Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

Мобильная версия

Регистрация Забыли пароль?


Всесвітній день боротьби із запальними захворюваннями кишечника
день перший
день другий
Коморбідний ендокринологічний пацієнт
Всесвітній день боротьби із запальними захворюваннями кишечника
день перший
день другий
Коморбідний ендокринологічний пацієнт

Международный эндокринологический журнал Том 20, №3, 2024

Вернуться к номеру

Латентний автоімунний діабет дорослих: сучасні дані (огляд літератури та результати власних досліджень)

Латентний автоімунний діабет дорослих: сучасні дані (огляд літератури та результати власних досліджень)

Авторы: Пашковська Н.В., Царик І.О.
Буковинський державний медичний університет, м. Чернівці, Україна

Рубрики: Эндокринология

Разделы: Клинические исследования

Версия для печати


Резюме

У статті наведені сучасні відомості про латентний автоімунний діабет дорослих (LADA), подані дані щодо епідеміології, факторів та механізмів розвитку, клінічних особливостей захворювання. Описано фенотипові варіанти перебігу LADA, розкриті питання діагностичних особливостей та диференційної діагностики. LADA — це форма цукрового діабету (ЦД), що відрізняється менш інтенсивним автоімунним процесом і широким спектром клінічних ознак порівняно з класичним ЦД 1-го типу (ЦД1) та може мати ознаки обох основних типів ЦД. За результатами епідеміологічних досліджень, поширеність LADA становить близько 12 % всіх випадків ЦД, посідає друге місце після ЦД 2-го типу (ЦД2) серед усіх форм ЦД і є найбільш поширеним типом автоімунного діабету серед дорослих. Згідно із сучасною класифікацією, LADA належить до автоімунного підтипу ЦД1. Оскільки на початку захворювання пацієнти не потребують введення інсуліну, перебіг LADA подібний до ЦД2, що є причиною діагностичних помилок. За даними літератури та згідно з результатами проведеного дослідження, окрім автоімунного ураження β-клітин підшлункової залози, ключову роль у механізмах розвитку LADA відіграє інсулінорезистентність із зростанням частоти та ступеня абдомінального ожиріння, що не тільки погіршує метаболічний контроль, підвищує ризик метаболічного синдрому, але й спричиняє зниження інсулінової секреції та прогресування автоімунного процесу. У пацієнтів з LADA поширеність і ступінь ожиріння, артеріальної гіпертензії та дисліпідемії посідають проміжну позицію між класичними типами ЦД. Попри меншу кількість метаболічних факторів ризику порівняно з ЦД2, пацієнти з LADA мають такий самий або навіть вищий ризик смерті та серцево-судинних захворювань. Найбільш важливими діагностичними маркерами LADA є рівні С-пептиду та автоантитіл проти острівцевих антигенів. Можливість чіткої діагностики LADA обмежена через значну неоднорідність захворювання внаслідок перекриття ознак ЦД1 і ЦД2. Згідно із сучасними рекомендаціями, терапевтичні підходи до LADA, основу яких становить інсулінотерапія та метформін, залежать від рівня С-пептиду. Потрібні додаткові дослідження для удосконалення персоніфікованих підходів у лікуванні цього захворювання.

