Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

Мобильная версия

Регистрация Забыли пароль?

Журнал «Боль. Суставы. Позвоночник» Том 14, №1, 2024

Вернуться к номеру

Ревматоїдний артрит з початком у літньому віці — особливості клінічної картини та лікування (систематичний огляд літератури)

Ревматоїдний артрит з початком у літньому віці — особливості клінічної картини та лікування (систематичний огляд літератури)

Авторы: Єгудіна Є.Д. (1), Трипілка С.А. (2)
(1) - Клініка сучасної ревматології, м. Київ, Україна
(2) - Комунальне некомерційне підприємство Харківської обласної ради «Обласна клінічна лікарня», м. Харків, Україна

Рубрики: Ревматология, Травматология и ортопедия

Разделы: Справочник специалиста

Версия для печати


Резюме

Актуальність. Ревматоїдний артрит (РА) з початком у літньому віці характеризується початком захворювання після 60 років. З огляду на глобальне збільшення частки осіб старшого віку серед населення та потенційні наслідки РА, проблема його діагностики та лікування є досить актуальною. Мета: проаналізувати поточні літературні дані щодо особливостей клінічної картини, диференційної діагностики та методів лікування пацієнтів з РА з початком у літньому віці з урахуванням коморбідних станів. Матеріали та методи. Аналітичний огляд літературних даних було проведено з використанням інформаційного аналізу наукометричних баз даних PubMed, Web of Science, Scopus, Google Scholar за період 2013–2023 рр., але з нього не виключали основні роботи, опубліковані раніше, за ключовими словами «РА з початком у літньому віці», «РА», «діагностика», «лікування», «прогноз». Результати. Аналіз літератури продемонстрував, що якщо більш ранні дослідження стверджували, що РА з початком у літньому віці є більш легкою формою захворювання зі сприятливим прогнозом, то сучасніші дослідження показали більшу активність та тяжкість захворювання, а також гірші клінічні, функціональні та рентгенологічні результати. Незважаючи на сучасні досягнення в розумінні патогенезу РА та новітні стратегії в лікуванні, досі тривають суперечки щодо розуміння та менеджменту пацієнтів з РА з початком у літньому віці. Як показує клінічна практика, більшості пацієнтів з РА з початком у літньому віці призначаються лише нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) та глюкокортикоїди (ГК) без додавання хворобомодифікуючих протиревматичних препаратів (ХМПРП). Сучасні дані показали, що лікування літніх пацієнтів з РА часто є незадовільним через занепокоєння щодо можливих побічних ефектів ХМПРП, наявність супутніх захворювань, поліпрагмазію та когнітивну дисфункцію. Висновки. РА з початком у літньому віці являє собою унікальний клінічний профіль, такі пацієнти потребують індивідуальних стратегій лікування, обов’язкового додавання чи переходу на ХМПРП на підставі активності захворювання, супутніх захворювань і міркувань безпеки, щоб оптимізувати результати лікування та мінімізувати прийом ГК і НПЗП, тим самим підвищуючи якість лікування літніх пацієнтів.

Background. Elderly-onset rheumatoid arthritis ­(EORA) is characterized by the disease onset after 60 years. Gi­ven the importance of the global increase in the proportion of older people in the population and the potential consequences, the problem of diagnosis and treatment of EORA is quite relevant. Purpose: to analyze the current literature data on the peculiarities of the clinical picture, differential diagnosis, and treatment of patients with EORA, taking into account comorbidity. Materials and methods. An analytical review of literature data was conducted using information analysis of the databases PubMed, Web of Science, Scopus, and Google Scholar for the period 2013–2023, but it did not exclude key works that were published earlier, using the keywords “elderly-onset rheumatoid arthritis”, “rheumatoid arthritis”, “diagnosis”, “treatment”, “prognosis”. Results. A review of the lite­rature demonstrated that while previous studies have mainly argued that EORA is a milder form of the disease with a favorable prognosis, recent studies have shown greater disease activity and severity, as well as worse clinical, functional, and radiological outcomes. Despite recent advances in the understanding of RA pathogenesis and new treatment strategies, there is still controversy regarding the management of EORA patients. Clinical practice shows that most patients with EORA are prescribed purely nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAID) and glucocorticoids (GC) without the addition of disease-modifying antirheumatic drugs (DMARD). Real-world data have demonstrated that the treatment of elderly patients with RA is often unsatisfactory due to concerns about the possible side effects of DMARD, the presence of comorbidities, polypharmacy, and cognitive dysfunction in elderly patients. Conclusions. EORA presents a unique clinical profile, such patients require individualized treatment strategies, mandatory addition or switch to DMARD based on disease activity, comorbidities, and safety considerations to optimize treatment outcomes and minimize GC and NSAIDs intake, thereby improving the quality of treatment of elderly patients.


Ключевые слова

ревматоїдний артрит з початком у літньому віці; ревматоїдний артрит; діагностика; лікування; прогноз

elderly-onset rheumatoid arthritis; rheumatoid arthritis; diagnosis; treatment; prognosis

doi: http://dx.doi.org/10.22141/pjs.14.1.2024.412

Вступ

Ревматоїдний артрит (РА) — це системне запальне захворювання, яке характеризується симетричним запальним периферичним поліартритом і за відсутності лікування призводить до руйнування суглоба через ерозію хряща та кістки. Пік захворюваності припадає на вік від 25 до 45 років [1]. Окремо виділяють РА з початком у літньому віці, який характеризується початком захворювання після 60, а за даними деяких авторів, після 65 років, поширеність його зростає з віком, особливо до восьмого десятиліття [2, 3]. У дослідженні, проведеному в США, поширеність РА в молодому віці становила 0,5–1 %, а в осіб старше від 60 років — 2 % [4]. З огляду на значення глобального збільшення частки людей старшого віку серед населення планети та потенційні наслідки захворювання, проблема діагностики та лікування РА з початком у літньому віці є достатньо актуальною.
Мета нашого огляду — проаналізувати поточні літературні дані щодо особливостей клінічної картини, диференційної діагностики та методів лікування пацієнтів з РА з початком у літньому віці з урахуванням коморбідних станів відповідно до огляду літератури за останні 10 років; порівняння з РА з початком у молодому віці та актуалізація проблеми діагностики і лікування РА з початком у літньому віці, який являє собою унікальний клінічний профіль, з акцентом на те, що такі пацієнти потребують індивідуальних стратегій лікування.

