Международный неврологический журнал Том 20, №2, 2024
Вернуться к номеру
Розлад дефіциту уваги та гіперактивності: клінічні фенотипи, поліморфізм проявів протягом життя та терапевтичні стратегії
Авторы: Марценковський І., Марценковська І., Макаренко Г.
Клініка психічних розладів дітей та підлітків, відділ наукових досліджень психічних розладів дітей та підлітків
ДУ «Інститут судової психіатрії МОЗ України», м. Київ, Україна
Рубрики: Неврология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Резюме
Розлад дефіциту уваги та гіперактивності (РДУГ) є поширеним нейроповедінковим розладом, який маніфестує в дитинстві та триває у дорослому віці. Поширеність РДУГ (США/весь світ) у дітей та підлітків становить 9,5/5,29 %, у дорослих — 4,4/2,5 %. Розлад має сильні генетичні кореляції з численними розладами психіки та неврологічними захворюваннями, зокрема з посттравматичним стресовим розладом, залежністю від вживання канабісу, кокаїну, рекурентним та біполярним афективними розладами, розладами поведінки, що є біологічним підґрунтям його клінічної поліморбідності. Симптоми РДУГ перекриваються іншими клінічними проявами розладів нейророзвитку (симптомами розладів аутистичного спектра, розладів мовлення, рухових функцій, дислексії, когнітивної недостатності), утворюють поліморфний спектр первазивних варіантів розвитку. Психостимулятори були стандартом лікування РДУГ понад 50 років. У 2002 р. атомоксетин став першим лікарським засобом-нестимулянтом, схваленим FDA для лікування РДУГ спочатку у дітей, пізніше у дорослих пацієнтів. Лікарські засоби-стимулянти та лікарські засоби-нестимулянти довели свою ефективність при різних фенотипах РДУГ (варіантах коморбідності з іншими психічними та неврологічними розладами). При коморбідності РДУГ з тривожними, тикозними розладами атомоксетин має перевагу перед стимулянтами і разом з агоністами альфа-2-адренорецепторів може бути рекомендований як перший лікарський засіб. Наявність коморбідного тривожного розладу або рекурентної депресії не впливає на ефективність та побічні ефекти атомоксетину. Таким чином, атомоксетин є дієвим лікарським засобом і не лише поліпшує симптоми РДУГ, але і відіграє роль у лікуванні пацієнтів з коморбідною депресією та тривогою.
Attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) is a common neurobehavioral disorder that manifests in childhood and persists into adulthood. The prevalence of ADHD (USA/worldwide) in children and adolescents is 9.5/5.29 %, in adults — 4.4/2.5 %. The disorder has strong genetic correlations with numerous mental disorders and neurological diseases, in particular with post-traumatic stress disorder, addiction to cannabis, cocaine, recurrent and bipolar affective disorders, behavioral disorders, which is the biological basis of its clinical polymorbidity. Symptoms of ADHD overlap with other clinical manifestations of neurodevelopmental disorders (symptoms of autistic spectrum disorders, speech disorders, movement disorders, dyslexia, cognitive impairment), forming a polymorphic spectrum of pervasive developmental variants. Psychostimulants have been the standard of ADHD treatment for over 50 years. In 2002, atomoxetine became the first nonstimulant medication approved by the Food and Drug Administration for the treatment of ADHD, first in children and later in adult patients. Stimulant and nonstimulant medications have been shown to be effective in different phenotypes of ADHD (comorbidity with other mental and neurological disorders). In case of comorbidity of ADHD with anxiety, tics, atomoxetine has an advantage over stimulants and, together with alpha-2-adrenergic receptor agonists, can be recommended as the first drug. The presence of comorbid anxiety disorder or recurrent depression does not impact the efficacy and side effects of atomoxetine. Thus, atomoxetine is an effective drug and not only improves the symptoms of ADHD, but also plays a certain role in the treatment of patients with comorbid depression and anxiety.
Ключевые слова
розлад дефіциту уваги та гіперактивності; генетичний поліморфізм; клінічний поліморфізм; метилфенідат; атомоксетин
attention-deficit/hyperactivity disorder; genetic polymorphism; clinical polymorphism; methylphenidate; atomoxetine
Розлад дефіциту уваги з гіперактивністю (РДУГ) — розлад нейророзвитку з симптомами неуважності, імпульсивності та гіперактивності, що маніфестує у віці до 12 років, частіше у дошкільному віці, і призводить до порушень у повсякденному житті людини, значущої соціальної дезадаптації. У траєкторії розвитку клінічних проявів розладу протягом життя спостерігається типовий клінічний патоморфоз: зниження гіперактивності, маніфестація коморбідних психічних та неврологічних захворювань, наприклад залежності від психоактивних речовин, депресій та тривожних розладів, опозиційно-викличних та антисоціальних розладів поведінки [1].
Поширеність РДУГ (США/весь світ) у дітей та підлітків становить 9,5/5,29 %, у дорослих — 4,4/2,5 % [2, 3]. Симптоми розладу, діагностовані в дитинстві, можуть повністю чи частково редукуватися або зберігаються у підлітковому та зрілому віці. Ремісія до 12 років малоймовірна. У 75 % осіб розлад триває у підлітковому, у 50 % — у дорослому віці. У 1/3 дітей із РДУГ спостерігається зникнення гіперактивності, у 1/3 зберігається неуважність і деяка імпульсивність, у 1/3 формується антисоціальна поведінка, залежність від алкоголю, наркотичних речовин, ігрова залежність. Збереження симптомів РДУГ із значущими порушеннями соціального функціонування у дорослому віці становить близько 65 % [4, 5].
У сучасних діагностичних системах ICD-11 та DSM-5 РДУГ розглядається як один із варіантів нейророзвитку зі спектра інших первазивних розладів розвитку (розлади інтелектуального розвитку (6A00), розлади мовлення та мови, пов’язані з розвитком (6A01), розлади аутистичного спектра (РАС, 6A02), розлади розвитку шкільних навичок (6A03), розлади рухової координації, пов’язані з розвитком (6A04), стереотипні рухові розлади (6A06)). В осіб з РАС можлива одночасна діагностика РДУГ, розладів розвитку мовлення та мови, шкільних навичок, рухових функцій; при РДУГ можлива подвійна діагностика високофункціонального аутизму, затримок мовленнєвого розвитку, частіше експресивного мовлення, шкільних навичок (дислексія та диспраксія) [6].
Основні симптоми РДУГ гіпотетично пов’язані з порушеннями функціонування різних зон префронтальної кори та прилеглих ядер (nucleus accumbens). Втрату вибірковості уваги можуть викликати порушення нейротрансмісії в зонах передньої дорсальної поясної кори, гіперактивність може бути зумовлена порушеннями нейротрансмісії моноамінів у префронтальній моторній корі, нездатність тривало утримувати довільну та спільну увагу пояснюють порушеннями у дорсолатеральній префронтальній корі, симптоми імпульсивності асоційовані з порушеннями в орбіто-фронтальній корі [7].
