Мобильная версия

Журнал «Боль. Суставы. Позвоночник» Том 14, №1, 2024

Критична оцінка сучасної ролі хондропротекторів у лікуванні остеоартриту

Авторы: Чернявський В.В., Байло А.Є., Онищук Л.О., Тіщенко В.В.
Національний медичний університет імені О.О. Богомольця, м. Київ, Україна

Рубрики: Ревматология, Травматология и ортопедия

Разделы: Справочник специалиста

Остеоартрит (ОА) — це поширене захворювання суглобів, яке патоморфологічно характеризується прогресуючою деградацією хряща і запаленням, а клінічно — болем у суглобах, скутістю і зниженням рухливості, що може призвести до інвалідності. Незважаючи на те, що існують різні способи лікування, включно з фармакологічними й нефармакологічними підходами, пошук засобів, що модифікують перебіг остеоартриту і можуть сповільнити його прогресування, залишається пріоритетом. Хондропротектори викликають значний інтерес через їх потенціал щодо уповільнення дегенерації хряща і полегшення симптомів ОА. Цей огляд має на меті з’ясувати типи хондропротекторів, їх біологічну дію, механізми впливу на суглоби, ефективність, безпечність і можливі майбутні напрямки дослідження хондропротекторів у лікуванні ОА, проливаючи світло на їхню роль у поліпшенні результатів лікування пацієнтів.

Osteoarthritis (OA) is a prevalent joint disorder characterized pathomorphologicaly by progressive cartilage degradation and inflammation and clinically by joint pain, stiffness, and reduced mobility, which can result in disability. While various treatment modalities exist, including pharmacological and non-pharmacological approaches, the extensive searching for disease-modifying agents remains a priority. Chondroprotectors have gathered significant interest for their potential in slowing down cartilage degeneration and alleviating OA symptoms. This review aims to elucidate the types of chondroprotectors, their biologic action, the mechanisms of action on joints, efficacy, safety and possible future directions for research of chondroprotectors in the management of OA, shedding light on their role in improving patient outcomes.

Ключевые слова

остеоартрит; хондропротектори; ефективність; безпечність; якість

osteoarthritis; chondroprotectors; effectiveness; safety; quality; SYSADOA; DMOAD

Вступ

Остеоартрит (ОА) є одним з найпоширеніших захворювань опорно-рухового апарату в усьому світі, що вражає мільйони людей і створює значний тягар для систем охорони здоров’я [1]. За даними ВООЗ, на 2019 рік близько 528 мільйонів людей у світі живуть з остеоартритом, при цьому спостерігається тенденція до зростання поширеності захворювання — з 1990 року вона збільшилась на 113 % [2]. Зі збільшенням тривалості життя і кількості літніх людей, ожиріння і травм як основних факторів ризику ОА очікується невпинне зростання захворюваності на ОА і поширеності цього стану. Це захворювання перебуває в центрі уваги дослідників і клініцистів, тому що остеоартрит є однією з основних причин інвалідності серед людей похилого віку, а також посідає не останнє місце серед причин інвалідності молодших вікових груп [3]. ОА вражає переважно великі суглоби — колінні, тазостегнові та хребет, що суттєво обмежує здатність людини виконувати повсякденні дії та працювати. Біль, який супроводжує ОА, може бути настільки інтенсивним, що ускладнює виконання звичайних фізичних дій, викликає зниження працездатності або взагалі призводить до втрати здатності до самообслуговування. Окрім цього, ОА може суттєво погіршувати якість життя пацієнтів через постійний біль, функціональні обмеження й психологічний дискомфорт [4]. Відчуття безсилля або нездатності виконувати звичні дії може призвести до депресії, соціальної ізоляції та загального погіршення самопочуття.

За рекомендаціями авторитетних клінічних настанов, сучасні стратегії лікування ОА зосереджені на симптоматичному полегшенні болю, фізіотерапії та модифікації способу життя [5–7]. Проте зростає інтерес до вивчення методів лікування, які можуть змінити перебіг хвороби, затримуючи її прогресування, і покращити якість життя пацієнтів. Хондропротектори є перспективним напрямком лікування ОА за рахунок поліпшення морфологічного стану хрящів — можливість збереження або відновлення хрящів у суглобах є ключовим аспектом у лікуванні ОА. Вони також можуть сприяти зменшенню болю, поліпшенню рухливості й сповільненню прогресування захворювання. Порівняно з багатьма іншими лікарськими засобами, що використовуються для лікування ОА, хондропротектори, особливо ті, які мають природне походження, часто відомі відсутністю серйозних побічних ефектів. Це робить їх привабливими для пацієнтів і лікарів, які шукають безпечні й ефективні методи лікування.

Мета: зробити огляд видів хондропротекторів, що застосовуються в лікуванні остеоартриту, визначити можливі механізми їх впливу на суглоб, дослідити й порівняти існуючі клінічні дані стосовно їх впливу на стан хрящів суглобів, вираженість болю в суглобах, рухливість та інші параметри пацієнтів, безпечність застосування і розглянути перспективи застосування хондропротекторів у майбутньому.

Типи хондропротекторів та їх біологічна роль

Хондропротектори — це клас препаратів, які призначені для збереження, відновлення хрящової тканини й зупинення дегенеративних процесів у хрящах. Основні види хондропротекторів, що застосовуються в клінічній практиці, включають хондроїтинсульфат (ХС) і глюкозамін (ГА), гіалуронову кислоту (ГК), екстракти рослинного походження (фітохондропротектори), препарати з колагеном і деякі натуральні компоненти [8].

Хондроїтинсульфат — це один з найбільш вивчених і популярних хондропротекторів. Це біологічна макромолекула, що за структурою являє собою полісахаридний глюкозаміноглікан без фіксованої довжини із сотнею або більше повторюваних дисахаридних одиниць, які є залишками N-ацетилгалактозаміну, заміщеними різною мірою сульфатом, пов’язаним із 4- або 6-гідроксильними позиціями, чергуючись у глікозидних зв’язках з глюкуроновою кислотою, заміщеною сульфатом у 2- і (рідше) 3-гідроксильних положеннях [9]. ХС існує в біологічних тканинах на поверхні клітин і в позаклітинному матриксі (ПКМ) у формі протеоглікану, де ланцюг ХС ковалентно приєднаний до матриці ядерних білків і потенційно бере участь в процесах клітинної адгезії, росту, міграції клітин, прикріплення до рецепторів і передачі сигналів. ХС є різновидом негативно зарядженого полісахариду, і його структурна особливість полягає в тому, що він має багато вільних карбоксильних і сульфатних груп по всьому ланцюгу [10, 11]. Це означає, що ХС може взаємодіяти з іонами металів і деякими іншими субстратами з позитивним зарядом, що пояснює універсальність застосування цієї макромолекули в медичних цілях, у конструкції біоматеріалів, а також як харчових добавок. Через його унікальну структуру і біологічні функції було з’ясовано, що ХС має антиатерогенну, протизапальну, антитромбогенну й антикоагулянтну дію. ХС схвалений FDA як матеріал для пересадки шкіри, і він зазвичай використовується як біоматеріал для загоєння ран (шляхом посилення повторної епітелізації без утворення рубців). ХС використовується як матеріал для пероральної доставки інсуліну, білків і пептидів у вигляді наночастинок, мікрокапсул, гідрогелю, також застосовується як матриця для генерації нанокристалів гідроксіапатиту, і навіть проводяться дослідження з використання ХС як контрасту для магнітно-резонансної томографії (МРТ) [12–16].