The article provides up-to-date information on latent autoimmune diabetes in adults (LADA), presents data on epidemiology, factors and mechanisms of development, clinical features of this disease. The phenotypic variants of the course of LADA are described, the issues of diagnostic features and differential diagnosis are revealed. LADA is a form of diabetes characterized by a less intense autoimmune process and a wide range of clinical signs compared to classical type 1 diabetes mellitus (T1DM) and can have features of both major types of diabetes. Based on the results of epidemiological studies, the prevalence of LADA is approximately 12 % of all cases of diabetes, it is the second most common form of diabetes after type 2 diabetes mellitus (T2DM) and is the most common type of autoimmune diabetes in adults. According to the modern classification, LADA belongs to the autoimmune subtype of T1DM. Since patients do not need insulin at the beginning of the disease, the course of LADA is similar to T2DM, which is the cause of diagnostic errors. The literature data and the results of the conducted research have shown that, in addition to autoimmune damage to pancreatic beta cells, insulin resistance plays a key role in the mechanisms of LADA development, with an increase in the frequency and degree of abdominal obesity, which not only worsens metabolic control and increases the risk of metabolic syndrome, but also causes a decrease in insulin secretion and progression of the autoimmune process. In patients with LADA, the prevalence and degree of obesity, hypertension and dyslipidemia occupy an intermediate position between the classical types of diabetes. Despite having fewer metabolic risk factors compared to T2DM, patients with LADA have the same or even higher risk of death and cardiovascular diseases. The most important diagnostic markers of LADA are levels of C-peptide and autoantibodies against islet antigens. The possibility of a clear diagnosis of LADA is limited due to the significant heterogeneity of the disease due to an overlap of T1DM and T2DM symptoms. According to modern guidelines, therapeutic approaches to LADA, which are based on insulin therapy and metformin, depend on the level of C-peptide. More research is needed to improve personalized approaches to the treatment of this disease.


Ключевые слова

латентний автоімунний діабет дорослих; LADA; цукровий діабет; гетерогенність; інсулінорезистентність

latent autoimmune diabetes in adults; diabetes mellitus; heterogeneity; insulin resistance

doi: http://dx.doi.org/10.22141/2224-0721.20.3.2024.1384

Вступ

Останнім часом спостерігається зростання гетерогенності цукрового діабету (ЦД), що призвело до розмиття меж між його формами. Захворювання все частіше проявляється у нетипових варіантах. Це призводить до зменшення значення класичних діагностичних критеріїв типів ЦД, як-от вік пацієнта, наявність ознак метаболічного синдрому (МС), залежність від інсулінотерапії тощо. Усе частіше трапляються поєднання різних типів ЦД (подвійний або навіть потрійний ЦД), які в класифікації Всесвітньої організації охорони здоров’я 2019 року позначені як гібридні форми ЦД [1]. Ці некласичні варіанти ЦД можуть становити виклик у діагностиці захворювання та управлінні ним, оскільки їх клінічна презентація може бути складною та варіативною. 
Найбільш яскравим варіантом гібридного ЦД є LADA — латентний автоімунний діабет дорослих (або повільно прогресуючий імуноопосередкований діабет дорослих). LADA відрізняється кількома особливостями, які окремо характерні лише для традиційних форм ЦД типу 1 (ЦД1) і типу 2 (ЦД2). У пацієнтів виявляються антитіла до β-клітин, які зазвичай спостерігаються при ЦД1, але одночасно присутні компоненти МС, що більш характерно для ЦД2. Крім цього, на початковому етапі розвитку захворювання в пацієнтів з LADA реєструється відносно збережений рівень С-пептиду, що робить його подібним не тільки до ЦД2, але і до неімунного моногенного діабету типу MODY. Оскільки прояви LADA мають ознаки як ЦД1, так і ЦД2, для його опису використовуються інші, неофіційні терміни, серед яких найпоширеніший — ЦД типу півтора (ЦД1,5).
На сьогодні немає остаточного розуміння, чи є LADA іншою сутністю чи підтипом ЦД1 із повільнішим руйнуванням клітин, що виробляють інсулін. У стандартах Американської діабетологічної асоціації (ADA) 2024 року LADA включено до категорії ЦД1 для зазначення можливості автоімунного руйнування β-клітин у дорослих [2].
Перші ознаки гетерогенності ЦД описали L.C. Groop et al. ще у 1986 році [3]. Вони повідомили про когорту пацієнтів з ЦД2, у яких були виявлені антитіла до острівцевих антигенів при збереженій β-клітинній функції, і назвали такий стан латентним діабетом 1-го типу. Через деякий час цей тип ЦД почали називати ЦД1,5 з огляду на те, що він поєднує ознаки класичних ЦД1 та ЦД2. І тільки у 1993 році T. Tuomi et al. [4] докладно описали цей підтип автоімунного ЦД, що повільно прогресує та не потребує інсулінотерапії протягом тривалого часу після маніфестації. 
Отже, LADA — це різновид діабету, що розглядається як гетерогенне захворювання, характеризується менш інтенсивним автоімунним процесом, широким клінічним фенотипом порівняно з класичним ЦД1 і може мати клінічні ознаки двох основних типів діабету. Оскільки на час маніфестації LADA пацієнти не потребують інсулінотерапії, перебіг цього захворювання більше нагадує ЦД2, що і призводить до діагностичних помилок [5]. 