Робилися спроби оцінити генетичне перекриття РДУГ з іншими клінічними фенотипами, оцінити генетичні кореляції (rg), які дають оцінку середньої кореляції генетичних ефектів у геномах різних фенотипів. Інший підхід полягає у проведенні аналізу полігенної шкали ризику (PRS). При такому підході розміри ефектів у GWAS використовуються як ваги для розрахунку PRS у цільовій вибірці, що згодом дозволяє перевірити, чи PRS пов’язана з певним клінічним результатом. Таким чином, можна оцінити, якою мірою тягар полігенного ризику, наприклад РДУГ, пов’язаний з ризиком маніфестації інших розладів/фенотипів [8].
РДУГ продемонстрував суттєву генетичну кореляцію з численними розладами та клінічними станами, зокрема суттєву кореляцію з кількома психічними розладами. Найсильніша позитивна кореляція встановлена з посттравматичним стресовим розладом (rg = 0,78) [9], залежністю від вживання канабісу (rg = 0,53) [10], кокаїну (rg = 0,50) [11], з епізодом депресії (rg = 0,45) [9, 12] та РАС (rg = 0,36) [13]. Обсесивно-компульсивний розлад серед нечисленних розладів психіки демонструє негативну кореляцію із РДУГ (rg = –0,17) [9]. Щодо кореляції РДУГ з РАС слід окремо зазначити, що у рамках відносно однорідної загальнонаціональної датської когорти встановлена кореляція на рівні rg = 0,50, яка залишається прогностично значущою клінічно (rg = 0,40) при виключенні осіб з раніше діагностованими РДУГ та РАС [14].
Нещодавно опубліковані докази сильних генетичних кореляцій між РДУГ та агресією у дітей (rg = 0,74) [15, 16], РДУГ і коморбідними руйнівними розладами поведінки (rg = 0,64) [17]. Крім того, встановлено, що діагностика РДУГ збільшує в подальшому ризик розвитку дислексії [18, 19].
У 2020 році були опубліковані результати оновленого метааналізу п’яти розладів психіки (РДУГ, РАС, шизофренії, рекурентного депресивного та біполярного афективного розладів) на оновленій від 2013 року, значно більшій виборці пацієнтів [20]. На основі методології багатофакторного спільного аналізу зведеної статистики повногеномних асоціативних досліджень (GWAS (MTAG)) було виявлено ще вісім варіантів генетичного поліморфізму, пов’язаних щонайменше з чотирма з п’яти розладів, а саме SORCS3, GABBR1, GLT8D1, HIST1H1B, HIST1H2BN, HIST1H4L, KCNB1 та DCC [21]. Результати багато в чому збігаються з результатами, отриманими у більш масштабному аналізі восьми основних розладів психіки [22].
Узагальнюючи результати генетичних досліджень, можна дійти висновку про поширену поліморбідність РДУГ з розладами нейророзвитку та іншими розладами психіки [8].
За результатами багатоцентрового дослідження, проведеного шістьма незалежними дослідницькими групами у співпраці з відділом послуг та інтервенційних досліджень Національного інституту психічного здоров’я та Управлінням охорони здоров’я, Програми спеціальної освіти, Міністерства освіти США, Вашингтон, округ Колумбія, встановлено, що 70 % дітей з РАС мають понад 1 коморбідний розлад, у понад 30 % дітей протягом періоду розвитку можлива додаткова діагностика 5–6 розладів психіки та поведінки [23, 24]. Опозиційний розлад може бути діагностований у 45–65 %, розлади шкільних навичок — у 20–40 %, тривожні розлади — у 10–30 %, біполярний розлад (підлітки) — у 16–25 %, тикозні розлади — у 8–35 %, розлади поведінки — у 8–25 %, депресивні розлади — у 10–20 %, розлад вживання речовин (підлітки) — у 15–20 % включених у дослідження дітей та підлітків [23, 24].
Метааналіз 32 досліджень поширеності психічних розладів у дорослих із РДУГ порівняно з дорослими без РДУГ, опублікованих до серпня 2022 року, показав, що найпоширенішими коморбідними психіатричними розладами у дорослих із РДУГ є розлади вживання психоактивних речовин — 15,2 %, розлади настрою — 28,3 %, тривожні розлади — 47,1 % та розлади особистості [25]. Поширеність цих чотирьох розладів була вищою у людей із РДУГ у різних популяціях, незалежно від того, чи були у них діагностовані інші розлади психіки та особистості [26].
Молекулярно-генетичні дослідження встановили зв’язок РДУГ з мутаціями в генах, асоційованих з порушеннями нейротрансмісії дофаміну та норадреналіну: DRD4 (7-repeat allele, з яким пов’язують чутливість постсинаптичних D4-рецепторів до дофаміну; DRD5 (148bp-allele), відповідальним за чутливість постсинаптичних D5-рецепторів до дофаміну; DAT1 (10-repeat allele), відповідальним за активність транспортерів дофаміну; DRD1, асоційованим із регуляцією вивільнення та зворотного захоплення пресинаптичною мембраною дофаміну; 5-НТ1В, відповідального за регуляцію вивільнення та зворотного захоплення пресинаптичною мембраною серотоніну; SNAP-25, що регулює вивільнення та зворотне захоплення пресинаптичною мембраною норадреналіну [8].
Спираючись на результати генетичних досліджень, логічно очікувати терапевтичної відповіді у людей із РДУГ та коморбідними психічними розладами при застосуванні лікарських засобів, що модифікують нейротрансмісію норадреналіну та дофаміну.
Для лікування РДУГ у дітей та дорослих FDA схвалені три групи лікарських засобів:
1. Стимулянти:
1.1. Препарати метилфенідату (метилфенідат LA, метилфенідат SR, метилфенідат XR, метилфенідат OROS, XR-ODT (пігулка метилфенідату з пероральною дезінтеграцією пролонгованої дії), розчин метилфенідату для пиття негайної дії, жувальні таблетки з метилфенідатом пролонгованої дії, азстаріс (дексметилфенідат + сердексметилфенідат), трансдермальний пластир з метилфенідатом).
1.2. Препарати амфетаміну (амфетамін, амфетамін XR, амфетамін ER, амфетамін XR-ODT (пігулка амфетаміну з пероральною дезінтеграцією пролонгованої дії), декстрамфетамін, декстрамфетамін XR, декстрамфетамін ER, декстрамфетамін XR-ODT, розчини солей амфетаміну та дексамфетаміну для пиття негайної дії, жувальні таблетки з амфетаміном (дексамфетаміном) пролонгованої дії, трансдермальний амфетаміновий (декстамфетаміновий) пластир, проліки амфетаміну (ліздексамфетамін)).
1.3. Психоделічні речовини при коморбідності з посттравматичним стресовим розладом (ПТСР) та депресіями (кетамін).