Глюкозамін за структурою є моносахаридом, що є важливим прекурсором у біосинтезі глікозильованих білків і ліпідів. Клінічне застосування в комплексному лікуванні остеоартриту мають поєднані форми: глюкозаміну сульфат, глюкозаміну гідрохлорид, а також комбінація глюкозаміну з хондроїтинсульфатом. Їх застосування може бути доцільним і з метою профілактики травматичних ушкоджень хрящової тканини в умовах, коли спосіб життя або професійна діяльність пацієнта є травмонебезпечними [17, 18].

Гіалуронова кислота — важливий компонент позаклітинного матриксу, що регулює нормальну структурну цілісність і розвиток тканин, а також регулює реакцію тканин під час пошкодження, відновлення і регенерації. Завдяки своїй молекулярній структурі ГК має високі в’язкопружні властивості, і це пояснює дуже широкий спектр її застосування в медичній практиці, що включає офтальмологічну хірургію, комплексне лікування остеоартриту і контроль болю, загоєння ран, хірургічних спайок і репарацію тканин. Проводяться дослідження із застосування ГК як каркасу для тканинної інженерії, вектора доставки ліків і косметичного засобу для розгладжування зморшок шкіри [19].

Екстракти рослинного походження, згідно з результатами досліджень, можуть мати хондропротекторний ефект, а саме пригнічення запалення, набряку, зменшення болю. До цієї групи належать такі препарати: авокадо/соєвий незмивний комплекс (ASU), екстракти з Boswellia serrata і Curcuma longa (кунжут, куркума), екстракт зеленого чаю, Harpagophytum (Devil’s claw), імбир тощо [20].

Препарати з колагеном. Колаген — це основний структурний білок ПКМ, він міститься в усіх типах сполучної тканини. За будовою він є фібрилярним білком глікопротеїдної природи, що складається з макромолекул, які мають унікальну триспіральну структуру. Отримання колагену в основному залежить від екстракції з багатих колагеном тканин тваринного походження, таких як хрящі, шкіра і кістки. Залежно від виробничого процесу можна отримати різні продукти колагену з абсолютно різною структурою, складом і властивостями, як-от неденатурований нативний колаген, нерозчинний або розчинний, обидва зберігають триспіральну структуру; желатин (денатурований колаген) і гідролізований колаген (пептиди/амінокислоти), який, у свою чергу, може вироблятися з різним ступенем гідролізу [29]. Через різноманітну структуру і властивості спектр застосування препаратів колагену на практиці дуже широкий — від косметичної хірургії до харчової промисловості. Є дослідження щодо застосування колагену в ревматології через потенційну можливість відновлювати і зміцнювати суглоби, хоча результати досліджень не є переконливими [21].

Інші натуральні компоненти. До цієї групи входять хондропротектори на основі морських водоростей, магнію, вітамінів та інших природних складових, що сприяють здоров’ю хрящів і суглобів.

Застосування хондропротекторів у клінічній практиці залежить від стадії захворювання, індивідуальних особливостей пацієнта і рівня ефективності препарату. Вони можуть використовуватися як монотерапія в комбінації один з одним або в поєднанні з іншими методами лікування, такими як фізіотерапія, дієтотерапія та фармакотерапія.

Потенційні механізми впливу хондропротекторів у лікуванні остеоартриту

Остеоартрит тривалий час вважався захворюванням похилого віку або наслідком травми. Але ця концепція суттєво еволюціонувала з розвитком генетики та молекулярної біології, і зараз прийнято вважати, що етіологія ОА множинна і включає різні механічні, біохімічні й генетичні фактори, що впливають на поступову деградацію всього суглоба, усіх його компонентів. У прогресуванні цього захворювання зазвичай виділяють три послідовні етапи. Етап I — це протеолітичний розпад хрящової матриці та апоптоз хондроцитів. На ІІ етапі спостерігається фібриляція та ерозія поверхні хряща, що супроводжується виходом продуктів розпаду в синовіальну рідину. Під час ІІІ етапу розвивається синовіальне запалення різної інтенсивності, коли синовіальні клітини поглинають продукти розпаду шляхом фагоцитозу і виробляють прозапальні цитокіни [22].

З позицій молекулярної біології таким чином визначається декілька ключових молекул-мішеней для лікування ОА. Найбільш очевидні мішені — прозапальні цитокіни, зокрема інтерлейкіни (IL) IL-1β, IL-17, що відповідають за деградацію хряща, зміни й руйнування структури хрящового білка і клітин, пригнічують утворення гіалінового колагену хряща, а також катепсин В, який руйнує агрекан у матриксній металопротеїназі. Іншою перспективною мішенню для лікування є протеази, зокрема металопротеази-3, колагенази, агреканази, підвищення рівня яких є основною патофізіологічною причиною деградації суглоба. Під час вивчення експресованих генів у хворих на ОА та здорових людей було з’ясовано, що деякі фактори росту тромбоцитів, β-поліпептид та інтерферон γ можуть бути мішенями в діагностиці й лікуванні ОА, оскільки підвищують експресію протеолітичних ферментів і деградацію хряща. Також нещодавні дослідження виявили зв’язок експресії RANK-L-рецепторів, молекули трансформуючого фактора росту β (TGF-β) і активації остеокластів і, як наслідок, ремоделювання та резорбції кісткової тканини, деградації хрящів і білкових структур, що може бути патофізіологічним чинником розвитку остеоартриту [23].