Матеріали та методи

Систематичний огляд літературних даних (обсерваційні та когортні дослідження, рандомізовані клінічні дослідження, метааналізи, оглядові статті) було проведено з використанням інформаційного аналізу наукометричних баз даних PubMed, Web of Science, Scopus, Google Scholar за період 2013–2023 рр., але з пошуку ми не виключали основні роботи, опубліковані раніше. Пошук проводили за ключовими словами «ревматоїдний артрит з початком у літньому віці», «ревматоїдний артрит», «діагностика», «лікування», «прогноз».

Результати

На сьогодні чітко встановлено, що РА з початком у літньому віці має значний системний запальний статус, більше погіршує якість життя, має гірший прогноз, гірші клінічні, функціональні та рентгенологічні результати порівняно з РА з початком у молодому віці, навіть у літніх пацієнтів [5], хоча в більш ранніх роботах цей фенотип захворювання описаний як більш легкий варіант [6, 7]. Відповідно до цього було зроблено припущення, що існує специфічний віковий фенотип РА — РА у літніх людей, але залишається без відповіді, чи це різний перебіг одного і того ж захворювання, чи це різні фенотипові сутності.
Ще одне складне питання — це лікування пацієнтів з РА з початком у літньому віці. Сучасні керівництва щодо лікування РА у пацієнтів літнього віку не містять специфічних для них рекомендацій, а клінічні випробування часто виключають пацієнтів літнього віку. Як показує клінічна практика, більшості пацієнтів з РА з початком у літньому віці призначаються лише нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) та глюкокортикоїди (ГК) без додавання хворобомодифікуючих протиревматичних препаратів (ХМПРП), хоча слід мати на увазі, що люди літнього віку набагато більш схильні до розвитку побічних ефектів через НПЗП та ГК або мають протипоказання через супутні захворювання.

Клінічні відмінності між РА з початком у літньому та молодому віці

РА з початком у літньому віці помітно відрізняється від РА з початком у молодому віці в кількох ключових аспектах.
РА з початком у молодому віці вражає переважно жінок із співвідношенням жінок і чоловіків 3 : 1. На відміну від цього РА з початком у літньому віці демонструє зменшення превалювання жінок (4 : 1 проти 2 : 1), а за даними деяких авторів, однаковий розподіл за статтю (1 : 1) [1, 8]. Зміна статевого розподілу може свідчити про складну взаємодію між рівнями статевих гормонів та їх впливом на імунну систему. Слід відзначити, що у жінок ризик захворювання на РА зменшується після періоду менопаузи, коли спостерігається зниження рівнів естрогену та прогестерону. Водночас літні чоловіки зі зниженням рівня тестостерону стикаються зі збільшеним ризиком розвитку РА [9].
Якщо РА з початком у молодому віці зазвичай характеризується поступовим, повільно прогресуючим початком болю та скутості суглобів, то РА з початком у літньому віці має помітно іншу клінічну картину, тенденцію проявлятися раптовим і гострим початком, часто нагадуючи гострі інфекційні захворювання [10]. У цієї групи пацієнтів може виникати швидке загострення симптомів: інтенсивний біль у суглобах, набряк, втома та підвищена температура тіла, що створює хибні діагностичні тлумачення, призводячи до затримки діагностики та початку лікування.
Відомо, що класичний РА характеризується залученням у патологічний процес дрібних суглобів кистей та стоп, проте пацієнти з РА з початком у літньому віці мають частіше ураження великих суглобів, що клінічно нагадує ревматичну поліміалгію (РПМ) [10]. Це також було відмічено й у нещодавньому дослідженні В. Targońska-Stępniak та співавт. [8], у якому у пацієнтів з РА з початком у молодому віці частіше уражалися дрібні суглоби кистей та стоп, а у пацієнтів з РА з початком у літньому віці частіше уражалися плечові, колінні та кульшові суглоби.
У пацієнтів з РА з початком у літньому віці порівняно з пацієнтами з РА з початком у молодому віці відмічені нижчі рівні гемоглобіну, вищі рівні швидкості осідання еритроцитів (ШОЕ) та С-реактивного білка (СРБ), більш виражені загальні симптоми, що свідчить про потенційні відмінності в профілях цитокінів [8]. Дані Альянсу з лікування ревматоїдного артриту Кіотського університету (KURAMA) [11] продемонстрували, що пацієнти з РА з початком у літньому віці порівняно з молодими пацієнтами мали вищу активність захворювання, вищі рівні СРБ, ШОЕ, більшу кількість набряклих та болючих суглобів. Крім того, пацієнти з РА та початком у літньому віці мали гірший патерн ураження суглобів за даними ультразвукового дослідження (УЗД) як до, так і після лікування. Синовіальне потовщення на УЗД, активний синовіт, підтверджений допплерографічним дослідженням, були більш вираженими і були незалежно пов’язані з гіршою відповіддю на лікування через 6 місяців і рентгенографічним прогресуванням РА через 12 місяців [12].
У пацієнтів з РА з початком у літньому віці відмічена менша частота позитивності за ревматоїдним фактором (РФ) [11], незважаючи на те, що рівні РФ IgM мають тенденцію до підвищення з віком у загальній популяції. Позитивність за антитілами до циклічних цитрулінових білків (анти-ССР) була однаковою в обох популяціях пацієнтів з РА, але рівні цього маркера були значно вищими у пацієнтів з РА з початком у літньому віці [11]. Варіабельність цих профілів антитіл може бути ще одним фактором, який пояснює різний клінічний перебіг та прогноз РА, що спостерігаються в різних вікових групах.
Відомо, що позитивність та вищі титри саме анти-CСP, а не РФ IgM є фактором ризику рентгенологічного прогресування РА [11, 13]. Було відзначено, що у пацієнтів з РА з початком у літньому віці кісткові ерозії виникають на ранніх стадіях РА [11]. Це спостереження узгоджується з висновками, наданими L. Innala та спів–авт. [14], які вказали на тенденцію до більшої кількості рентгенологічно виявлених пошкоджень і вищих показників Ларсена у літніх пацієнтів з РА (молодше за 58 років) порівняно з молодшими пацієнтами під час 24 місяців спостереження.
Вражає, що в 2,5 раза більше анти-ССР-позитивних пацієнтів з РА з початком у літньому віці мали кісткові ерозії на 2-му році перебігу захворювання, навіть якщо вони досягли ремісії за CDAI або SDAI після 1-го року лікування порівняно з пацієнтами з РА з початком у молодому віці (25/10 %) [11]. Отримані дані свідчать про те, що досягнення ремісії в анти-ССР-позитивних пацієнтів з РА та початком захворювання в літньому віці може бути недостатнім для захисту від структурних уражень суглобів.
У табл. 1 підсумовано порівняння РА з початком у молодому та літньому віці.
РА, що розвивається в літньому віці, є різнорідним захворюванням і відзначається трьома різними клінічними варіантами [15]. Найпоширеніша форма (2/3 випадків) схожа на класичний РА з позитивним РФ, ерозіями суглобів та менш сприятливим прогнозом. Інша форма (25 %) нагадує за своїм проявом РПМ із залученням плечових та кульшових суглобів. Цей варіант є РФ-негативним, має гострий початок, не призводить до ерозії суглобів і, як правило, має сприятливий прогноз. Однак важливо відзначити, що і у пацієнтів з РПМ може бути залучення променево-зап’ясткових та іноді дрібних суглобів кистей, що робить необхідним ретельну диференціальну діагностику. Діагностичними підказками можуть бути позитивний анти-CCP для РА з початком у літньому віці та двосторонній субакроміальний бурсит при РПМ. У недавньому дослідженні М. Nawata та співавт. [16] було визначено предиктори розвитку РА з початком у літньому віці протягом 1 року після діагнозу РПМ: це РФ-позитивність, напівкількісна оцінка синовіту за сірою шкалою ≥ 2 ступеня та на енергетичному допплері ≥ 1 ступеня у суглобах кистей.
Третій варіант РА з початком у літньому віці — це ремітуючий серонегативний симетричний синовіт із синдромом м’якого набряку (RS3PE). Синдром RS3PE характеризується гострим початком у літньому віці, симетричним синовітом і теносиновітом, м’яким набряком тильної поверхні кистей і стоп, негативним РФ і анти-ССР, відсутністю кісткових ерозій, доброю відповіддю на низькі дози ГК та спонтанною ремісією протягом 3–18 місяців [17]. Пацієнти з синдромом RS3PE зазвичай мають більш виражений теносиновіт сухожиль згиначів пальців і паратеноніт сухожиль розгиначів пальців [17]. Слід нагадати, що RS3PE відносять до паранеопластичних проявів, тому такі пацієнти потребують ретельного онкоскринінгу.
У табл. 2 наведені основні диференціальні ознаки між РА з початком у літньому віці, РПМ і RS3PE (табл. 2).
Слід враховувати, що під час діагностичного пошуку варто виключати й інші захворювання, як-от остеоартрит, периферичний спондилоартрит, псоріатичний артрит, системні захворювання сполучної тканини, системний васкуліт, паранеопластичні артрити, кристаліндуковані артрити (подагра, псевдоподагра, хронічна пірофосфатна артропатія та артропатія з відкладенням фосфату кальцію), вірусний і септичний артрит.