2. Нестимулянти:
2.1. Альфа-агоністи (гуанфацин, клонідин), альфа-агоністи пролонгованої дії (гуанфацин ER, клонідин ER).
2.2. Селективні інгібітори зворотного захоплення норадреналіну (атомоксетин).
2.3. Антидепресанти — інгібітори зворотного захоплення норадреналіну та дофаміну (бупропіон, вілоксазин).
Повідомлялося, що від 75 до 90 % пацієнтів із РДУГ відповідають на один із рекомендованих FDA лікарських засобів, проте значна частина пацієнтів не реагують на метилфенідат та амфетаміни, які зазвичай призначаються як лікарські засоби першочергового вибору у дітей та дорослих [27]. Повідомлялося про меншу від стимулянтів терапевтичну ефективність атомоксетину, гуанфацину та клонідину, перераховану на загальну вибірку пацієнтів із РДУГ. Розмір терапевтичного ефекту (SE) для лікарських засобів з амфетаміном за результатами метааналізу становив ~1,0 (0,91–1,10), SMD (середня стандартна різниця) ≥ 0,9; метилфенідату — ~0,78 (0,64–0,91), SMD 0,8–0,89; клонідину — 0,58, SMD 0,5–0,59; гуанфацину пролонгованої дії — ~0,5 (0,43–0,52), SMD 0,4–0,49.
Крім основних симптомів РДУГ, дієвість фармакотерапії за результатами контрольованих досліджень пов’язують з поліпшенням якості життя [28], зниженням ризику розвитку, поліпшенням симптомів коморбідної депресії [29, 30], тривожних розладів [30]. Дослідження, проведене у 2012 році серед 25 656 пацієнтів із РДУГ зі Шведського національного регістру, порівняло кількість судимостей за кримінальні злочини за трирічний період та виявило значне зниження рівня злочинності у тих, хто приймав ліки від РДУГ, порівняно з тими пацієнтами, які не отримували лікування [31].
Механізми дії лікарських засобів для лікування РДУГ — переважний вплив на нейротрансмісію дофаміну чи норадреналіну — пояснюють значущі відмінності в спектрах клінічної дії лікарських засобів, рекомендованих для лікування РДУГ.
Психостимулятори впливають на емоційну сферу через пригнічення лімбічної системи. Чим вищою є доза лікарського засобу, тим меншою є активність у цій системі, що з часом зумовлює емоційну дизрегуляцію, появу ознак емоційного пригнічення.
Кожний п’ятий пацієнт з числа тих, що приймають метилфенідат чи амфетамін, скаржиться на почуття емоційного притуплення, на те, що на тлі терапії почуває себе позбавленим емоцій автоматом. Такі пацієнти добре функціонують, справляються з академічними навантаженнями, вони слухняні, проте батьки скаржаться на те, що не бачать проявів життя, емоцій у дитини. Батьки часом занепокоєні таким побічним ефектом і припиняють давати дитині ліки («Ми хочемо, щоб наша дитина іноді штрикала сестру, щоб ми могли розгніватися»; «Нам не потрібен беземоційний робот, який сидить за комп’ютером»).
Маленькі дози стимулянтів часом також викликають чи посилюють симптоми депресії, дратівливість, плаксивість. Збільшення дозування або додаткове призначення селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну усуває такі порушення настрою [32].
Атомоксетин є інгібітором зворотного захоплення норадреналіну. Цей лікарський засіб не впливає на лімбічну систему. Він активує передню поясну кору та лобні долі мозку, які забезпечують вольовий контроль над поведінкою і поліпшують виконавчі функції, зменшують імпульсивність та компульсивність, поліпшують обсесивні симптоми.
Унаслідок наведених особливостей механізму дії атомоксетин впливає на симптоми емоційної дизрегуляції, поліпшує симптоми депресії та обсесивні симптоми і не дає побічних ефектів у вигляді пригнічення емоцій.
Атомоксетин також не посилює тикозну симптоматику, що часто спостерігається при застосуванні стимулянтів, які посилюють трансмісію дофаміну в мезокортикальних структурах мозку.
Посилення трансмісії норадреналіну може поліпшувати обсесивні симптоми. Антидепресант з вираженою норадренергічною дією (кломіпрамін) дотепер вважається золотим стандартом при фармакотерапії обсесивно-компульсивного розладу [32].
Відомо, що в префронтальній корі обмаль дофамінових транспортерів, унаслідок чого дофамінергічна активність у цій ділянці головного мозку нівелюється низькою норадренергічною нейротрансмісією. Через інгібування транспортерів норадреналіну у префронтальній корі посилюється нейротрансмісія обох моноамінів (норадреналіну та дофаміну). Водночас у прилеглих ядрах (nucleus accumbens) мало норадренергічних нейронів та транспортерів, тому їх інгібування не супроводжується посиленням нейротрансмісії норадреналіну та дофаміну в цій ділянці. У пацієнтів із РДУГ, що характеризуються низьким рівнем нейротрансмісії норадреналіну та дофаміну в префронтальній корі, атомоксетин, посилюючи трансмісію обох моноамінів у префронтальній корі, не підвищує нейротрансмісію моноамінів у прилеглому ядрі. Відповідно в атомоксетину, на відміну від стимулянтів, відсутній потенціал формування залежності [32, 33].
Оптимальні стратегії фармакотерапії РДУГ значною мірою відрізняються при різних клінічних фенотипах, які характеризуються різними варіантами коморбідності з неврологічними та психічними розладами [34–37].
Обговорюються окремі терапевтичні стратегії при клінічних фенотипах: 1) РДУГ без супутніх захворювань, 2) РДУГ з тиками, зокрема при розладі Туретта, 3) PДУГ з тривогою або депресією, 4) PДУГ з агресією, PДУГ при залежності від психоактивних речовин та алкоголю, 5) PДУГ при біполярному розладі, 6) РДУГ при аутизмі, 7) РДУГ при помірній чи тяжкій розумовій відсталості, 8) РДУГ при епілепсії.
При фенотипі РДУГ з агресією фармакологічне лікування рекомендується розпочинати стимулянтами. Якщо поліпшуються симптоми РДУГ, а агресія зберігається чи посилюється, до застосованого лікарського засобу додають поведінкове втручання, атиповий антипсихотик (рисперидон, арипіпразол), солі літію чи вальпроат. Психосоціальні методи лікування, спрямовані на зниження агресивної поведінки, мають доведену терапевтичну ефективність, тоді як ефекти лікування безпосередньо симптомів РДУГ, коморбідних депресій виражені помірно [38]. Як свідчать результати опублікованого у 2008 році метааналізу, у дослідженнях, що застосовували поведінкові втручання, терапевтичні ефекти були вищими порівняно з дослідженнями, у яких застосовувалися сімейні терапевтичні втручання. Поведінкова терапія у дітей молодшого шкільного віку була ефективнішою, ніж у підлітків. Дотепер зберігається необхідність у подальшому розвитку ефективних амбулаторних втручань для дітей з агресивною та руйнівною поведінкою, особливо для підлітків. Певну ефективність за результатами обстежень на невеликих вибірках демонструють арттерапія, драматерапія, ігрова терапія з використанням комп’ютерних ігор.