Епідеміологія

За даними основних епідеміологічних досліджень, поширеність LADA може становити від 3 до 12 % усіх випадків діабету у дорослих людей. Зокрема, дослідження UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) [6] встановило, що 12 % пацієнтів з LADA мали хибно діагностований ЦД2. У масштабному європейському дослідженні Action LADA, у якому брали участь 6000 пацієнтів з нещодавно виявленим ЦД, позитивність антитіл до панкреатичних острівців спостерігалася у 9,7 % випадків з більшим поширенням у північних регіонах [7]. За даними нещодавнього метааналізу, поширеність LADA є найбільшою в Північній Америці (13,5 %), на Близькому Сході та в Північній Африці (9,5 %), в Африці (9,4 %), у Південно-Східній Азії (9,2 %) та у Західній частині Тихого океану (8,3 %) [8].
Отже, поширеність LADA значно варіює серед осіб з різних країн і національностей, але це може бути зумовлено генетичними відмінностями, різницею у способі життя та методологією проведення досліджень. Існуючі дані свідчать про те, що LADA з урахуванням недіагностованих випадків посідає друге місце за частотою серед всіх типів ЦД після ЦД2, а також є найпоширенішим типом автоімунного діабету серед дорослих пацієнтів.

Етіологія і патогенез

Про складний і специфічний механізм розвитку LADA свідчить його виражена гетерогенність за генетичними, фенотиповими та імунологічними ознаками. 
Генетичні причини. Дослідження генетичної природи LADA показали, що пацієнти мають види генів, відповідальних за розвиток як ЦД1, так і ЦД2, і специфічні для LADA ознаки у певних локусах головного комплексу гістосумісності [9]. В осіб з LADA наявні гени, які асоційовані із високим ризиком розвитку ЦД1, зокрема HLA-DR3, -DR4 та алелі DQB1*0302 і DQB1*0201 HLA, водночас частота їх зменшується із зростанням віку початку захворювання і є нижчою при LADA порівняно з ЦД1 [10, 11]. Схожі відмінності між LADA і ЦД1 встановлено для генів PTPN22 та INS VNTR [12, 13]. Також незалежним предиктором ризику LADA визнані CTLA-4+49 A/G генотипи [14].
Наявністю генів DR2 і DQB1*0602 у пацієнтів з LADA, які загалом вважаються протективними щодо розвитку автоімунного діабету, пояснюють поступовий початок та латентний перебіг цього захворювання [15].
Нещодавні дослідження сприяли ідентифікації нового LADA-специфічного локуса — PFKFB3, що кодує регулятор гліколізу та передачу сигналів інсуліну при ЦД2 і запалення та автофагію при автоімунних захворюваннях [9].
Також встановлено, що поєднання надмірної маси тіла та генотипів високого ризику HLA, TCF7L2, що кодує ЦД2, також асоціюється із підвищеним ризиком розвитку LADA [16].