Як само хондропротектори можуть впливати на структурні й функціональні параметри суглоба, ще не повністю визначено. Найбільше вивчені механізми дії при остеоартриті хондроїтинсульфату, глюкозаміну, гіалуронової кислоти і різною мірою — фітохондропротекторів. Вважається, що глюкозамін може відігравати важливу роль у регулюванні анаболічних процесів хряща, а також у синтезі синовіальної рідини. Крім того, він може пригнічувати й сповільнювати дегенеративні й катаболічні процеси при остеоартриті завдяки своїм протизапальним і навіть антиоксидантним властивостям. Глюкозамін може впливати на опосередковані цитокінами шляхи регулювання запалення, деградації хряща та імунної відповіді. Схоже, він має імуномодулюючу активність, пригнічуючи експресію і/або активність катаболічних ферментів, таких як металопротеаза й агреканаза. ГА знижує або регулює рівень IL-1 у синовіальній рідині та пригнічує дію катаболічних ферментів у суглобі. Це зменшує запалення і деградацію хряща, потенційно змінюючи прогресування ОА. Крім його антикатаболічної дії, було висловлено припущення, що глюкозаміну сульфат має анаболічний ефект, in vitro стимулюючи культивовані хондроцити людини синтезувати протеоглікани. Нарешті, ГА може діяти, індукуючи вироблення гіалуронової кислоти синовіальною мембраною. Дослідження на тваринах також підтвердили анаболічний і/або антикатаболічний ефект ГА на суглобах.

Було висловлено припущення, що подібно до ГА екзогенне введення хондроїтинсульфату і гіалуронової кислоти діє при ОА через три основні механізми: анаболічний ефект шляхом стимулювання вироблення позаклітинного матриксу хряща, пригнічення медіаторів запалення й інгібування протеолітичних ферментів. Дослідження показали, що ХС пригнічує IL-1b, таким чином відіграючи хондропротекторну роль. Крім того, вивчається вплив цих сполук на субхондральну кістку шляхом зниження резорбтивної активності через вплив на RANK-L-рецептори [24–27].

Фітохондропротектори також ефективно пригнічують синовіальне запалення й катаболічну активність у суглобі, а ще шкідливі реакції, спричинені окисним стресом. Зменшення запалення й антиоксидантна активність є основними властивостями таких препаратів [25].

Щодо препаратів колагену найбільше вивчався механізм хондропротекторної дії колагену ІІ типу. У деяких джерелах вважається, що неденатурований колаген II типу при пероральному застосуванні проникає з порожнини кишечника в пеєрові бляшки кишечника і сприяє утворенню спеціалізованих регуляторних Т-лімфоцитів (Т-регулятори), які здатні продукувати протизапальні цитокіни, такі як IL-10, IL-4 і TGF-β. Дані цитокіни здатні проникати в синовіальну рідину суглоба через кровоносну систему синовіальної оболонки й субхондральної кістки та пригнічувати катаболічні процеси [28]. Але така теорія викликає сумніви, оскільки колаген — це білок, що піддається травленню починаючи зі шлунка і розщеплюється до амінокислот. Теоретично залишки пептидів можуть контактувати з імунною тканиною кишечника, проте без жодних конкретних наслідків [29]. Також не було описано хондропротекторного механізму дії желатину й гідролізованого колагену.

Хондропротектори: клінічні докази ефективності

Більшість клінічних досліджень з ефективності хондропротекторів було проведено на препаратах хондроїтинсульфату і глюкозаміну окремо або в комбінації. Найбільше уваги приділяється дослідженням ефективності ХС і ГА як симптоматичних засобів (SYSADOA) для зменшення болю в суглобах і поліпшення мобільності. Також ці препарати досліджувались як засоби, що можуть змінювати перебіг захворювання ОА та його прогресування шляхом поліпшення морфологічної картини суглоба (DMOAD).

Симптоматична ефективність ХС була продемонстрована в кокранівському огляді 2015 року, що включав 43 дослідження, у яких брали участь 9110 пацієнтів, які приймали ХС. Було доведено, що хондроїтинсульфат зменшує біль у суглобах у короткостроковій перспективі (менше за 6 місяців) і поліпшує якість життя за індексом Lequesne (комбінований показник болю, функціонального стану й інвалідності) [30]. За результатами іншого метааналізу від 2019 року доведено, що ХС має легку або помірну ефективність у зменшенні болю, пов’язаного з ОА, причому більші дози (1200 мг/день) є більш ефективними, ніж менші дози [31]. Цікавим є результат дослідження J.-P. Pelletier et al. Це дослідження, одне з перших, що проводилось у тривалий термін 24 міс. для оцінки морфологічних структурних параметрів суглоба на підставі МРТ коліна, продемонструвало перевагу ХС над целекоксибом у зменшенні тривалого прогресування втрати об’єму хряща при ОА колінного суглоба. Крім того, обидва препарати були визнані ефективними для зменшення симптомів ОА протягом усього 24-місячного дослідження, без переваги одного над іншим [32]. Дослідження CONCEPT також показало кращі хондропротекторні властивості ХС порівняно з плацебо і целекоксибом в оцінці функції колінного суглоба за індексом Lequesne і болю за візуальною аналоговою шкалою в лікуванні ОА колінного суглоба. Morita et al. порівняли різні дози ХС у пацієнтів з ОА колінного суглоба і болем 2–3-го ступеня за шкалою Келлгрена — Лоуренса. Пацієнти отримували ХС 260 мг/день (низькі дози) або 1560 мг/добу (висока доза). Група, що лікувалась високою дозою, мала кращі результати щодо зменшення болю, особливо в пацієнтів з вищим вихідним рівнем за шкалою Келлгрена — Лоуренса [33, 34].

З іншого боку, проводились клінічні дослідження ефективності ХС як DMOAD. За результатами рандомізованих клінічних досліджень було продемонстровано зменшення втрати об’єму хряща через шість місяців лікування і субхондральної кісткової маси — через 12 місяців [35]. У багатоцентровому дослідженні, опублікованому в 2016 році, було продемонстровано перевагу ХС порівняно з целекоксибом у зменшенні втрати об’єму хряща при остеоартриті колінного суглоба за результатами МРТ. Ці результати відповідають двом раніше опублікованим метааналізам, за результатами яких ХС має невеликий, але доказово значущий захисний ефект щодо звуження суглобової щілини через два роки [36, 37]. Також проводились дослідження біологічних ефектів ХС in vitro і на тваринах. Була виявлена здатність ХС збільшувати вироблення протеогліканів і колагену II типу (анаболічний ефект). Bassleer et al. продемонстрували, що ХС протидіє негативному ефекту IL-1β шляхом збільшення синтезу компонентів екстрацелюлярного матриксу, таких як протеоглікан і колаген типу II. ХС також може мати антикатаболічний ефект, обмежуючи синтез/активність металопротеаз, які відповідають за деградацію компонентів ПКМ. Wang et al. культивували хондроцити в середовищі з IL-1β, що зменшувало накопичення компонентів ПКМ і збільшувало внутрішньоклітинні металопротеази-1, -3 і -13. Хондроїтинсульфат відновив експресію цих молекул ПКМ [38, 39].