Сучасні терапевтичні стратегії при коморбідності РДУГ та тривоги допускають призначення як першої лінії терапії метилфенідату або атомоксетину [34–36, 40].
Атомоксетин має перевагу над стимулянтами. Слід враховувати той факт, що лікування препаратами метилфенідату та амфетаміну може посилювати симптоми депресії або викликати їх появу у пацієнтів, які раніше не мали депресії. Необхідно мати на увазі високу коморбідність симптомів тривоги та депресії [40].
Якщо можливо, когнітивно-поведінкова терапія рекомендується для усунення резидуальної тривоги та поліпшення функціональних порушень. При недостатній ефективності психотерапевтичних втручань рекомендована додаткова терапія селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну (флюоксетином, сертраліном, есциталопрамом) [40].
Згідно з результатами опублікованого нещодавно метааналізу можливе використання дулоксетину та інших інгібіторів зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну. Дулоксетин, венлафаксин та мілнаципран можуть призначатися для лікування фенотипів РДУГ з тривогою та депресією, при цьому ці лікарські засоби добре переносяться. Схоже, що дулоксетин є більш ефективним у зменшенні симптомів РДУГ. Препарат більш ефективний у дітей із РДУГ та коморбідною тривогою (рекомендований FDA з 6-річного віку). Венлафаксин ефективніший у жінок, при симптомах неуважності, а не гіперактивності [41].
Необхідні подальші дослідження з більшими вибірками, які дозволять лікарям бути впевненими в наведених терапевтичних стратегіях при коморбідності РДУГ з тривожними розладами у пацієнтів різного віку.
При фенотипі РДУГ з рекурентною депресією, якщо симптоми депресії тяжчі, ніж РДУГ, рекомендують починати з лікування симптомів депресії. Як терапевтичні альтернативи обговорюються когнітивно-поведінкова терапія та терапія селективними інгібіторами серотоніну (флюоксетином, сертраліном, есциталопрамом). Якщо РДУГ тяжчий, ніж депресія, лікування РДУГ рекомендується починати разом із моніторингом та лікуванням депресії [34–36].
Описано також позитивний досвід комбінованого застосування атомоксетину та метилфенідату в менших дозах [32, 33].
Діагноіз РДУГ, як було показано вище, генетично тісно пов’язаний з ПТСР [9]. Обидва розлади часто супроводжуються симптомами тривоги, депресії та хронічного болю [42, 43].
Рання травматизація у дітей корелює з вищим ризиком розвитку РДУГ у подальшому житті. Симптоми РДУГ у дорослих асоційовані з вищим ризиком психічної травматизації. Метааналіз РДУГ та ПТСР показав, що діагноз РДУГ був пов’язаний із чотириразовим збільшенням ризику розвитку посттравматичного стресового розладу. І навпаки, травматичні переживання, які завершуються розвитком посттравматичного стресового розладу, пов’язані з дворазовим збільшенням ризику розвитку супутнього РДУГ [43].
Наявні окремі повідомлення про те, що атомоксетин може бути корисним при лікуванні ПТСР, хронічного больового розладу та депресії у пацієнтів із РДУГ. Він має перевагу над стимулянтами при лікуванні РДУГ із симптомами депресії, зокрема у пацієнтів, які страждають від психічної травми, через те, що лікування препаратами метилфенідату та амфетаміну має більший ризик посилення симптомів депресії [42, 43].
Поширеність випадків коморбідності РДУГ та тикозного розладу коливається, за різними оцінюваннями, від 30 до 50 % [44, 45]. Тикозні розлади можуть бути транзиторними, насамперед у дітей дошкільного та молодшого шкільного віку, можуть мати злоякісний перебіг з появою поліморфних, комбінованих рухових та вокальних, комплексних тиків при синдромі Туретта. При фенотипі РДУГ з тикозним розладом зі злоякісним перебігом невластивими є обсесивно-компульсивні порушення. Симптоми РДУГ можуть поліпшуватися у підлітковому та дорослому віці, проте такі дорослі можуть потребувати постійного клінічного спостереження за симптомами РДУГ.
Лікування фенотипу РДУГ з тикозними розладами спирається на подекуди контраверсивні рекомендації з різним рівнем наукової доказовості.
Золотим стандартом при лікуванні хронічних тикозних розладів вважається спеціально розроблене комплексне поведінкове втручання для тиків (comprehensive behavioral intervention for tics, CBIT) [46]. Пацієнти з тикозними розладами, які отримують таку поведінкову терапію, частіше, ніж ті, хто отримує інші варіанти лікування, зокрема психонавчання та підтримуючу психофармакотерапію, демонструють знижену тяжкість тиків при лонгітудинальних дослідженнях. CBIT включає тренінги усунення звичок, тренінги релаксації та функціональних втручань для подолання ситуацій, які підтримують або погіршують тикозну симптоматику [47]. Комплексне поведінкове втручання для тиків деякими експертами протиставляється фармакотерапії тикозних розладів. Є деякі докази того, що ефективність CBIT для зменшення тиків є кращою у пацієнтів, які одночасно не приймають фармакотерапію. Дослідження CBIT у дітей і дорослих продемонстрували ефективність протоколу з 8 сеансів, хоча у випадках, ускладнених поганим усвідомленням тиків, зниженою мотивацією до лікування, більш тяжкими тиками або вираженою супутньою патологією, пацієнти можуть отримати користь від більш тривалого курсу терапії. Більшість дітей віком від 9 років і дорослих, які показали початкову позитивну терапевтичну відповідь на CBIT, зберігають ефект від лікування щонайменше 6 місяців [47]. CBIT може бути ефективним для дітей молодше від 9 років, хоча є мало доказів для визначення ефективності у дітей цієї вікової групи [47].
Модифікована комплексна поведінкова терапія тиків (MCBIT) розроблена для молоді з хронічними тикозними розладами, супутнім розладом дефіциту уваги з гіперактивністю і асоційованими психосоціальними розладами. Доведено, що MCBIT не поступається CBIT за рівнем терапевтичного впливу на тикозні розлади і ефективно поліпшує симптоми РДУГ [48].
Техаським алгоритмом (2006) [34] рекомендується розпочинати лікування за стандартним алгоритмом терапії РДУГ препаратами метилфенідату чи амфетаміну. Кілька контрольованих досліджень були присвячені вивченню ефективності та переносимості медикаментозного лікування у випадках подвійної діагностики РДУГ та тикозного розладу. Атомоксетин порівняно з плацебо не посилював тики і поліпшував симптоми РДУГ. Психостимулятори продемонстрували ефективність при лікуванні РДУГ та низький ризик ускладнень у вигляді посилення тиків. Клонідин, комбінації клонідину з метилфенідатом, метилфенідату з гуанфацином з більшою ймовірністю, ніж плацебо, зменшували тяжкість тиків і симптомів РДУГ [49, 50].