Супутні захворювання у пацієнтів з РА з початком у літньому віці

Пацієнти літнього віку з РА часто мають велику кількість коморбідних захворювань. Найбільш частими є коронарна хвороба серця, остеоартрит, остеопороз і депресія, крім того, збільшена поширеність артеріальної гіпертензії, інтерстиційного захворювання легень (ІЗЛ), неалкогольної жирової хвороби печінки, інфекційних захворювань, цукрового діабету, метаболічного синдрому та раку [18, 19].
Основною причиною смертності пацієнтів з РА є смерть від серцево-судинних захворювань. Серцево-судинна захворюваність лише частково пояснюється традиційними серцево-судинними факторами ризику, оскільки автоімунне запалення через артрит та використання ГК і НПЗП сприяють підвищенню серцево-судинного ризику у пацієнтів з РА, особливо літнього віку [20].
Відзначено, що супутній цукровий діабет погіршує рентгенологічне пошкодження суглобів у пацієнтів з РА з початком у літньому віці, коморбідна артеріальна гіпертензія, ІЗЛ і компресійний перелом є незалежними предикторами смертності, а ІЗЛ і легенева гіпертензія є незалежними предикторами відсутності ремісії [5].
Популяційні дослідження показали, що пацієнти з РА більш сприйнятливі до інфекції порівняно з особами без РА [21, 22]. Коефіцієнт ризику інфекції у пацієнтів з РА становив від 1,45 до 1,83 залежно від визначення інфекцій [21], а коефіцієнт ризику інфекції, яка вимагала госпіталізації, у пацієнтів з РА становив 2,7 порівняно з популяцією без РА [22]. Літній вік є значним фактором ризику інфікування або серйозної інфекції у пацієнтів з РА. Дослідження, проведене J. Widdifield та співавт. [23] з використанням даних про стан здоров’я осіб віком ≥ 66 років у Канаді, показало, що найчастішими у пацієнтів з РА з початком у літньому віці є респіраторні інфекції, оперізуючий герпес та інфекції шкіри/м’яких тканин. Вищий індекс коморбідності, проживання в сільській місцевості, маркери тяжкості захворювання, попередня інфекція та використання ГК, інгібіторів фактору некрозу пухлини і деяких ХМПРП або імунодепресантів були значними факторами ризику серйозної інфекції [23]. Застосування ГК подвоювало рівень захворюваності на серйозні бактеріальні інфекції серед пацієнтів з РА віком ≥ 65 років, з чітким співвідношенням доза — відповідь і більшим впливом протягом 1–90 днів після початку лікування порівняно з > 90 днями [24]. Ці дані вказують на те, що інфекція є основною проблемою для літніх пацієнтів з РА, які починають лікування ХМПРП.
ІЗЛ може бути як позасуглобовим проявом РА, так і коморбідним станом. Перед лікуванням пацієнтів з РА з початком у літньому віці слід обстежити на наявність ІЗЛ, оскільки старший вік на момент встановлення діагнозу є фактором ризику розвитку ІЗЛ, що зустрічається на 41 % більше, ніж у пацієнтів молодого віку [25]. Крім того, ризик смерті у пацієнтів з РА та ІЗЛ був утричі вищий, ніж у пацієнтів з РА без ІЗЛ. Середня виживаність після встановлення діагнозу ІЗЛ — лише 2,6 року. Пневмонія та ІЗЛ становили відповідно 50 та 46 % захворювань органів дихання у пацієнтів з РА з початком у літньому віці [25].
Процес імунного старіння при РА може сприяти підвищенню ризику розвитку злоякісних новоутворень, насамперед через наявність хронічного запалення. У досліджені А. Parikh-Patel та співавт. [26] виявлено значно вищий ризик розвитку лімфопроліферативних захворювань. Крім того, у пацієнтів чоловічої статі з РА значно підвищений ризик розвитку раку легенів, печінки, стравоходу та знижений ризик — простати, а у жінок знижений ризик раку молочної залози, яєчників, матки, шийки матки та меланоми (ризик нижчий від 15 до 57 %, ніж у загальній популяції) [26].
З огляду на наявність великої кількості коморбідних станів у пацієнтів з РА з початком у літньому віці такі пацієнти потребують ретельного скринінгу перед початком лікування та мультидисциплінарного підходу, а призначення базисних препаратів вимагає урахування розвитку можливих небажаних явищ.