Дослідження ефективності глюкозаміну також виявили позитивний вплив препарату на вираженість симптомів і структурні зміни. За результатами метааналізу, що включав 15 досліджень ефективності ГА, виявлено зменшення болю, скутості й поліпшення мобільності порівняно з плацебо. Структурні ефекти перорального глюкозаміну при ОА колінного суглоба оцінювали в подвійних сліпих рандомізованих контрольованих дослідженнях, які тривали щонайменше 1 рік, за рентгенологічними критеріями прогресування ширини суглобової щілини із часом. Глюкозаміну сульфат виявився більш ефективним, ніж плацебо, у зниженні швидкості звуження суглобової щілини в пацієнтів з ОА колінного суглоба, уповільнюючи його прогресування на 54 % [40–42].

Низка клінічних досліджень також присвячена ефективності комбінації хондроїтину і глюкозаміну в комплексі лікування ОА порівняно з монопрепаратами та іншими опціями лікування. Так, у 2006 році були оприлюднені результати дослідження GAIT (Glucosamine, Chondroitin Arthritis Intervention Trial). Це незалежне дослідження проводилось у 16 ревматологічних центрах США з залученням 1583 пацієнтів з гонартрозом. Порівнювались 5 опцій лікування: плацебо; целекоксиб; хондроїтин; глюкозамін; хондроїтин + глюкозамін. Аналізувалися показники больових і функціональних індексів і шкал WOMAC, VAS, Lequesne index тощо. Доведено, що комбінація глюкозаміну гідрохлориду і хондроїтинсульфату (1500 мг + 1200 мг на добу відповідно) найбільш ефективна порівняно з усіма іншими опціями лікування зменшувала біль через 24 тижні прийому в групі пацієнтів з вираженим болем (301–400 мм за шкалою WOMAC) [43].

Згідно з результатами багатоцентрового подвійного сліпого рандомізованого дослідження MOVES (Multicentric Osteoarthritis interVEntion Study with SYSADOA) шестимісячний прийом всередину комбінації глюкозаміну гідрохлориду і хондроїтинсульфату (1500 мг + 1200 мг на добу відповідно) протягом 6 місяців на етапі закінчення лікування мав порівнянну ефективність з аналогічним за тривалістю курсом целекоксибу (200 мг на добу). Ефект полягав у зменшенні болю, скутості, функціональних обмежень і набряку/випоту суглобів у пацієнтів з больовим синдромом при остеоартриті колінного суглоба зі сприятливим профілем безпеки [44].

Ретельному вивченню симптом-модифікуючої дії глюкозаміну, хондроїтину, їх комбінації та целекоксибу порівняно з плацебо було присвячено оприлюднений у 2015 році метааналіз C. Zeng et al. Проаналізовано результати 54 досліджень за участю 16 427 пацієнтів з гонартрозом. Встановлено, що глюкозамін, хондроїтин, їх комбінація та целекоксиб мали статистично значущу перевагу перед плацебо в зменшенні болю. Проте лише комбінація глюкозаміну і хондроїтину сприяла не лише зменшенню болю, але й статистично значущому поліпшенню функціонального стану суглобів [45].

Чимало зусиль було покладено і на вивчення структурно-модифікуючої дії глюкозаміну, хондроїтину та їх комбінації. Так, за даними дослідження M. Fransen et al. (2014) за участю 605 пацієнтів, дворічний прийом комбінації глюкозаміну і хондроїтину вірогідно гальмував зменшення висоти суглобової щілини на відміну від монопрепаратів глюкозаміну, хондроїтину або плацебо [46].

У когортному дослідженні J. Martel-Pelletier et al. (2015), учасники якого приймали комбінацію глюкозаміну і хондроїтину (з анальгетиками або без них), статистично значуще зменшився темп втрати об’єму хрящової тканини протягом 24 місяців при оцінці за допомогою МРТ (на відміну від груп пацієнтів, які не приймали хондропротекторів). На думку авторів, це підтверджує структурно-модифікуючий ефект комбінації глюкозаміну і хондроїтину, який неможливо ідентифікувати рентгенологічно [47].

J.P. Raynauld et al. (2016) вивчали довготривалий (6 років) вплив прийому комбінації глюкозаміну і хондроїтину на об’єм хряща при ОА колінного суглоба. Зареєстроване статистично значуще (на відміну від груп порівняння) сповільнення втрати об’єму хрящової тканини, переважно в латеральних відділах колінного суглоба, в групі з тривалістю лікування ≥ 2 роки. Захисний ефект у групі з тривалістю лікування 6 років був ще відчутнішим [48].

У 2022 році Z. Meng et al. оприлюднили метааналіз 8 високоякісних рандомізованих клінічних досліджень за участю 3793 пацієнтів з гонартрозом з метою порівняння ефективності комбінації глюкозамін + хондроїтин з іншими опціями лікування (монопрепарати хондроїтину і глюкозаміну, нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), плацебо). Група комбінації глюкозаміну і хондроїтину (n = 1067) показала статистично значущу перевагу за симптоматичним ефектом (за шкалою WOMAC) порівняно з плацебо і статистично значущу перевагу порівняно з плацебо за впливом на темп звуження суглобової щілини. Симптоматичний ефект комбінації ГА + ХС за шкалою WOMAC також був статистично значуще вищий, ніж у монопрепаратів хондроїтину. Знеболювальна ефективність тривалого прийому комбінації ГА + ХС є порівнянною з такою в целекоксибу при поступовому розвитку ефекту [49].

На сьогодні опубліковано декілька клінічних досліджень щодо використання колагену у вигляді харчової добавки при захворюваннях суглобів. Більшість досліджень оцінювали терапевтичний потенціал натурального колагену типу II або гідролізованого колагену в пацієнтів з ОА, а також дослідження проводились на здорових волонтерах [50, 51]. Загалом дослідження показали позитивні результати щодо полегшення болю і поліпшення функції суглобів, хоча треба відзначити величезні розбіжності в дизайні й методології досліджень — малі розміри вибірки, некоректно сформовані групи, різні дозування тощо. Окрім цього, не виключається вплив комерційних організацій на отримані результати. За результатами систематичного огляду 8 досліджень ефективності колагену в лікуванні ОА зроблено висновок, що недостатньо доказів, щоб рекомендувати використання цих препаратів у щоденній практиці. Потрібні додаткові незалежні високоякісні дослідження, щоб підтвердити терапевтичні ефекти похідних колагену в пацієнтів з ОА [52].