У разі, якщо тикозна симптоматика не редукується чи посилюється, до стимулянтів рекомендується додавати антипсихотик другого (рисперидон, арипіпразол, зипразидон) або першого покоління (галоперидол, рекомендованиий FDA для лікування резистентного тикозного розладу).
Протягом останніх десятирічь як додаткові до терапії стимулянтами лікарські засоби вибору були рекомендовані нейролептики (зипразидон, кветіапін, сульпірид, амісульпірид), блокатори пресинаптичних транспортерів дофаміну (тетрабеназин, дейтетрабеназин). Атомоксетин, гуанфацин пролонгованої дії та клонідин пролонгованої дії розглядаються як перша лінія терапії при фенотипі РДУГ з тикозним розладом зі злоякісним перебігом [50].
При коморбідності РДУГ та біполярного розладу лікування рекомендується розпочинати з першочергового призначення стабілізаторів настрою (ламотриджину, вальпроатів та кветіапіну) [34, 51, 52]. Дослідження щодо ефективності та безпечності застосування лікарських засобів для терапії РДУГ у пацієнтів з коморбідним біполярним розладом нечисленні. Результати опублікованого у 2023 році систематичного огляду А. Pouchon зі співавт. [52] свідчать про те, що застосування метилфенідату зі стабілізатором настрою для лікування РДУГ у пацієнтів з біполярним розладом є безпечним, незначно підвищує ризики інверсії фази, загострення маніакальної симптоматики, появи психотичних симптомів. У випадках, коли стимулянти неефективні, а також у випадках коморбідної тривоги, опозиційного розладу поведінки, тикозного розладу та розладів, пов’язаних із вживанням психоактивних речовин, атомоксетин має розглядатися як доцільна альтернатива. У разі неконтрольованого прийому пацієнтами з біполярним розладом алкоголю та наркотиків при визначенні алгоритму лікування рекомендується додатково враховувати посилення афективних симптомів та РДУГ напередодні рецидиву і той факт, що терапія атомоксетином має нижчий потенціал проблем, пов’язаних із залежністю [52–55].
РДУГ є одним із найпоширеніших розладів нейророзвитку, який має пряму та зворотну коморбідність з РАС. У 21 % осіб з РАС можлива діагностика первазивного розладу розвитку. Особи, у яких ці розлади є коморбідними, демонструють більш значущі порушення перцепції та виконавчих функцій (дефіцит соціальної перцепції та емоційної когніції, розуміння контексту соціальних ситуацій, адаптивного функціонування та виконавчого контролю), ніж особи з одним лише розладом [56]. В останній оновленій настанові, опублікованій у 2020 році, щодо фармакологічного лікування дітей і дорослих із коморбідними РДУГ і РАС зазначено, що слід застосовувати повільну титрацію та невисокі дози лікарських засобів, оскільки люди з таким клінічним фенотипом були більш толерантні до лікування та більш чутливі до побічних ефектів [57]. Найбільш доказовою видається терапія метилфенідатом, атомоксетином, деякими атиповими антипсихотичними препаратами та агоністами альфа-2-адренорецепторів [58]. Близько 60 % пацієнтів з РАС можуть отримати користь від терапії стимулянтами та атомоксетином [58, 59].
Результати досліджень щодо використання селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну, венлафаксину, бензодіазепінів, стабілізаторів настрою проти протизапальних лікарських засобів при РДУГ у пацієнтів з РАС суперечливі, як і щодо трициклічних антидепресантів, інгібіторів холінестерази та блокаторів NMDA-рецепторів. Використання цих лікарських засобів при гіперактивності у пацієнтів з РАС наразі не рекомендоване [60].
При коморбідності РДУГ та епілепсій терапевтичні стратегії скеровані на першочергове досягнення конт-ролю над нападами, по-друге, на оптимізацію протиепілептичної терапії, яка може посилювати гіперкінетичну симптоматику. Терапію стимулянтами, атомоксетином, альфа-агоністами рекомендується починати після стабілізації протиепілептичної терапії. Ламотриджин у пацієнтів з епілепсіями не лише ефективний при різних типах нападів, але й поліпшує гіперкінетичну симптоматику [61, 62]. Фенобарбітал найчастіше з протиепілептичних лікарських засобів агравує симптоми РДУГ. Когнітивні побічні ефекти карбамазепіну особливо значущі у дітей з розумовою відсталістю, специфічними затримками розвитку шкільних навичок, порушеннями концентраційної функції уваги, у літніх людей з деменціями. Топірамат, насамперед при швидкій титрації доз, може посилювати симптоми РДУГ. Вальпроати можуть як помірно посилювати симптоми РДУГ (неуважність, виснажливість уваги), так і викликати редукцію гіперактивності, імпульсивності, дратівливості при біполярній емоційній дизрегуляції. Дані щодо впливу на симптоматику РДУГ леветирацетаму суперечливі, проте вплив цього лікарського засобу на симптоматику РДУГ менший, ніж у топірамату.
Висновки
Лікарські засоби-стимулянти та лікарські засоби-нестимулянти довели свою ефективність при різних фенотипах РДУГ (варіантах коморбідності з іншими психічними та неврологічними розладами). Узагальнюючи результати численних досліджень атомоксетину при РДУГ, можна констатувати, що цей препарат, як і стимулянти, перевершує плацебо в поліпшенні симптомів РДУГ при оцінці з використанням різних інструментів. Кількість дітей, яких необхідно пролікувати для відповіді на терапію та запобігання рецидиву, тобто показники NNT становлять 3,43 (95% ДІ 2,79–4,45) та 10,30 (95% ДІ 5,89–40,62) відповідно.
Тяжкість симптомів РДУГ корелює з більшим їх поліпшенням при лікуванні атомоксетином, тоді як чоловіча стать, коморбідність з опозиційно-викличним розладом та переважання в клінічному фенотипі РДУГ симптомів гіперактивності/імпульсивності пов’язані з меншим поліпшенням симптомів РДУГ.
Найчастішими небажаними явищами при терапії атомоксетином є шлунково-кишкові розлади та порушення сну. Кількість пацієнтів, яких потрібно пролікувати для реєстрації певного очікуваного побічного ефекту (NNH), становить 8,81 для нудоти, 22,48 для болю в животі, 29,96 для блювання, 49,38 для диспепсії, 19,41 для сонливості. Молодий вік та виражені прояви гіперактивності/імпульсивності пов’язані з більшою кількістю небажаних явищ при терапії атомоксетином, тоді як фенотип РДУГ з переважанням симптомів неуважності корелює з меншою кількістю небажаних явищ.