Лікування

Підхід до лікування літніх пацієнтів з РА збігається з цілями для молодих пацієнтів: контроль активності захворювання, мінімізація симптомів і запалення, запобігання структурним пошкодженням, збереження функціональних можливостей, зменшення надлишкової смертності.
Не існує окремих рекомендацій щодо лікування РА з початком у літньому віці, тому ми користуємося рекомендаціями EULAR, що рішення щодо лікування повинне ґрунтуватися на оцінці активності захворювання та враховувати інші фактори, пов’язані з пацієнтом, як-от супутні захворювання та питання безпеки [27].
Першими препаратами, які призначаються пацієнтам з РА, є НПЗП і ГК, хоча перші не відмічені в рекомендаціях. Однак дані щодо тривалої безпеки цих ліків не обнадійливі. У пацієнтів з РА з початком у літньому віці НПЗП часто є вибором у лікуванні, їх призначають приблизно 60 % пацієнтів на початку захворювання, на відміну від 40 % молодих пацієнтів [8]. Що стосується ГК, то пацієнти з РА з початком у літньому віці отримують меншу щоденну та кумулятивну дозу ГК порівняно з молодою популяцією, але різниця була статистично незначуща [28]. Якщо в дослідженні B. Targońska-Stępniak та співавт. [8] лікування ГК було більш частим у молодих пацієнтів з РА, зазвичай включало низькі дози (преднізолон 7,5 мг/д) та частіше було хронічним порівняно з більш старшими пацієнтами, то в проспективному дослідженні L. Innala та співавт. [14] саме пацієнти з РА з початком у літньому віці більш часто лікувалися ГК. У літніх пацієнтів на тлі лікування НПЗП частіше було зареєстровано ураження нирок, шлунково-кишкового тракту [29], а на тлі лікування преднізолоном у дозі ≥ 5 мг/д — частіше ризики інфекцій (туберкульозу, оперізуючого герпесу) [30, 31]. Вплив ГК на мінеральну щільність кісткової тканини був однаковим у молодих та літніх пацієнтів з РА [28].
Недавнє дослідження М. Boers та співавт. [32], у якому оцінювали ефективність і безпеку додавання 5 мг/д преднізолону до стандартної терапії пацієнтів літнього віку з РА (віком 65+), надало значні обнадійливі дані щодо тривалого застосування малих доз ГК. Дослідники рандомізували 451 пацієнта (1 : 1) для отримання преднізолону (5 мг/д) або плацебо протягом 2 років. Припинення лікування було подібним в обох групах через побічні ефекти (обидві 14 %) та активне захворювання (3 проти 4 %). При прийомі преднізолону активність захворювання була нижчою на 0,37 бала, а прогресування ураження суглобів — на 1,7 бала. Найпоширенішими побічними ефектами були легкі (41 %) або помірні (56 %) несерйозні інфекції, без чітких відмінностей між групами. Під час випробування симптоматичні та безсимптомні переломи виникали з дещо вищою частотою в групі преднізолону, але частота нових компресійних переломів істотно не відрізнялася. Інші побічні ефекти спостерігалися рідко, без істотних відмінностей, а скарги на екхімози, гематоми та атрофію шкіри переважно спостерігалися в групі преднізолону (28 проти 3). Збільшення маси тіла спостерігалося рідко, а про надниркову недостатність не повідомлялося. Це дослідження додає вагомі докази на підтримку клінічної практики, а не рекомендацій: додатковий тривалий прийом преднізолону у дозі 5 мг/д протягом 2 років у пацієнтів з РА є ефективним та доволі безпечним. При належному моніторингу, профілактиці та лікуванні шкідливих ефектів, особливо інфекцій і втрати кісткової маси, титрування ГК до дози ≤ 5 мг/д дозволить оптимально пригнітити активність захворювання. 
Починаючи базисну терапію ХМПРП у пацієнтів з РА з початком у літньому віці, слід мати на увазі супутню поліпрагмазію, зміну у фармакокінетиці та фармакодинаміці препаратів в осіб літнього віку та наявність супутніх захворювань.
Гідроксихлорохін (ГХХ) знайшов широке застосування в лікуванні РА та інших ревматичних захворювань. У метааналізі, який мав на меті дослідити використання ГХХ у пацієнтів з ревматичними захворюваннями, як-от РА, системний червоний вовчак і вовчаковий нефрит, було повідомлено про зниження ризику розвитку серцево-судинних захворювань у користувачів ГХХ [33]. Крім того, лікування ГХХ у пацієнтів з РА було пов’язане з поліпшенням метаболічного профілю та зниженням частоти серцево-судинних подій, зниженням ризику розвитку діабету та зниженням частоти хронічної хвороби нирок порівняно з тими, хто його не застосовує [33]. Щодо ризику ретинопатії, пов’язаної з ГХХ, то її кумулятивна частота становить 2,5 і 8,6 % через 10 і 15 років відповідно. Крім того, цей побічний ефект залежить від дози — ризик розвитку ретинопатії середнього та тяжкого ступеня через 15 років становив 5,9 % для дози ГХХ ≥ 6 мг/кг, 2,4 % — для 5–6 мг/кг та 1,1 % — для < 5 мг/кг [34]. Відповідно, усім літнім пацієнтам необхідний огляд офтальмолога, перш ніж розглядати ГХХ. ГХХ був найбільш часто вживаним ХМПРП у пацієнтів з РА з початком у літньому віці (74,96 %) порівняно з пацієнтами з РА з початком у молодому віці (72,11 %), тоді як метотрексат (МТК), сульфасалазин та азатіоприн частіше використовувалися у пацієнтів з РА з початком у молодому віці [35]. Лефлуномід показав однакову частоту використання в групах пацієнтів з РА з початком у літньому та молодому віці [35]. 
МТК часто обирають як початковий ХМПРП приблизно у 86 % пацієнтів з РА з початком у літньому віці, але порівняно з молодою популяцією — рідше [8, 14], дозування також було нижчим, ніж у молодших пацієнтів, середня щотижнева доза МТК 11,25 проти 16,25 мг [36]. Більш низькі дози МТК у літніх пацієнтів можна пояснити зниженою функцією нирок, порушеною функцією печінки, зниженою толерантністю до МТК через супутні захворювання або побічні ефекти. Але шлунково-кишкові побічні ефекти, пов’язані з прийомом МТК, не посилюються у пацієнтів з РА з початком у літньому віці, а нудота та блювання спостерігаються рідше, ніж у молодих пацієнтів [37]. Популяційне дослідження в Канаді виявило, що збільшення віку пов’язане з більшою ймовірністю припинення прийому МТК у пацієнтів із нещодавно діагностованим РА [38]. 