Що стосується порівняльної ефективності препаратів хондроїтину, глюкозаміну та колагену в зменшенні симптомів ОА, що оцінювалось за шкалою WOMAC, то в нещодавно опублікованому дослідженні є дані щодо статистично доказової ефективності поєднаної комбінації ХС і ГА і колагену порівняно з плацебо. Вираженість зменшення симптомів була вища в групі ХС і ГА порівняно з препаратами колагену [53].

Хондропротектори: клінічні докази безпечності та питання якості

ХС зазвичай отримують з бичачого, свинячого, курячого і риб’ячого хряща шляхом екстракції та очищення. Вважається, що продукти ХС, отримані з різних джерел, мають різний склад і ефективність [54]. Дослідження 2013 року показало, що ХС великої рогатої худоби був найефективнішим у пригніченні активності остеокластів, тоді як ХС риби і свиней був менш ефективним. Було також виявлено, що бичачий ХС пригнічує вироблення IL-6 і простагландину E2, і ефекти були більшими в зразках вищої якості (ступінь очищення 99,9 %), тоді як інші джерела були менш ефективними [55]. Дані дослідження свідчать про те, що різні за походженням і ступенем очищення сполуки ХС мають різну фармакологічну активність. Ці результати демонструють важливість вибору високоякісних продуктів ХС для лікування остеоартриту. На сьогодні немає єдиних стандартів очищення, процес не стандартизований, тому в кінцевому продукті не можна виключити наявність бактерій, вірусів або пріонів. Крім того, через різні методи екстракції продукти ХС можуть також бути забруднені іншими речовинами, які одночасно екстрагуються з ХС, такими як гіалуронова кислота, дерматансульфат, кератансульфат, білки і нуклеїнові кислоти. Було встановлено, що вони можуть призводити до алергічних реакцій. Зараження інфекційними агентами також є можливим джерелом серйозних побічних ефектів, таких як передача пріонів і можливий розвиток хвороби Крейтцфельда — Якоба [56].

У Європі є високоочищені фармацевтичні препарати ХС, які вважаються ліками і відпускаються за рецептом; однак у багатьох країнах, наприклад у Сполучених Штатах, вони доступні лише як харчова добавка. Добавки ХС відрізняються за походженням, вмістом ХС, ступенем очищення, забруднювачами і методами виробництва. Добавки ХС не підлягають суворій нормативній практиці, яка гарантує якість і чистоту продуктів, а деякі дослідження навіть продемонстрували, що багато з них не відповідають складу, зазначеному на етикетці. Більше того, навіть серед фармацевтичних препаратів ХС склад препаратів не завжди відповідає опису виробника. Одне дослідження показало, що із 16 зразків препарату лише 5 містили понад 90 % ХС, тоді як 11 містили менше за 15 % ХС, причому препарат був забруднений мальтодекстрином [57–59].

Незважаючи на це, недавній метааналіз надав переконливі докази безпечності препаратів ХС. Інший огляд, у якому аналізувалася безпека ХС, виявив, що частота побічних ефектів низька і подібна до плацебо, причому найпоширенішими симптомами є скарги з боку ШКТ [60].

Дослідження безпечності перорального глюкозаміну сульфату і колагену виявили, що цей препарат не має доказової різниці в частоті побічних ефектів порівняно з плацебо. Більшість побічних ефектів була з боку шлунково-кишкового тракту (біль у животі, діарея та диспепсія). Не було зареєстровано жодних серйозних побічних ефектів протягом періоду 3–4 місяців, виходячи з тривалості більшості досліджень. З іншого боку, в дослідженні з використанням глюкозаміну, яке тривало 2–3 роки, також не було серйозних побічних ефектів.

Глюкозамін не має серйозних лікарських взаємодій. Однак, згідно з кількома дослідженнями, використання варфарину і глюкозаміну разом може посилити антикоагулянтну дію, хоча необхідні додаткові дослідження. Інша гіпотеза припускала, що глюкозамін знижував ефективність ліків від діабету. Якщо пацієнти в даний час застосовують ліки від цукрового діабету або варфарин, вони повинні повідомити про це лікаря в разі виникнення ускладнень лікарської взаємодії [60].

Дискусія

Отже, хондроїтинсульфат і глюкозамін є одними з найбільш вивчених і широко використовуваних хондропротекторів при ОА. За даними авторитетних ревматологічних організацій European League Against Rheumatism (EULAR) та American College of Rheumatology/Arthritis Foundation (ACR/AF), препарат ХС схвалений (опціональна рекомендація) як симптоматичний засіб для полегшення симптомів ОА. Але в настановах відсутні згадки про хондропротектори як DMOAD через дефіцит переконливих досліджень [5, 6].

Роль хондропротекторів у лікуванні ОА за наявною інформацією остаточно не визначена. Як описано вище, хондропротектори мають позитивні біологічні ефекти на суглобові тканини, включно зі стимуляцією синтезу протеогліканів, колагену типу 2 і гіалуронової кислоти та інгібуванням IL-1β і металопротеаз. Стимулюючи синтез важливих компонентів здорового хряща й обмежуючи активність медіаторів запалення та передачу сигналів, хондроїтин сульфат може відігравати роль у захисті здорового хряща від дегенерації. Протизапальні властивості ХС все ще продовжують досліджуватися, і результати новіших досліджень із цього питання виявилися позитивними. Інгібування запалення може забезпечити нові ефективні методи для лікування ОА шляхом поліпшення симптомів і уповільнення пошкодження суглобів. Новітні дослідження показують, що ХС може мати антиангіогенні властивості, можливо, шляхом зворотного інгібуючого ефекту IL-1β на антиангіогенні фактори. Цей антиангіогенний ефект може бути важливим для запобігання пошкодженню суглобів; однак для перевірки цього ефекту необхідно більше досліджень. ХС також показав антиоксидантні властивості: він може зменшити пошкодження суглобів, спричинене оксидативним стресом, яке може сприяти остеоартриту [61, 62].

У клінічних дослідженнях було продемонстровано, що ХС і ГА діють як SYSADOA, зменшуючи симптоми болю, покращуючи функцію, і, можливо, як DMOAD, обмежуючи втрату об’єму хряща і звуження суглобової щілини. Ці препарати можуть бути важливими для поліпшення якості життя пацієнта, оскільки вони полегшують тяжкі симптоми захворювання. Що стосується DMOAD функції хондропротекторів, то докази суперечливі і все ще існує потреба в подальших дослідженнях. Але для подальших досліджень ефективності важливою є якість продукту, оскільки різні джерела і методи очищення можуть впливати на фармакологічну активність препарату. Вибір високоякісних фармакологічних продуктів необхідний при вивченні їх впливу на ОА, оскільки вони показують більш послідовні терапевтичні ефекти порівняно з харчовими добавками. Також не визначені оптимальні дози і терміни лікування хондропротекторами, що впливає на отримані результати.