Отже, пацієнти з LADA можуть мати генетичні ознаки як ЦД1, так і ЦД2, з чим пов’язана велика варіабельність автоімунітету, швидкості деструкції β-клітин підшлункової залози та ступеня інсулінорезистентності.
Автоімунітет та інсулінопродукуюча функція β-клі–тин. Основна різниця між класичним ЦД1 та LADA полягає в імунологічній активності, тобто у титрах антитіл до острівцевих антигенів: при класичному ЦД1 захворювання виникає у молодому віці і проявляється швидкою втратою інсулінопродукуючої функції, що проявляється стрімким зниженням рівня С-пептиду до нуля на тлі високих титрів антитіл [17]. При LADA реєструються ті самі антитіла, що й при класичному ЦД1, проте здебільшого у значно нижчих титрах. 
Наявність антитіл у крові відіграє ключову роль у ідентифікації LADA. До основних імунологічних маркерів ЦД відносять 5 основних видів автоантитіл: antiGAD, антитіла до інсуліну (ІАА), антитіла до острівцевих клітин підшлункової залози (ICA), антитіла до білкової тирозинфосфатази IA-2 (IA-2A) та автоантитіла ізоформи 8 (ZnT8). Водночас антитіла до острівцевих клітин, з якими пов’язують деструкцію β-клітин, виявляють в основному при ЦД1, тоді як для LADA у більшості випадків характерне підвищення antiGAD, що є маркером інсуліту [7].
Останнім часом з’являються докази, які підтверджують вирішальну роль кишкової мікробіоти в моделюванні імунної системи при LADA [18]. Також результати наших попередніх досліджень показали роль дефіциту холекальциферолу в розвитку LADA [19].
Роль інсулінорезистентності. Існують докази, що LADA асоціюється з тими ж факторами ризику, що й ЦД2, зокрема з надмірною масою тіла, недостатнім фізичним навантаженням і курінням, які впливають на чутливість до інсуліну, що свідчить про можливу ключову роль інсулінорезистентності в патогенезі LADA [20].
У пацієнтів з LADA встановлено знижену чутливість рецепторів до інсуліну [21]. Ступінь інсулінорезистентності є подібним до такого у пацієнтів із ЦД2 [22] та вищим, ніж при класичному ЦД1 [23]. У свою чергу, інсулінорезистентність і гіперінсулінемія при LADA спричиняють виснаження β-клітин зі зниженням інсулінопродукуючої функції на додаток до автоімунної деструкції.
Крім того, з огляду на те, що для LADA характерна пов’язана з інсулінорезистентністю більша маса тіла, ніж при ЦД1, помірне системне запалення, зумовлене надлишком вісцеральної тканини, може спричиняти латентний автоімунний процес, що характеризується позитивністю автоантитіл IA-2 із втратою функції β-клітин та зниженням секреції інсуліну [24, 25] (рис. 1).
Це свідчить про те, що резистентність до інсуліну є ключовою відмінністю та має вирішальне значення для патофізіології LADA, оскільки не тільки погіршує метаболічний контроль, підвищує ризик МС, але й спричиняє зниження інсулінової секреції та прогресування автоімунного процесу.