Хоча підвищення МТК до максимально допустимої дози є ключовим компонентом стратегії лікування до цілі (T2T), що призводить до кращих результатів у літніх пацієнтів, T. Sugihara та співавт. [39] дійшли висновку, що MTК-наївні пацієнти з РА з початком у літньому віці можуть досягти клінічної ремісії та нормальної фізичної функції протягом 3 років, дотримуючись стратегії T2T, спрямованої на низьку активність захворювання, з більш низькими дозами МТК.
Великим проривом у лікуванні РА стала поява біологічних ХМПРП (бХМПРП) і таргетних синтетичних ХМПРП (тсХМПРП). Варто зазначити, що наявні дані літератури свідчать про те, що пацієнти з РА з початком у літньому віці отримують бХМПРП рідше, ніж пацієнти з РА з початком у молодому віці, включно з інгібіторами фактору некрозу пухлини (іФНП) та іншими біологічними препаратами [8]. Враховуючи, що літній вік є суттєвим фактором ризику інфекційних захворювань і серйозних побічних ефектів, це часто змушує лікарів бути обережними щодо використання б/тсХМПРП у цієї категорії пацієнтів. Але слід зазначити, що втручання T2T з використанням ХМПРП для РА з початком у літньому віці має прийнятний профіль безпеки [39]. Лікарям завжди потрібно збалансувати переваги та ризики інтенсифікації лікування для літніх пацієнтів.
Дані реальної клінічної практики свідчать про те, що ефективність іФНП у літніх пацієнтів подібна до такої у молодих пацієнтів, особливо щодо клінічної відповіді, хоча функціональні показники можуть відрізнятися через супутні захворювання та наявність остеоартриту [40]. Post-hoc аналізи РКД показали ефективність іФНП (етанерцепт, інфліксимаб або адалімумаб) у пацієнтів літнього віку з РА з початком у молодому віці [41]. Однак порівняння прийому іФНП та інгібіторів інтерлейкіну-6 (іІЛ-6) у пацієнтів із РА з початком у літньому віці в когортному дослідженні ANSWER продемонструвало, що загальне припинення прийому препарату було значно нижчим для іІЛ-6 порівняно з іФНП через неефективність останнього, хоча частота побічних ефектів і частота досягнення ремісії була однаковою в обох групах [42]. Причини цих відмінностей між двома віковими групами не зовсім зрозумілі, але одне дослідження [43] показало, що пацієнти з РА з початком у літньому віці мали вищі рівні IL-6, ніж  ФНП-альфа, порівняно з пацієнтами з РА з початком у молодому віці.
Ефективність тоцилізумабу (ТЦЗ) є дещо нижчою у пацієнтів літнього віку з РА порівняно з молодою популяцією [44]. Ретроспективне дослідження серед 222 пацієнтів з РА з початком у літньому віці, які отримували лікування ТЦЗ, показало, що у пацієнтів старше за 65 років відсоток ремісії та хорошої клінічної відповіді EULAR були значно нижчими порівняно з молодшими пацієнтами (27,8 проти 45,6 % (р = 0,02) та 40,7 проти 61,0 % (р < 0,01)) [44].
Що стосується ритуксимабу (РТК), то через 24 місяці терапії не було виявлено вірогідних відмінностей між групами щодо частоти припинення прийому РТК (36,1 %, якщо вік хворих був < 50 років, 32,6 %, якщо вік пацієнтів становив 50–64 роки, 34,5 %, якщо вік був 65–74 роки, і 32,5 %, якщо вік був > 75 років) [45]. Причини припинення (неефективність, побічні явища) були однакові в усіх чотирьох групах. Пацієнти віком 65–75 років мали більшу ймовірність отримати хорошу відповідь на лікування, ніж особи, які не відповіли на першому році спостереження, та пацієнти віком ≥ 75 років. Після шостого місяця зниження показника DAS28 було менш вираженим у популяції віком > 75 років, ніж у групі віком < 50 років [45].
Проспективне когортне дослідження з використанням японського реєстру РА не виявило вірогідних відмінностей частоти тяжких інфекцій між використанням ТЦЗ і іФНП, крім дещо нижчої для етанерцепту [46]. Однак на тлі РТК інфекції спостерігали частіше в осіб літнього віку [45]. Імовірно, що специфічні для пацієнта фактори ризику, зокрема супутні захворювання, можуть мати більш значний вплив на ризик тяжкої інфекції, ніж вибір бХМПРП між іФНП та іІЛ-6. Крім того, метааналіз західних обсерваційних досліджень не показав суттєвих змін у ризику загального злоякісного новоутворення у пацієнтів, які отримували іФНП [47]. 
Щодо пероральних інгібіторів янус-кінази (іЯК), а саме тофацитинібу та барицитинібу, наявні дані свідчать про те, що їх ефективність у літніх популяціях подібна до такої в молодших популяціях [48], але міркування щодо безпеки відрізняються. У клінічних контрольованих дослідженнях тофацитиніб і барицитиніб асоціювалися з чисельно вищими показниками серйозних інфекцій і оперізуючого герпесу у літніх пацієнтів з РА порівняно з молодшими пацієнтами [49, 50]. Нещодавно опубліковане дослідження ORAL Surveillance [51] показало, що застосування тофацитинібу у пацієнтів старше від 50 років, курців і тих, хто має принаймні один серцево-судинний фактор ризику, призвело до збільшення частоти побічних ефектів, як-от серйозні несприятливі серцево-судинні події та злоякісні новоутворення, порівняно з іФНП. Тож іЯК можуть стати дійсною альтернативою для пацієнтів, які мають множинні невдачі лікування, оскільки вони мають механізми дії проти більшої кількості цитокінів.
Дані великого японського реєстру 7183 пацієнтів з РА, з яких 2815 (39,2 %) були ідентифіковані як РА з початком у літньому віці, не виявили істотної різниці в клінічному поліпшенні через 48 тижнів між пацієнтами з РА з початком у літньому та молодому віці, які розпочали б/тсХМПРП [42]. Однак частка пацієнтів, які отримували бХМПРП, була нижчою серед пацієнтів з РА з початком у літньому віці порівняно з молодими пацієнтами (18,3 проти 28,0 %, p < 0,001). Було проведено порівняння найбільш застосовуваних ХМПРП серед пацієнтів з РА з початком у літньому та молодому віці: найбільш часто застосовуваним ХМПРП у пацієнтів з РА з початком у літньому віці був абатацепт (29 %), а у молодих — ТЦЗ (23 %), призначення іФНП було приблизно однаковим, найменш призначеними були іЯК (3 проти 6 %) [42]. Неефективність препаратів та припинення лікування через небажані явища були подібними між пацієнтами молодого та старшого віку.