Висновки

1. Роль хондропротекторів у лікуванні ОА остаточно не визначена, і дослідження з ефективності препаратів як SYSADOA і DMOAD для лікування ОА все ще тривають. З іншого боку, вивчення і практичне застосування препаратів цих груп є, на нашу думку, надзвичайно важливим, оскільки при тривалому лікуванні ОА це на сьогодні найбільш безпечна опція із симптом-модифікуючим і потенційно структурно-модифікуючим впливом.

2. Результати значної кількості існуючих досліджень непослідовні і навіть суперечливі, причиною чого є використання хондропротекторів різної якості, різна методологія виробництва, дослідження проводились в основному на невеликій кількості пацієнтів, не визначене дозування й оптимальні терміни лікування для отримання ефекту.

3. Препарати, що містять комбінацію хондроїтинсульфату з глюкозаміном, згідно з наявними даними, діють як SYSADOA, зменшуючи симптоми болю і поліпшуючи функцію, і, можливо, як DMOAD, обмежуючи втрату об’єму хряща і звуження суглобової щілини. Ці препарати можуть бути важливими для поліпшення якості життя пацієнта, тому що зменшують необхідність, частоту і ризики ускладнень вживання НПЗП.

4. Певні обнадійливі дані щодо доцільності використання колагену в комплексі лікування остеоартриту не можуть вважатися достатніми для використання в клінічній практиці, тому що наявних даних щодо фармакокінетики, механізму дії, ефективності і безпеки в дозах, які відповідають наявним на ринку продуктам, недостатньо, на відміну, наприклад, від комбінації глюкозаміну і хондроїтину (1500 і 1200 мг на добу відповідно). Навіть якщо всі згадані припущення щодо колагену знайдуть своє підтвердження, то колаген може бути синергічною (а не альтернативною) щодо хондроїтину і глюкозаміну опцією лікування остеоартриту.

5. Подальші дослідження мають бути спрямовані на використання хондропротекторів фармакологічного класу, які були належним чином піддані суворим методам очищення і контролю якості. І саме таким препаратам потрібно надавати перевагу в практичній діяльності, коли прийнято рішення про призначення SYSADOA чи DMOAD.

Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів і власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.

Внесок авторів. Чернявський В.В. — концепція і дизайн огляду, пошук літератури, написання тексту статті, формулювання висновків, фінальне редагування статті; Байло А.Є., Онищук Л.О. — пошук літератури, написання тексту статті; Тіщенко В.В. — пошук літератури.

Отримано/Received 20.02.2024

Рецензовано/Revised 25.03.2024

Прийнято до друку/Accepted 28.03.2024

Список литературы

1. Allen KD, Thoma LM, Golightly YM. Epidemiology of osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage. 2022;30(2):184-195. doi: 10.1016/j.joca.2021.04.020.

2. WHO: Osteoarthritis. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/osteoarthritis.

3. James SL et al. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 354 diseases and injuries for 195 countries and territories, 1990–2017: A systematic analysis for the global burden of disease study 2017. The Lancet. 2018;392(10159):1789-1858. doi: 10.1016/s0140-6736(18)32279-7.

4. Tong L, Yu H, Huang X et al. Current understanding of osteoarthritis pathogenesis and relevant new approaches. Bone Res. 2022;10:60. https://doi.org/10.1038/s41413-022-00226-9.

5. Kolasinski SL, Neogi T, Hochberg MC, Oatis C et al. 2019 American College of Rheumatology/Arthritis Foundation Guideline for the Management of Osteoarthritis of the Hand, Hip, and Knee. Arthritis & Rheumatology. 2020;72(2):220-233. doi: 10.1002/art.41142.

6. Kloppenburg M, Kroon FP, Blanco FJ et al. 2018 update of the EULAR recommendations for the management of hand osteoarthritis. Annals of the Rheumatic Diseases. 2019;78:16-24.

7. Gibbs AJ, Gray B, Wallis JA et al. Recommendations for the management of hip and knee osteoarthritis: A systematic review of clinical practice guidelines. Osteoarthritis Cartilage. 2023;31(10):1280-1292. doi: 10.1016/j.joca.2023.05.015.

8. Sukhikh S, Babich O, Prosekov A, Patyukov N, Ivanova S. Future of Chondroprotectors in the Treatment of Degenerative Processes of Connective Tissue. Pharmaceuticals (Basel). 2020;13(9):220. doi: 10.3390/ph13090220.

9. Shen Q, Guo Y, Wang K, Zhang C, Ma Y. A Review of Chondroitin Sulfate’s Preparation, Properties, Functions, and Applications. Molecules. 2023;28(20):7093. https://doi.org/10.3390/molecules28207093.

10. Yamada T, Ohtake S, Sato M, Habuchi O. Chondroitin 4-sulphotransferase-1 and chondroitin 6-sulphotransferase-1 are affected differently by uronic acid residues neighbouring the acceptor GalNAc residues. Biochem. J. 2004;384:567-575.

11. Prydz K, Dalen KT. Synthesis and sorting of proteoglycans. J. Cell Sci. 2000;113:193-205.

12. Schuurmans CCL, Mihajlovic M, Hiemstra C, Ito K, Hennink WE, Vermonden T. Hyaluronic acid and chondroitin sulfate (meth)acrylate-based hydrogels for tissue engineering: Synthesis, characteristics and pre-clinical evaluation. Biomaterials. 2021;268:120602.

13. Mercuri JJ, Gill SS, Simionescu DT. Novel tissue-derived biomimetic scaffold for regenerating the human nucleus pulposus. J Biomed Mater Res. Part A. 2011;96:422-435.

14. Huang X, Xu C, Li Y, Cheng H, Wang X, Sun R. Quaternized chitosan-stabilized copper sulfide nanoparticles for cancer therapy. Mater Sci Eng. C. 2019;96:129-137.

15. Han LK, Sumiyoshi M, Takeda T, Chihara H, Nishikiori T, Tsujita T, Kimura Y, Okuda H. Inhibitory effects of chondroitin sulfate prepared from salmon nasal cartilage on fat storage in mice fed a high-fat diet. Int J Obes. 2000;24:1131-1138.

16. Li W, Kobayashi T, Moroi S, Kotake H, Ikoma T, Saeki H, Ura K, Takag Y. Anti-obesity effects of chondroitin sulfate oligosaccharides from the skate Raja pulchra. Carbohydr Polym. 2019:214:303-310.