Атомоксетин є дієвим лікарським засобом і не лише поліпшує симптоми РДУГ, але і відіграє роль у лікуванні пацієнтів з коморбідною депресією та тривогою. Наявність коморбідного тривожного розладу або рекурентної депресії не впливає на ефективність та побічні ефекти атомоксетину.
Конфлікт інтересів. Не заявлений.
UA-ATOM-PUB-042024-004
Отримано/Received 02.03.2024
Рецензовано/Revised 28.03.2024
Прийнято до друку/Accepted 02.04.2024
Список литературы
1. Franke, B., Michelini, G., Asherson, P., Banaschewski, T., Bilbow, A., Buitelaar, J.K., ... & Reif, A. (2018). Live fast, die young? A review on the developmental trajectories of ADHD across the lifespan. European Neuropsychopharmacology, 28(10), 1059-1088. https://doi.org/10.1016/j.euroneuro.2018.08.001.
2. Kieling, R., Rohde, L.A. (2010). ADHD in Children and Adults: Diagnosis and Prognosis. In: Stanford, C., Tannock, R. (eds) Behavioral Neuroscience of Attention Deficit Hyperactivity Disorder and Its Treatment. Current Topics in Behavioral Neurosciences, vol. 9. Sprin-ger, Berlin, Heidelberg. https://doi.org/10.1007/7854_2010_115.
3. Larsson, H., Dilshad, R., Lichtenstein, P., & Barker, E.D. (2011). Developmental trajectories of DSM-IV symptoms of attention-deficit/hyperactivity disorder: Genetic effects, family risk and associated psychopathology. Journal of Child Psychology and Psychiatry, 52(9), 954-963. https://doi.org/10.1111/j.1469-7610.2011.02379.x.
4. Simon, V., Czobor, P., Bálint, S., Mészáros, A., & Bitter, I. (2009). Prevalence and correlates of adult attention-deficit hyperacti-vity disorder: meta-analysis. The British Journal of Psychiatry, 194(3), 204-211. https://doi.org/10.1192/bjp.bp.107.048827.
5. Faraone, S.V., Banaschewski, T., Coghill, D., Zheng, Y., Biederman, J., Bellgrove, M.A., ... & Wang, Y. (2021). The world federation of ADHD international consensus statement: 208 evidence-based conclusions about the disorder. Neuroscience & Biobehavioral Reviews, 128, 789-818. https://doi.org/10.1016/j.neubiorev.2021.01.022.
6. Zigic, N., Pajevic, I., Hasanovic, M., Avdibegovic, E., Aljukic, N., & Hodzic, V. (2023). Neurodevelopmental disorders in ICD-11 classification. European Psychiatry, 66(S1), S737-S737. https://doi.org/10.1192/j.eurpsy.2023.1547.
7. Stahl, S.M. (2021). Stahl’s essential psychopharmacology: neuroscientific basis and practical applications. Cambridge university press, 615 p.
8. Ribasés, M., Mitjans, M., Hartman, C.A., Artigas, M.S., Demontis, D., Larsson, H., ... & Cormand, B. (2023). Genetic architecture of ADHD and overlap with other psychiatric disorders and cognition-related phenotypes. Neuroscience & Biobehavioral Reviews, 153, 105313. https://doi.org/10.1016/j.neubiorev.2023.105313.
9. Grotzinger, A.D., Mallard, T.T., Akingbuwa, W.A., Ip, H.F., Adams, M.J., Lewis, C.M., ... & Nivard, M.G. (2022). Genetic architecture of 11 major psychiatric disorders at biobehavioral, functional genomic and molecular genetic levels of analysis. Nature genetics, 54(5), 548-559. 10.1038/s41588-022-01057-4.
10. Johnson E.C., et al. (2020). A large-scale genome-wide association study meta-analysis of cannabis use disorder. The Lancet Psychiatry, 7.12: 1032-1045. https://doi.org/10.1016/S2215-0366(20)30339-4.
11. Cabana-Domínguez, J., Shivalikanjli, A., Fernàndez-Castillo, N., & Cormand, B. (2019). Genome-wide association meta-analysis of cocaine dependence: Shared genetics with comorbid conditions. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry, 94, 109667. https://doi.org/10.1016/j.pnpbp.2019.109667.
12. Als, T.D., Kurki, M.I., Grove, J., Voloudakis, G., Therrien, K., Tasanko, E., ... & Børglum, A.D. (2023). Depression pathophysiology, risk prediction of recurrence and comorbid psychiatric disorders using genome-wide analyses. Nature medicine, 29(7), 1832-1844. https://doi.org/10.1038/s41591-023-02352-1.
13. Grove, J., Ripke, S., Als, T.D., Mattheisen, M., Walters, R.K., Won, H., ... & Børglum, A.D. (2019). Identification of common gene-tic risk variants for autism spectrum disorder. Nature genetics, 51(3), 431-444. https://doi.org/10.1038/s41588-019-0344-8.
14. Mattheisen, M., Grove, J., Als, T.D., Martin, J., Voloudakis, G., Meier, S., ... & Børglum, A.D. (2022). Identification of shared and differentiating genetic architecture for autism spectrum disorder, attention-deficit hyperactivity disorder and case subgroups. Nature genetics, 54(10), 1470-1478. https://doi.org/10.1038/s41588-022-01171-3.
15. Demontis, D., Walters, R.K., Martin, J., Mattheisen, M., Als, T.D., Agerbo, E., ... & Neale, B.M. (2019). Discovery of the first genome-wide significant risk loci for attention deficit/hyperactivity disorder. Nature genetics, 51(1), 63-75. https://doi.org/10.1038/s41588-018-0269-7.
16. Ip, H.F., Van der Laan, C.M., Krapohl, E.M., Brikell, I., Sánchez-Mora, C., Nolte, I.M., ... & Boomsma, D.I. (2021). Genetic association study of childhood aggression across raters, instruments, and age. Translational psychiatry, 11(1), 413. https://doi.org/10.1038/s41398-021-01480-x.
17. Demontis, D., Walters, R.K., Rajagopal, V.M., Waldman, I.D., Grove, J., Als, T.D., ... & Børglum, A.D. (2021). Risk variants and polygenic architecture of disruptive behavior disorders in the context of attention-deficit/hyperactivity disorder. Nature communications, 12(1), 576. https://doi.org/10.1038/s41467-020-20443-2.
18. Gialluisi, A., Andlauer, T.F., Mirza-Schreiber, N., Moll, K., Becker, J., Hoffmann, P., ... & Schulte-Körne, G. (2021). Genome-wide association study reveals new insights into the heritability and genetic correlates of developmental dyslexia. Molecular psychiatry, 26(7), 3004-3017. https://doi.org/10.1038/s41380-020-00898-x.