Висновки

Провівши аналіз літературних джерел, можна дійти висновків, що РА з початком у літньому віці та РА з початком у молодому віці є різними підтипами одного захворювання. РА, який починається у літньому віці, відрізняється статевим розподілом, клінічними ознаками, лабораторними маркерами та даними інструментальних досліджень. У хворих з початком захворювання у літньому віці спостерігається більш рівномірний розподіл за статтю, частіше гострий початок захворювання з конституційними симптомами, більш часте ураження великих суглобів, більш високі рівні ШОЕ та СРБ, менша частота позитивного РФ та вищі титри анти-ССР. Також характерною ознакою є раннє ерозування кісток, незважаючи на лікування та низьку активність, та більш інтенсивне запалення суглобів за даними УЗД. Крім того, за даними вивченої літератури, РА з початком у літньому віці має три різні клінічні варіанти перебігу, що, на нашу думку, вимагає ретельної диференційної діагностики, зокрема з РПМ. За нашими власними клінічними спостереженнями, саме з цим захворюванням доводиться проводити диференційну діагностику найчастіше. На нашу думку, також слід брати до уваги значну поширеність коморбідних станів у пацієнтів з РА з початком у літньому віці — серцево-судинних захворювань, остеоартриту та остеопорозу.
Досі тривають суперечки щодо менеджменту пацієнтів з РА з початком у літньому віці. За оглянутими літературними джерелами нами зроблені висновки, що підхід до лікування літніх пацієнтів з РА збігається з таким у молодих пацієнтів, лікування Т2Т має кращі наслідки і для літніх хворих. Дослідження показали, що лікування літніх пацієнтів з РА часто є незадовільним у поточній клінічній практиці. Такі особи частіше та триваліше приймають ГК та НПЗП, рідше ХМПРП. Переважним препаратом для використання був МТК з нижчим дозуванням порівняно з молодими пацієнтами, серед бХМПРП переважав абатацепт. Ми вважаємо, що це можна пояснити декількома факторами, зокрема відсутністю надійних доказів, занепокоєнням щодо можливих побічних ефектів, наявністю супутніх захворювань, поліпрагмазією та когнітивною дисфункцією у літніх пацієнтів. БХМПРП мали подібну ефективність та переносимість у пацієнтів з РА з початком у літньому віці порівняно з пацієнтами з РА з початком у молодому віці, за винятком РТК, на тлі якого інфекційні ускладнення зустрічалися частіше. Великі дослідження висловлюють занепокоєння щодо серцево-судинних ускладнень у літніх пацієнтів на тлі лікування іЯК. І хоча окремих рекомендацій щодо лікування таких пацієнтів не наведено, використання загальних рекомендацій є оптимальним. 
Визнання цих відмінностей у характері хвороби є важливим для ранньої діагностики, своєчасного втручання та персоналізованих стратегій лікування, гарантує, що пацієнти, незалежно від того, молоді вони чи похилого віку, отримають найбільш ефективну та адаптовану допомогу відповідно до їхніх коморбідних станів. 
Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів та фінансової підтримки при написанні даної статті.
Внесок кожного автора. Єгудіна Є.Д. — концепція та дизайн дослідження; аналіз та інтерпретація даних; написання статті; Трипілка С.А. — концепція та дизайн дослідження; збір даних; аналіз та інтерпретація даних; редагування статті.
 
Отримано/Received 05.01.2024
Рецензовано/Revised 15.02.2024
Прийнято до друку/Accepted 20.02.2024