17. Anderson JW, Nicolosi RJ, Borzelleca JF. Glucosamine effects in humans: a review of effects on glucose metabolism, side effects, safety considerations and efficacy. Food and Chemical Toxicology. 2005;43(2):187-201.

18. Salazar J, Bello L, Chávez M, Añez R, Rojas J, Bermúdez V. Glucosamine for osteoarthritis: biological effects, clinical efficacy, and safety on glucose metabolism. Arthritis. 2014;2014:432463. doi: 10.1155/2014/432463.

19. Iaconisi GN, Lunetti P, Gallo N et al. Hyaluronic Acid: A Powerful Biomolecule with Wide-Ranging Applications — A Comprehensive Review. Int J Mol Sci. 2023;24(12):10296. Published 2023 Jun 18. doi: 10.3390/ijms241210296.

20. D’Adamo S, Cetrullo S, Panichi V, Mariani E, Flamigni F, Borzì RM. Nutraceutical Activity in Osteoarthritis Biology: A Focus on the Nutrigenomic Role. Cells. 2020;9(5):1232. Published 2020 May 16. doi: 10.3390/cells9051232.

21. Amirrah IN, Lokanathan Y, Zulkiflee I, Wee MFMR, Motta A, Fauzi MB. A Comprehensive Review on Collagen Type I Development of Biomaterials for Tissue Engineering: From Biosynthesis to Bioscaffold. Biomedicines. 2022;10(9):2307. https://doi.org/10.3390/biomedicines10092307.

22. Martel-Pelletier J. Pathophysiology of osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage. 2004;12 Suppl A:S31-S33. doi: 10.1016/j.joca.2003.10.002.

23. Lin J, Jia S, Zhang W, Nian M, Liu P, Yang L, Zuo J, Li W, Zeng H, Zhang X. Recent Advances in Small Mole–cule Inhibitors for the Treatment of Osteoarthritis. Journal of Clinical Medicine. 2023;12(5):1986. https://doi.org/10.3390/jcm12051986.

24. Muratovic D, Atkins GJ, Findlay DM. Is RANKL a potential molecular target in osteoarthritis? Osteoarthritis Cartilage. Published online December 30, 2023. doi: 10.1016/j.joca.2023.10.010.

25. Sukhikh S, Noskova S, Ivanova S, Ulrikh E, Izgaryshev A, Babich O. Chondroprotection and Molecular Mecha–nism of Action of Phytonutraceuticals on Osteoarthritis. Molecules. 2021;26(8):2391. https://doi.org/10.3390/molecules26082391.

26. Martel-Pelletier J, Kwan Tat S, Pelletier JP. Effects of chondroitin sulfate in the pathophysiology of the osteoarthritic joint: a narrative review. Osteoarthritis Cartilage. 2010;18 Suppl 1:S7-S11. doi: 10.1016/j.joca.2010.01.015.

27. Altman R, Manjoo A, Fierlinger A. et al. The mecha–nism of action for hyaluronic acid treatment in the osteoarthritic knee: a systematic review. BMC Musculoskelet Disord. 2015;16:321. https://doi.org/10.1186/s12891-015-0775-z.

28. Osawa Y. Absorption and metabolism of orally administered collagen hydrolysates evaluated by the vascularly perfused rat intestine and liver in situ. 2018;39(1):1-11. doi: 10.2220/biomedres.39.1.

29. Martínez-Puig D, Costa-Larrión E, Rubio-Rodríguez N, Gálvez-Martín P. Collagen Supplementation for Joint Health: The Link between Composition and Scientific Knowledge. Nutrients. 2023;15(6):1332. Published 2023 Mar 8. doi: 10.3390/nu15061332.

30. Singh JA, Noorbaloochi S, MacDonald R, Maxwell LJ. Chondroitin for osteoarthritis. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2015; Issue 1. Art. No.: CD005614. doi: 10.1002/14651858.CD005614.pub2.

31. Knapik JJ, Pope R, Hoedebecke SS, Schram B, Orr R. Effects of Oral Chondroitin Sulfate on Osteoarthritis-Related Pain and Joint Structural Changes: Systematic Review and Meta-Analysis. J Spec Oper Med. 2019;19(1):113-124. doi: 10.55460/JLSS-PG9B.

32. Pelletier JP, Raynauld JP, Beaulieu AD et al. Chondroitin sulfate efficacy versus celecoxib on knee osteoarthritis structural changes using magnetic resonance ima–ging: a 2-year multicentre exploratory study. Arthritis Res Ther. 2016;18(1):256. Published 2016 Nov 3. doi: 10.1186/s13075-016-1149-0.

33. Reginster J-Y, Dudler J, Blicharski T, Pavelka K. Pharmaceutical-grade Chondroitin sulfate is as effective as celecoxib and superior to placebo in symptomatic knee osteoarthritis: the ChONdroitin versus CElecoxib versus Placebo Trial (CONCEPT). Ann Rheum Dis. 2017; 76(9):1537-43. doi: 10.1136/annrheumdis-2016-210860.

34. Morita M, Yamada K, Date H, Hayakawa K, Sakurai H, Yamada H. Efficacy of Chondroitin Sulfate for Painful Knee Osteoarthritis: A One-Year, Randomized, Double-Blind, Multicenter Clinical Study in Japan. Biol Pharm Bull. 2018;41(2):163-71. DOI: 10.1248/bpb.b17-00556.

35. Wildi LM, Raynauld JP, Martel-Pelletier J et al. Chondroitin sulphate reduces both cartilage volume loss and bone marrow lesions in knee osteoarthritis patients starting as early as 6 months after initiation of therapy: a randomised, double-blind, placebo-controlled pilot study using MRI. Ann Rheum Dis. 2011;70:982-9. doi: 10.1136/ard.2010.140848.

36. Lee YH, Woo JH, Choi SJ, Ji JD, Song GG. Effect of glucosamine or chondroitin sulfate on the osteoarthritis progression: a meta-analysis. Rheumatol Int. 2010;30:357-63. doi: 10.1007/s00296-009-0969-5.

37. Hochberg MC. Structure-modifying effects of chondroitin sulfate in knee osteoarthritis: an updated meta-ana–lysis of randomized placebo-controlled trials of 2-year duration. Osteoarthritis Cartilage. 2010;18 Suppl 1:S28-31. doi: 10.1016/j.joca.2010.02.016.

38. Bassleer C, Henrotin Y, Franchimont P. In-vitro evaluation of drugs proposed as chondroprotective agents. Int J Tissue React. 1992;14:231-41.

39. Bassleer CT, Combal JP, Bougaret S, Malaise M. Effects of chondroitin sulfate and interleukin-1 beta on human articular chondrocytes cultivated in clusters. Osteoarthritis Cartilage. 1998;6:196-204. doi: 10.1053/joca.1998.0112.