19. Kember, R.L., Merikangas, A.K., Verma, S.S., Verma, A., Judy, R., Abecasis, G., ... & Bućan, M. (2021). Polygenic risk of psychiatric disorders exhibits cross-trait associations in electronic health record data from European ancestry individuals. Biological psychiatry, 89(3), 236-245. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2020.06.026.
20. Wu, Y., Cao, H., Baranova, A., Huang, H., Li, S., Cai, L., ... & Wang, Q. (2020). Multi-trait analysis for genome-wide association study of five psychiatric disorders. Translational psychiatry, 10 (1), 209. https://doi.org/10.1038/s41398-020-00902-6.
21. Turley, P., Walters, R.K., Maghzian, O. et al. (2018). Multi-trait analysis of genome-wide association summary statistics using MTAG. Nat Genet, 50, 229-237. https://doi.org/10.1038/s41588-017-0009-4.
22. Jia, X., Yang, Y., Chen, Y., Cheng, Z., Du, Y., Xia, Z., ... & Shi, X. (2019). Multivariate analysis of genome-wide data to identify potential pleiotropic genes for five major psychiatric disorders using MetaCCA. Journal of affective disorders, 242, 234-243. https://doi.org/10.1016/j.jad.2018.07.046.
23. MTA Cooperative Group (1999). A 14-month randomized clinical trial of treatment strategies for attention-deficit/hyperactivity disorder. The MTA Cooperative Group. Multimodal Treatment Study of Children with ADHD. Arch Gen Psychiatry, 56, 1073-1086. https://doi.org/10.1001/archpsyc.56.12.1073.
24. MTA Cooperative Group (1999). Moderators and mediators of treatment response for children with attention-deficit/hyperactivity disorder: the Multimodal Treatment Study of children with Attention- deficit/hyperactivity disorder. Arch Gen Psychiatry, 56, 1088-1096. https://doi.org/10.1001/archpsyc.56.12.1088.
25. Choi, W.S., Woo, Y.S., Wang, S.M., Lim, H.K., & Bahk, W.M. (2022). The prevalence of psychiatric comorbidities in adult ADHD compared with non-ADHD populations: a systematic literature review. PLoS One, 17(11), e0277175. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0277175.
26. Liu, Y.S., Cao, B., & Chokka, P.R. (2023). Screening for adulthood ADHD and comorbidities in a tertiary mental health center using EarlyDetect: a machine learning-based pilot study. Journal of Attention Disorders, 27(3), 324-331. https://doi.org/10.1177/1087054722113.
27. Connolly, J.J., Glessner, J.T., Elia, J., & Hakonarson, H. (2015). ADHD & pharmacotherapy: past, present and future: a review of the changing landscape of drug therapy for attention deficit hyperactivity disorder. Therapeutic innovation & regulatory science, 49(5), 632. doi: 10.1177/2168479015599811.
28. Frazier, T.W., Weiss, M., Hodgkins, P., Manos, M.J., Landgraf, J.M., & Gibbins, C. (2010). Time course and predictors of health-related quality of life improvement and medication satisfaction in children diagnosed with attention-deficit/hyperactivity disorder treated with the methylphenidate transdermal system. Journal of child and adolescent psychopharmacology, 20(5), 355-364. https://doi.org/10.1089/cap.2009.0.
29. Daviss, W.B., Birmaher, B., Diler, R.S., & Mintz, J. (2008). Does pharmacotherapy for attention-deficit/hyperactivity disorder predict risk of later major depression? Journal of child and adolescent psychopharmacology, 18(3), 257-264. https://doi.org/10.1089/cap.2007.0100.
30. Biederman J., Monuteaux M.C., Spencer T., Wilens T.E., & Faraone, S.V. (2009). Do stimulants protect against psychiatric di-sorders in youth with ADHD? A 10-year follow-up study. Pediatrics, 124(1), 71-78. https://doi.org/10.1542/peds.2008-3347.
31. Lichtenstein P., Halldner L., Zetterqvist J., Sjölander A., Serlachius E., Fazel S., ... & Larsson, H. (2012). Medication for attention deficit-hyperactivity disorder and criminality. New England Journal of Medicine, 367(21), 2006-2014. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1203241.
32. Barkley, Russell A. (2022). Treating ADHD in children and adolescents. Guilford Publications.
33. Stahl S.M. (2013). Essential Psychopharmacology, 4th Edition. Cambridge University Press.
34. Pliszka, S.R., Steven R., et al. (2006). The Texas Children’s Medication Algorithm Project: revision of the algorithm for pharmacotherapy of attention-deficit/hyperactivity disorder. Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry, 45, 6, 642-657; https://doi.org/10.1097/01.chi.0000215326.51175.eb.
35. Eom, T.H., & Kim, Y.H. (2024). Clinical practice guidelines for attention-deficit/hyperactivity disorder: Recent updates. Clinical and Experimental Pediatrics, 67(1), 26; https://doi:10.3345/cep.2021.01466.
36. Barbaresi, W.J., Campbell, L., Diekroger, E.A., Froehlich, T.E., Liu, Y. H., O’Malley E., ... & Chan, E. (2020). Society for Developmental and Behavioral Pediatrics clinical practice guideline for the assessment and treatment of children and adolescents with complex attention-deficit/hyperactivity disorder. Journal of Developmental & Behavioral Pediatrics, 41, S35-S57. https://doi:10.1097/DBP.0000000000000781.
37. Verrotti, A., Moavero, R., Panzarino, G., Di Paolantonio, C., Rizzo R., & Curatolo, P. (2018). The challenge of pharmacotherapy in children and adolescents with epilepsy-ADHD comorbidity. Clinical drug investigation, 38, 1-8. https://doi.org/10.1007/s40261-017-0585-1.
38. Fossum, S., Handegård, B.H., Martinussen, M., & Mørch W.T. (2008). Psychosocial interventions for disruptive and aggressive behaviour in children and adolescents: A meta-analysis. European Child & Adolescent Psychiatry, 17, 438-451; https://doi.org/10.1007/s00787-008-0686-8.
39. León-Barriera, R., Ortegon, R.S., Chaplin, M.M., & Modesto-Lowe, V. (2023). Treating ADHD and Comorbid Anxiety in Children: A guide for clinical practice. Clinical Pediatrics, 62(1), 39-46; https://doi.org/10.1177/00099228221111.
40. Geller D, Donnelly C, Lopez F, et al. (2007). Atomoxetine treatment for pediatric patients with attention-deficit/ hyperactivity disorder with comorbid anxiety disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 46, 1119-1127; https://doi.org/10.1097/chi.0b013e3180ca8385.
41. Dezfouli, R.A., Hosseinpour, A., Ketabforoush, S., & Daneshzad, E. (2024). Efficacy, safety, and tolerability of serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors in controlling ADHD symptoms: a systematic review and meta-analysis. Middle East Current Psychiatry, 31(1), 8; https://doi.org/10.1186/s43045-024-00400-1.