Список литературы

  1. Kobak S., Bes C. An autumn tale: Geriatric rheumatoid arthritis. Ther. Adv. Musculoskelet. Dis. 2018. 10(1). 3-11. doi: 10.1177/1759720X17740075. 
  2. Uchiyama S., Takanashi S.M., Gono T., Kaneko Y., Takeuchi T., Kuwana M. Should we reconsider the definition of elderly-onset rheumatoid arthritis in an ageing society? Mod. Rheumatol. 2022. 32(2). 323-329. doi: 10.1093/mr/roab013.
  3. Pavlov-Dolijanovic S., Bogojevic M., Nozica-Radulovic T., Radunovic G., Mujovic N. Elderly-onset rheumatoid arthritis: characteristics and treatment options. Medicine. 2023. 59(10). 1878. doi: 10.3390/medicina59101878.
  4. Rasch E.K., Hirsch R., Paulose-Ram R. et al. Prevalence of rheumatoid arthritis in persons 60 years of age and older in the United States. Arthritis Rheum. 2003. 48. 917-926.
  5. Ke Y., Dai X., Xu D. et al. Features and Outcomes of Elderly Rheumatoid Arthritis: Does the Age of Onset Matter? A Comparative Study From a Single Center in China. Rheumatol. Ther. 2021. 8(1). 243-254. doi: 10.1007/s40744-020-00267-8. 
  6. Corrigan A.B., Robinson R.G., Terenty T.R., Dick-Smith J.B., Walters D. Benign rheumatoid arthritis of the aged. Br. Med. J. 1974. 1(5905). 444-6. doi: 10.1136/bmj.1.5905.444.
  7. Shiozawa K., Tanaka Y., Imura S. et al. Elderly-onset rheumatoid arthritis: ageing as an independent marker for better joint prognosis. Japanese Journal of Rheumatology. 1997. 7. 103-114. https://doi.org/10.1007/BF03041300.
  8. Targońska-Stępniak B., Grzechnik K., Kolarz K., Gagoł D., Majdan M. Systemic Inflammatory Parameters in Patients with Elderly-Onset Rheumatoid Arthritis (EORA) and Young-Onset Rheumatoid Arthritis (YORA) — An Observational Study. J. Clin. Med. 2021. 10(6). 1204. doi: 10.3390/jcm10061204. 
  9. Nilsson J., Andersson M.L.E., Hafström I. et al. Influence of Age and Sex on Disease Course and Treatment in Rheumatoid Arthritis. Open Access Rheumatol. 2021. 13. 123-138. doi: 10.2147/OARRR.S306378.
  10. Soubrier M., Mathieu S., Payet S., Dubost J.J., Ristori J.M. Elderly-onset rheumatoid arthritis. Jt. Bone Spine. 2010. 77(4). 290-296. doi: 10.1016/j.jbspin.2010.04.004.
  11. Murata K., Ito H., Hashimoto M. et al. Elderly onset of early rheumatoid arthritis is a risk factor for bone erosions, refractory to treatment: KURAMA cohort. Int. J. Rheum. Dis. 2019. 22(6). 1084-1093. doi: 10.1111/1756-185X.13428.
  12. Romão V.C., Humby F., Kelly S. et al. Treatment-resistant synovitis and radiographic progression are increased in elderly-onset rheumatoid arthritis patients: findings from a prospective observational longitudinal early arthritis cohort study. Semin. Arthritis Rheum. 2020. 50(4). 735-743. doi: 10.1016/j.semarthrit.2020.03.018.
  13. Nishimura K., Sugiyama D., Kogata Y. et al. Meta-analysis: Diagnostic accuracy of anti-cyclic citrullinated peptide antibody and rheumatoid factor for rheumatoid arthritis. Ann. Intern. Med. 2007. 146(11). 797-808. doi: 10.7326/0003-4819-146-11-200706050-00008.
  14. Innala L., Berglin E., Möller B. et al. Age at onset determines severity and choice of treatment in early rheumatoid arthritis: A prospective study. Arthritis Res. Ther. 2014. 16(2). R94. doi: 10.1186/ar4540.
  15. Radu A.F., Bungau S.G. Nanomedical approaches in the realm of rheumatoid arthritis. Ageing Res. Rev. 2023. 87. 101927. doi: 10.1016/j.arr.2023.101927.
  16. Nawata M., Someya K., Kosaka S. et al. Usefulnessof ultrasound as a predictor of elderly-onset rheumatoid arthritis with polymyalgia rheumatica-like onset. Mod. Rheumatol. 2023. 33(2). 318-322. doi: 10.1093/mr/roac024.
  17. Origuchi T., Arima K., Umeda M. et al. Clinical outcomes in the first year of remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema (RS3PE) syndrome. Mod. Rheumatol. 2017. 27(1). 150-154. doi: 10.1080/14397595.2016.1192744.
  18. Balsa A., Lojo-Oliveira L., Alperi-López M. et al. Prevalence of comorbidities in rheumatoid arthritis and evaluation of their monitoring in clinical practice: the spanish cohort of the COMORA study. Reumatol. Clin. (Engl. Ed.). 2019. 15(2). 102-108. doi: 10.1016/j.reuma.2017.06.002.
  19. Ramos A.L., Redeker I., Hoffmann F., Callhoff J., Zink A., Albrecht K. Comorbidities in Patients with Rheumatoid Arthritis and Their Association with Patient-reported Outcomes: Results of Claims Data Linked to Questionnaire Survey. The Journal of Rheumatology January. 2019. Jrheum. 180668; DOI: https://doi.org/10.3899/jrheum.180668.
  20. Dessein P.H., Joffe B.I., Veller M.G. et al. Traditio–nal and nontraditional cardiovascular risk factors are associated with atherosclerosis in rheumatoid arthritis. J. Rheumatol. 2005. 32(3). 435-42.
  21. Franklin J., Lunt M., Bunn D., Symmons D., Silman A. Risk and predictors of infection leading to hospitalisation in a large primary-care-derived cohort of patients with inflammatory polyarthritis. Ann. Rheum. Dis. 2007. 66(3). 308-12. doi: 10.1136/ard.2006.057265.
  22. Doran M.F., Crowson C.S., Pond G.R., O’Fallon W.M., Gabriel S.E. Frequency of infection in patients with rheumatoid arthritis compared with controls: a population-based study. Arthritis Rheum. 2002. 46(9). 2287-93. doi: 10.1002/art.10524.
  23. Widdifield J., Bernatsky S., Paterson J.M., et al. Serious infections in a population-based cohort of 86,039 seniors with rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res. (Hoboken). 2013. 65(3). 353-6. doi: 10.1002/acr.21812.
  24. Schneeweiss S., Setoguchi S., Weinblatt M.E., et al. Anti-tumor necrosis factor alpha therapy and the risk of serious bacterial infections in elderly patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2007. 56(6). 1754-64. doi: 10.1002/art.22600.
  25. Bongartz T., Nannini C., Medina-Velasquez Y.F. et al. Incidence and mortality of interstitial lung disease in rheumatoid arthritis: A population-based study. Arthritis Rheum. 2010. 62(6). 1583-1591. doi: 10.1002/art.27405.
  26. Parikh-Patel A., White R.H., Allen M., Cress R. Risk of cancer among rheumatoid arthritis patients in California. Cancer Causes Control. 2009. 20(6). 1001-10. doi: 10.1007/s10552-009-9298-y.
  27. Smolen J.S., Landewé R.B.M., Bijlsma J.W.J. et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2019 update. Ann. Rheum. Dis. 2020. 79(6). 685-699. doi: 10.1136/annrheumdis-2019-216655.