Особливості перебігу

Значна частина осіб із LADA має спільні риси класичних типів ЦД. На момент встановлення діагнозу пацієнти, як правило, клінічно нагадують таких із ЦД2, оскільки не потребують лікування інсуліном. Це є причиною помилкової діагностики і має клінічні та безпекові наслідки з огляду на різні терапевтичні підходи до ведення пацієнтів [26].
Як вже зазначалося, LADA є гетерогенним захворюванням: деякі його випадки можуть нагадувати ЦД1 (низький індекс маси тіла (ІМТ), асоціація з автоімунними захворюваннями), тоді як інші — мати багато спільних ознак з ЦД2 (абдомінальне ожиріння, артеріальна гіпертензія, дисліпідемія тощо). 
Клінічно-біохімічні та патогенетичні відмінності ЦД1, LADA та ЦД2 наведені у табл. 1 [24].
Якщо при диференційній діагностиці класичного ЦД1 та ЦД2 проблем не виникає, то у разі LADA існують деякі нюанси [27].
За даними масштабних досліджень, зокрема UKPDS [6, 28], частота GADA-позитивності в осіб з попередньо встановленим ЦД2 вища у молодших пацієнтів (наприклад, в UKPDS від 34 % віком 25–34 років до 7 % у пацієнтів віком 55–65 років). У середньому особи з LADA молодші на момент діагностики, з нижчим ІМТ і мають особистий або сімейний анамнез автоімунних захворювань. Рівні С-пептиду знижуються повільніше при LADA, ніж при ЦД1, тому цей показник можна використовувати для визначення стадії захворювання відповідно до залишкової функції β-клітин і потреби в інсуліні [29].
З іншого боку, LADA часто діагностується у пацієнтів з надлишковою масою тіла (НМТ) або навіть з морбідним ожирінням [30]. Дослідження в регіонах Європи та Північної Америки показали, що середній ІМТ осіб з LADA сягає рівнів від НМТ до ожиріння [31]. Зокрема, у дослідженні ADOPT цей показник становив 31,4 кг/м2 [32]. У китайській популяції частота НМТ або ожиріння при LADA сягала 60,9 і 35,9 % відповідно [33]. Аналіз, здійснений на основі двох норвезьких досліджень ESTRID та HUNT, показав, що ожиріння асоціюється із підвищеним ризиком розвитку LADA (шанси [OR] 2,93, 95% ДІ 2,17–3,97 для ESTRID; коефіцієнт ризику [HR] 6,07, 95% ДІ 3,76–9,78 для HUNT) [16].
У зв’язку з великою різноманітністю фенотипів LADA, що обумовлена різними рівнями автоімунітету та інсулінорезистентності, запропоновано виокремлювати два основні підтипи цієї хвороби: LADA1, який більше схожий на ЦД1, характеризується високими титрами антитіл до острівцевих антигенів, та LADA2, коли переважають ознаки ЦД2 і низькі титри антитіл. Пацієнти з високими (> 180 Од/мл) титрами GADA (LADA1) мають більше ознак, характерних для ЦД1, як-от низькі рівні C-пептиду, підвищені значення HbA1C, низький ІМТ, схильність до кетозу, меншу поширеність МС та його компонентів порівняно з пацієнтами з низькими (≤ 180 Од/мл) титрами (LADA2), у яких спостерігається клінічна картина, характерна для ЦД2 [10]. При цьому пацієнти з високими титрами GADA мають генетичні детермінанти ЦД1 (поліморфізм гена PTPN22 C1858T) [34].
Результати власних досліджень. З метою встановлення особливостей показників інсулінорезистентності при LADA порівняно з класичними типами діабету нами проведене комплексне обстеження 100 пацієнтів з ЦД, які були розподілені на 3 групи залежно від основного діагнозу: LADA — І група (36 осіб); класичний ЦД1 — ІI група (36 осіб), ЦД2 — ІІІ група (28 осіб). Група LADA була розподілена на дві підгрупи залежно від фенотипу захворювання: LADA1 (20 хворих) та LADA2 (16 хворих). Контрольну групу становили 25 практично здорових осіб. Середній вік маніфестації LADA становив 43 роки, тоді як класичного ЦД1 — 16 років, ЦД2 — 48 років відповідно. Усім пацієнтам проводили оцінку антропометричних даних: ІМТ, обводу талії (ОТ) та обводу стегон (ОС). Тип ожиріння визначали за показником ОТ та його відношенням до ОС (ОТ/ОС). Ступінь інсулінорезистентності визначали за індексом НОМА-IR.