42. Kasahara, S., Takahashi, M., Morita, T., Matsudaira, K., Sato, N., Momose, T., ... & Uchida, K. (2023). Case report: atomoxetine improves chronic pain with comorbid post-traumatic stress disorder and attention deficit hyperactivity disorder. Frontiers in Psychiatry, 14, 1221694; https://doi.org/10.3389/fpsyt.2023.1221694.
43. Spencer A.E., Faraone S.V., Bogucki O.E., Pope A.L., Uchida M., Milad M.R., et al. (2016). Examining the association between posttraumatic stress disorder and attention-deficit/hyperactivity disorder: a systematic review and meta-analysis. J Clin Psychiatry, 77, 72-83; https://doi: 10.4088/JCP.14r09479.
44. Kurlan R., Como P.G., Miller, B., Palumbo D., Deeley, C., Andresen E.M., ... & McDermott M.P. (2002). The behavioral spectrum of tic disorders: a community-based study. Neurology, 59(3), 414-420; https://doi.org/10.1212/WNL.59.3.
45. Hirschtritt M.E., Lee P.C., Pauls D.L., et al. (2015). Lifetime prevalence, age of risk, and genetic relationships of comorbid psychiatric disorders in Tourette syndrome (2015). JAMA Psychiatry, 72, 325-333. https://doi:10.1001/jamapsychiatry.2014.2650.
46. Woods, D.W., Piacentini, J., Chang, S., Deckersbach, T., Ginsburg, G., Peterson, A., ... & Wilhelm, S. (2008). Managing Tourette syndrome: A behavioral intervention for children and adults therapist guide. Oxford University Press, 129 p.
47. Woods, D.W., & Miltenberger, R.G. (1996). A review of habit reversal with childhood habit disorders. Education and Treatment of Children, 197-214.
48. Greenberg, E., Albright, C., Hall, M., Hoeppner, S., Mil-ler, S., Farley, A., ... & Wilhelm, S. (2023). Modified comprehensive behavioral intervention for tics: treating children with tic disorders, Co-Occurring ADHD, and Psychosocial Impairment. Behavior Therapy, 54(1), 51-64; https://doi.org/10.1016/j.beth.2022.07.007.
49. Sukhodolsky, D.G., Scahill, L., Zhang, H., et al. (2003). Disruptive behaviour in children with Tourette’s syndrome: association with ADHD comorbidity, tic severity, and functional impairment. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 42, 98-105.
50. Pringsheim, T., Okun, M.S., Müller-Vahl, K., Martino, D., Jankovic, J., Cavanna, A.E., ... & Piacentini, J. (2019). Practice guideline recommendations summary: treatment of tics in people with Tourette syndrome and chronic tic disorders. Neurology, 92(19), 896-906; https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000007466.
51. Sadeghian Nadooshan, M.R., Shahrivar, Z., Mahmoudi Gharaie, J., & Salehi, L. (2022). ADHD in adults with major depressive or bipolar disorder: does it affect clinical features, comorbidity, quality of life, and global functioning? BMC psychiatry, 22(1), 707; https://doi.org/10.1186/s12888-022-04273-8.
52. Pouchon, A., Nasserdine, R., Dondé, C., Bertrand, A., Polosan, M., & Bioulac, S. (2023). A systematic review of pharmacotherapy for attention-deficit/hyperactivity disorder in children and adolescents with bipolar disorders. Expert Opinion on Pharmacotherapy, 24(13), 1497-1509; https://doi.org/10.1080/14656566.2023.2224920.
53. Weiss, F., Tidona, S., Carli, M., Perugi, G., & Scarselli, M. (2023). Triple diagnosis of attention-deficit/hyperactivity disorder with co-existing bipolar and alcohol use disorders: Clinical aspects and pharmacological treatments. Current Neuropharmacology, 21(7), 1467; https://doi.org/10.2174/1570159X20666220830154002.
54. Bartoli, F., Callovini, T., Cavaleri, D., Cioni, R.M., Bachi, B., Calabrese, A., ... & Carra, G. (2023). Clinical correlates of comorbid attention deficit hyperactivity disorder in adults suffering from bipolar disorder: A meta-analysis. Australian & New Zealand Journal of Psychiatry, 57(1), 34-48. https://doi.org/10.1177/00048674221106.
55. Aishworiya, R., Valica, T., Hagerman, R., & Restrepo, B. (2023). An update on psychopharmacological treatment of autism spectrum disorder. Neurotherapeutics, 19(1), 248-262; https://doi.org/10.1007/s13311-022-01183-1.
56. Hollingdale, J., Woodhouse, E., Young, S., Fridman, A., & Mandy, W. (2020). Autistic spectrum disorder symptoms in children and adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder: a meta-analytical review. Psychological medicine, 50(13), 2240-2253. doi: https://doi.org/10.1017/S0033291719002368.
57. Lamberti, M., Siracusano, R., Italiano, D., Alosi, N., Cucinotta, F., Di Rosa, G., ... & Gagliano, A. (2016). Head-to-head comparison of aripiprazole and risperidone in the treatment of ADHD symptoms in children with autistic spectrum disorder and ADHD: a pilot, open-label, randomized controlled study. Pediatric Drugs, 18, 319-329; https://doi.org/10.1007/s40272-016-0183-3.
58. Young, S., Hollingdale, J., Absoud, M., Bolton, P., Branney, P., Colley, W., ... & Woodhouse, E. (2020). Guidance for identification and treatment of individuals with attention deficit/hyperactivity disorder and autism spectrum disorder based upon expert consensus. BMC medicine, 18, 1-29; https://doi.org/10.1186/s12916-020-01585-y.
59. Eslamzadeh, M., Hebrani, P., Behdani, F., Mogha-dam, M.D., Panaghi, L., Mirzadeh, M., & Arabgol, F. (2018). Assessment the efficacy of atomoxetine in autism spectrum disorders: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Iranian Journal of Psychiatry and Behavioral Sciences, 12(2); https://doi.org/10.5812/ijpbs.10596.
60. Davis, N.O., & Kollins, S.H. (2012). Treatment for co-occurring attention deficit / hyperactivity disorder and autism spectrum; disorder. Neurotherapeutics, 9(3), 518-530; https://doi.org/10.1007/s13311-012-0126-9.
61. Verrotti, A., Moavero, R., Panzarino, G., Di Paolantonio, C., Rizzo, R., & Curatolo, P. (2018). The challenge of pharmacotherapy in children and adolescents with epilepsy-ADHD comorbidity. Clinical drug investigation, 38, 1-8; https://doi.org/10.1007/s40261-017-0585-1.
62. Han, S.A., Yang, E.J., Song, M.K., & Kim, S.J. (2017). Effects of lamotrigine on attention-deficit hyperactivity disorder in pediatric epilepsy patients. Korean journal of pediatrics, 60(6), 189; https://doi:10.3345/kjp.2017.60.6.189.