40. Vo NX, Le NNH, Chu TDP, Pham HL, Dinh KXA, Che UTT, Ngo TTT, Bui TT. Effectiveness and Safety of Glucosamine in Osteoarthritis: A Systematic Review. Pharmacy. 2023;11(4):117. https://doi.org/10.3390/pharmacy11040117.

41. Poolsup N, Suthisisang C, Channark P, Kittikulsuth W. Glucosamine long-term treatment and the progression of knee osteoarthritis: systematic review of randomized controlled trials. Ann Pharmacother. 2005;39(6):1080-1087. doi: 10.1345/aph.1E576.

42. Pavelká K, Gatterová J, Olejarová M, Machacek S, Giacovelli G, Rovati LC. Glucosamine sulfate use and delay of progression of knee osteoarthritis: a 3-year, randomized, placebo-controlled, double-blind study. Arch Intern Med. 2002;162(18):2113-2123. doi: 10.1001/archinte.162.18.2113.

43. Clegg DO, Reda DJ, Harris CL et al. Glucosamine, chondroitin sulfate, and the two in combination for painful knee osteoarthritis. N Engl J Med. 2006 Feb 23;354(8):795-808.

44. Hochberg MC et al.; MOVES Investigation Group. Combined chondroitin sulfate and glucosamine for painful knee osteoarthritis: a multicenter, randomized, double-blind, non-inferiority trial versus celecoxib. Ann Rheum Dis. 2016 Jan;75(1):37-44.

45. Zeng C et al. Effectiveness and safety of Glucosamine, chondroitin, the two in combination, or celecoxib in the treatment of osteoarthritis of the knee. Sci Rep. 2015; 5:16827. Published online 2015 Nov 18. doi: 10.1038/srep16827. –PMCID: PMC4649492. PMID: 26576862. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4649492.

46. Fransen M et al. Glucosamine and chondroitin for knee osteoarthritis: a double-blind randomised placebo-controlled clinical trial evaluating single and combination regimens. Ann Rheum Dis. 2014 Jan 6. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-203954. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24395557.

47. Martel-Pelletier J et al. First-line analysis of the effects of treatment on progression of structural changes in knee osteoarthritis over 24 months: data from the osteoarthritis initiative progression cohort. Ann Rheum Dis. 2015 Mar;74(3):547-56.

48. Raynauld JP et al. Long-Term Effects of Glucosamine and Chondroitin Sulfate on the Progression of Structural Changes in Knee Osteoarthritis: Six-Year Follow-Up Data From the Osteoarthritis Initiative. Arthritis Care & Research. 2016;68 (10):1560-1566. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/acr.22866.

49. Meng Z, Liu J, Zhou N. Efficacy and safety of the combination of glucosamine and chondroitin for knee osteoarthritis: a systematic review and meta-analysis. Arch Orthop Trauma Surg. 2022 Jan 13. doi: 10.1007/s00402-021-04326-9. Epub ahead of print. PMID: 35024906.

50. Lugo JP, Saiyed ZM, Lau FC et al. Undenatured type II collagen (UC-II®) for joint support: a randomized, double-blind, placebo-controlled study in healthy volunteers. J Int Soc Sports Nutr. 2013;10(1):48. Published 2013 Oct 24. doi: 10.1186/1550-2783-10-48.

51. Crowley DC et al. Safety and efficacy of undenatured type II collagen in the treatment of osteoarthritis of the knee: a clinical trial. International Journal of Medical Sciences. 2009;6(6):312-321.

52. Van Vijven JPJ, Luijsterburg PAJ, Verhagen AP, van Osch GJVM, Kloppenburg M, Bierma-Zeinstra SMA. Symptomatic and chondroprotective treatment with collagen derivatives in osteoarthritis: a systematic review. Osteoarthritis and cartilage, 2012 Aug;20(8):809-21. doi: 10.1016/j.joca.2012.04.008. Epub 2012 Apr 17.

53. Luo C, Su W, Song Y. et al. Efficacy and safety of native type II collagen in modulating knee osteoarthritis symptoms: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. J Exp Ortop. 2022. 9.123. https://doi.org/10.1186/s40634-022-00559-8.

54. Volpi N. Quality of different chondroitin sulfate preparations in relation to their therapeutic acti–vity. J Pharm Pharmacol. 2009;61:1271-1280. doi: 10.1211/jpp.61.10.0002.

55. Cantley MD, Rainsford KD, Haynes DR. Comparison of the ability of chondroitin sulfate derived from bovine, fish and pigs to suppress human osteoclast activity in vitro. Inflammopharmacology. 2013;21:407-12. doi: 10.1007/s10787-013-0171-y.

56. Tat SK, Pelletier JP, Mineau F, Duval N, Martel-Pelletier J: Variable effects of 3 different chondroitin sulfate compounds on human osteoarthritic cartilage/chondrocytes: relevance of purity and production process. J Rheumatol. 2010;37:656-64. doi: 10.3899/jrheum.090696.

57. Volpi N, Maccari F. Quantitative and qualitative evaluation of chondroitin sulfate in dietary supplements. Food Anal Methods. 2008,1:195-204. doi: 10.1007/s12161-008-9020-9.

58. Volpi N, Maccari F. Two analytical approaches to the evaluation of chondroitin sulfate in European food supplements. J Sep Sci. 2009;1:23-28.

59. da Cunha AL, de Oliveira LG, Maia LF, de Oliveira LF, Michelacci YM, de Aguiar JA. Pharmaceutical grade chondroitin sulfate: structural analysis and identification of contaminants in different commercial preparations. Carbohydr Polym. 2015;10:300-8. doi: 10.1016/j.carbpol.2015.08.006.

60. Honvo G, Reginster JY, Rabenda V et al. Safety of symptomatic slow-acting drugs for osteoarthritis: outcomes of a systematic review and meta-analysis. Drugs Aging. 2019;36:65-99. doi: 10.1007/s40266-019-00662-z.

61. Hsu HC, Ke YL, Lai YH et al. Chondroitin sulfate enhances proliferation and migration via inducing β-catenin and intracellular ROS as well as suppressing metalloproteinases through Akt/NF-κb pathway inhibition in human chondrocytes. J Nutr Health Aging. 2022;26:307-13. doi: 10.1007/s12603-022-1752-5.

62. Li X, Tang X, Wang Y et al. CS-Semi5 inhibits –NF-κb activation to block synovial inflammation, cartilage loss and bone erosion associated with collagen-induced arthritis. Front Pharmacol. 2021;12:655101. doi: 10.3389/fphar.2021.655101.