  28. Palmowski A., Boyadzhieva Z., Nielsen S.M. et al. Sex and age do not modify the association between glucocorticoids and bone mineral density in patients with rheumatoid arthritis: a cross-sectional study. Arthritis Res. Ther. 2023. 25(1). 98. doi: 10.1186/s13075-023-03083-x.
  29. Monteiro C., Silvestre S., Duarte A.P., Alves G. Safety of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs in the Elderly: An Analysis of Published Literature and Reports Sent to the Portuguese Pharmacovigilance System. Int. J. Environ Res. Public Health. 2022. 19(6). 3541. doi: 10.3390/ijerph19063541.
  30. Lim C.H., Chen H.-H., Chen Y.-H. et al. The risk of tuberculosis disease in rheumatoid arthritis patients on biologics and targeted therapy: a 15-year real world experience in Taiwan. PLoS One. 2017. 12. e0178035. doi: 10.1371/journal.pone.0178035.
  31. Kawashima H., Kagami S., Kashiwakuma D. et al. Long-term use of biologic agents does not increase the risk of serious infections in elderly patients with rheumatoid arthritis. Rheumatol. Int. 2017. 37. 369-76. doi: 10.1007/s00296-016-3631-z.
  32. Boers M., Hartman L., Opris-Belinski D. et al. GLORIA Trial consortium. Low dose, add-on prednisolone in patients with rheumatoid arthritis aged 65+: The pragmatic randomised, double-blind placebo-controlled –GLORIA trial. Ann. Rheum. Dis. 2022. 81(7). 925-936. doi: 10.1136/annrheumdis-2021-221957.
  33. Rempenault C., Combe B., Barnetche T. et al. Metabolic and cardiovascular benefits of hydroxychloroquine in patients with rheumatoid arthritis: A systematic review and meta-analysis. Ann. Rheum. Dis. 2018. 77(1). 98-103. doi: 10.1136/annrheumdis-2017-211836.
  34. Melles R.D., Jorge A.M., Marmor M.F. et al. Hydroxychloroquine Dose and Risk for Incident Retinopathy: A Cohort Study. Ann. Intern. Med. 2023. 176(2). 166-173. doi: 10.7326/M22-2453.
  35. Won S., Cho S.K., Kim D. et al. Update on the prevalence and incidence of rheumatoid arthritis in Korea and an analysis of medical care and drug utilization. Rheumatol. Int. 2018. 38(4). 649-656. doi: 10.1007/s00296-017-3925-9.
  36. Tutuncu Z., Reed G., Kremer J., Kavanaugh A. Do patients with older-onset rheumatoid arthritis receive less aggressive treatment? Ann. Rheum. Dis. 2006. 65(9). 1226-1229. doi: 10.1136/ard.2005.051144.
  37. Bayrak E.D., Aktas I. Efficacy and gastrointestinal tolerability of methotrexate in late-onset rheumatoid arthritis patients: a prospective cohort study. Egypt Rheumatol. Rehabil. 2023. 50(1). 8. doi: 10.1186/s43166-023-00178-w.
  38. Bernatsky S., Ehrmann Feldman D. Discontinuation of methotrexate therapy in older patients with newly diagnosed rheumatoid arthritis: Analysis of administrative health databases in Québec, Canada. Drugs Aging. 2008. 25(10). 879-884. doi: 10.2165/00002512-200825100-00007.
  39. Sugihara T., Ishizaki, T., Onoguchi W. et al. Effectiveness and safety of treat-to-target strategy in elderly-onset rheumatoid arthritis: A 3-year prospective observational study. Rheumatology. 2021. 60(9). 4252-4261. doi: 10.1093/rheumatology/keaa922.
  40. Radovits B.J., Kievit W., Fransen J. et al. Influence of age on the outcome of antitumour necrosis factor alpha therapy in rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 2009. 68(9). 1470-1473. doi: 10.1136/ard.2008.094730.
  41. Sugihara Т., Harigai М. Targeting Low Disease Activity in Elderly-Onset Rheumatoid Arthritis: Current and Future Roles of Biological Disease-Modifying Antirheumatic Drugs. Drugs Aging. 2016. 33. 97-107. doi: 10.1007/s40266-015-0341-2.
  42. Jinno S., Onishi A., Dubreuil M. et al. Comparison of the efficacy and safety of biologic agents between elderly-onset and young-onset RA patients: The ANSWER cohort study. Rheumatol. Int. 2020. 40(12). 1987-1995. doi: 10.1007/s00296-020-04660-y.
  43. Chen D.Y., Hsieh T.Y., Chen Y.M., Hsieh C.W., Lan J.L., Lin F.J. Proinflammatory cytokine profiles of patients with elderly-onset rheumatoid arthritis: A comparison with younger-onset disease. Gerontology. 2009. 55(3). 250-258. doi: 10.1159/000164393.
  44. Pers Y.M., Schaub R., Constant E. et al. Efficacy and safety of tocilizumab in elderly patients with rheumatoid arthritis. Jt. Bone Spine. 2015. 82(1). 25-30. doi: 10.1016/j.jbspin.2014.07.010. 
  45. Payet S., Soubrier M., Perrodeau E. et al. Efficacy and safety of rituximab in elderly patients with rheumatoid arthritis enrolled in a French Society of Rheumatology registry. Arthritis Care Res. (Hoboken). 2014. 66(9). 1289-95. doi: 10.1002/acr.22314.
  46. Sakai R., Cho S.K., Nanki T. et al. Head-tohead comparison of the safety of tocilizumab and tumor necrosis factor inhibitors in rheumatoid arthritis patients (RA) in clinical practice: Results from the registry of Japanese RA patients on biologics for long-term safety (REAL) registry. Arthritis Res. Ther. 2015. 17(1). 74. doi: 10.1186/s13075-015-0583-8.
  47. Mariette X., Matucci-Cerinic M., Pavelka K. et al. Malignancies associated with tumour necrosis factor inhibitors in registries and prospective observational studies: A systematic review and meta-analysis. Ann. Rheum. Dis. 2011. 70. 1895-1904. doi: 10.1136/ard.2010.149419.
  48. Novella-Navarro M., Balsa A. Difficult-to-Treat Rheumatoid Arthritis in Older Adults: Implications of Ageing for Managing Patients. Drugs Aging. 2022. 39(11). 841-849. doi: 10.1007/s40266-022-00976-5.
  49. Curtis J.R., Schulze-Koops H., Takiya L., Mebus C.A., Terry K.K., Biswas P., Jones T.V. Efficacy and safety of tofacitinib in older and younger patients with rheumatoid arthritis. Clin. Exp. Rheumatol. 2017. 35(3). 390-400. PMID: 28079500.
  50. Fleischmann R., Alam J., Arora V., Bradley, J., Schlichting D.E., Muram D., Smolen J.S. Safety and efficacy of baricitinib in elderly patients with rheumatoid arthritis. RMD Open. 2017. 3(2). e000546. doi: 10.1136/rmdopen-2017-000546.
  51. Ytterberg S.R., Bhatt D.L., Mikuls T.R. et al. ORAL Surveillance Investigators. Cardiovascular and Cancer Risk with Tofacitinib in Rheumatoid Arthritis. N. Engl. J. Med. 2022. 386(4). 316-326. doi: 10.1056/NEJMoa2109927.

Вернуться к номеру