Як показали результати дослідження, НМТ та ожиріння реєструвались у 47,3 % пацієнтів з LADA (27,8 % — НМТ, ожиріння І ступеня — 16,7 %, ожиріння ІІ ступеня — 2,8 %). При ЦД1 цей показник становив 33,3 % (22,2 % — НМТ; ожиріння І ступеня — 11,1 %), при ЦД2 — 85,7 % (28,6 % — НМТ; ожиріння І ступеня — 35,7 %; ожиріння ІІ ступеня — 21,4 %). ІМТ у групі LADA становив 25,91 [21,17; 30,00] кг/м2 із переважанням при LADA2 (29,13 [27,08; 31,76] кг/м2) і був вірогідно вищим за такий у групі контролю на 17,2 % (р < 0,05), статистично значуще не відрізнявся від показника пацієнтів з ЦД1, але був нижчим на 21,9 % за значення, отримане у групі ЦД2 (33,18 [28,46; 36,07] кг/м2) (р < 0,001). 
Абдомінальне ожиріння встановлено у 30,6 % пацієнтів з LADA (при ЦД1 — у 11,2 %); при LADA2-фенотипі цей показник становив 56,3 % і відповідав такому в осіб з ЦД2 (57,1 %). ОТ при LADA становив 93,50 [82,00; 107,00] см і на 14,7 % перевищив показник у контрольній групі (р < 0,05) та на 16 % — у групі ЦД1 з високим ступенем вірогідності (р < 0,001). При цьому співвідношення ОТ/ОС при LADA становило 93,50 [82,00; 107,00], що на 12,9 % вище, ніж у контролі (р < 0,01), та на 9,7 % — ніж у пацієнтів з ЦД1 відповідно (р < 0,05). При фенотипі LADA2 співвідношення ОТ/ОС становило 1,04 [0,95; 1,15] і вірогідно не відрізнялося від такого у групі ЦД2 (1,07 [0,87; 1,18]). 
Індекс інсулінорезистентності НОМА-IR у групі пацієнтів з LADA становив 3,11 [1,58; 4,49] і був на 69,9 % вищим, ніж у групі контролю. При LADA2-фенотипі цей показник був дещо нижчим, ніж у групі ЦД2 (3,48 [2,98; 4,63] проти 4,66 [3,76; 6,83] відповідно), проте без статистично значущих відмінностей.
Таким чином, як показали результати нашого дослідження, інсулінорезистентність, поширеність та ступінь НМТ та ожиріння, зокрема абдомінального типу, вірогідно зростають при LADA, перевищують такі при ЦД1, є меншими, ніж при ЦД2, проте при фенотипі LADA2 відповідають таким при ЦД2.
Останнім часом з’являється все більше доказів, що LADA асоціюється не тільки з більшою частотою НМТ та ожиріння, але й з МС. Зокрема, поширеність МС у різних регіонах Європи та Азії серед пацієнтів із LADA, за результатами досліджень, варіює від 41,9 до 74,1 %, залежно від застосованих діагностичних критеріїв [36]. За результатами дослідження, проведеного на підставі даних китайської популяції, частота виявлення МС становила 75,6 % серед пацієнтів із ЦД2 та 62 % — із LADA [33]. У дослідженні X. Li та співавт. МС реєструвався у 68,1 % осіб із ЦД2 та у 44,3 % пацієнтів із LADA, поширеність його була вищою, ніж в осіб з класичним ЦД1 [23]. 
Якщо говорити про окремі складові МС, при LADA найбільш поширеною комбінацією є артеріальна гіпертензія з підвищеним обводом талії та гіпертригліцеридемія. Артеріальний тиск та рівні ліпідів у крові пацієнтів з LADA зазвичай нижчі, ніж у пацієнтів із ЦД2, але вищі, ніж у пацієнтів із класичним ЦД1 з подібним перебігом захворювання [37]. Крім того, LADA часто супроводжується метаболічно асоційованою жировою хворобою печінки (МАЖХП). Такі пацієнти мають більш виражені метаболічні порушення, резистентність до інсуліну та поширеність МС. Також існує незалежна кореляція між рівнями С-пептиду та МАЖХП у пацієнтів з LADA [38].
Таким чином, частота і ступінь прояву ожиріння, артеріальної гіпертензії, дисліпідемії при LADA посідають проміжні позиції, зокрема є вищими, ніж при ЦД1, але нижчими, ніж при ЦД2. Водночас, незважаючи на меншу кількість метаболічних факторів ризику, ніж при ЦД2, пацієнти з LADA мають такий самий або навіть вищий ризик смерті та серцево-судинних захворювань, що вказує на важливість персоніфікованого підходу до ведення пацієнтів з цим різновидом ЦД [39].
Також встановлено, що у пацієнтів з LADA підвищений ризик розвитку та прогресування мікросудинних ускладнень, зокрема ретинопатії та нефропатії [39, 40].

Діагностика

Відповідно до рекомендацій Immunology of Diabetes Society (IDS, Товариство з імунології діабету) [41] виділяють три основні діагностичні критерії LADA (табл. 2). У 2020 р. опубліковано консенсусну заяву експертів з LADA, які запропонували розширені характеристики захворювання із зазначенням 7 критеріїв [42]. 
Проте питання діагностичних критеріїв LADA залишається дискусійним через генетичну, фенотипову та імунологічну гетерогенність, високу варіабельність швидкості загибелі β-клітин та різні ступені інсулінорезистентності й автоімунітету. Можливість чіткої діагностики LADA також обмежена через значну неоднорідність захворювання внаслідок перекриття ознак ЦД1 і ЦД2. 
У консенсусній заяві експертів з LADA для ефективної ідентифікації пацієнтів з цим захворюванням рекомендовано загальний скринінг на GADA-позитивність при вперше діагностованому ЦД2, щоб забезпечити швидку діагностику і призначення відповідної терапії та подальшого спостереження за прогресуючою β-клітинною недостатністю [42].

Лікування

Оскільки пацієнти з LADA мають функціонуючі β-клітини на момент встановлення діагнозу, при лікуванні захворювання є важливим застосування терапевтичних підходів, спрямованих на поліпшення метаболічного контролю, а також на збереження інсуліносекреторної здатності.
Зазначається, що завдяки певній патогенетичній схожості LADA та ЦД2 модифікація способу життя може відігравати важливу роль у маніфестації та прогресуванні цього підтипу діабету [43].
Відповідно до алгоритму, запропонованому у консенсусній заяві експертів з LADA [42], лікування пацієнтів з цим різновидом діабету в основному залежить від категорії рівнів С-пептиду (рис. 2). 
При рівні більше за 0,7 нмоль/л (2,1 нг/мл) рекомендується проведення лікування відповідно до алгоритму терапії ЦД2 та повторне визначення С-пептиду через 6 місяців з подальшим вирішенням питання про необхідність зміни терапії (рис. 2). При показнику 0,3–0,7 нмоль/л (0,9–2,1 нг/мл) особа з LADA перебуває у так званій сірій зоні, і за основу лікування повинно бути взято модифікований алгоритм Американської діабетичної асоціації (ADA)/Європейської асоціації з вивчення діабету (EASD) для ЦД2 (рис. 3), зокрема з тією різницею, що пацієнтам з LADA слід проводити повторні вимірювання C-пептиду через 6 місяців або при погіршенні контролю глікемії. Модифікація терапевтичних підходів полягає в уникненні використання гіпоглікемічних засобів, які можуть впливати на погіршення функції β-клітин, зокрема препаратів сульфонілсечовини.
При рівні С-пептиду менше за 0,3 нмоль/л (0,9–2,1 нг/мл) пацієнта можна вважати хворим на ЦД1 та призначати відповідне лікування (рис. 2).
Оскільки в осіб з LADA процес автоімунної загибелі β-клітин відбувається повільніше, критичним залишається питання, чи рекомендується інсулінотерапія як перша лінія лікування. Більшість досліджень довели, що інсулінотерапія є безпечною та ефективною для пацієнтів з LADA із залишковою функцією β-клітин [44].
Відповідно до консенсусної заяви експертів з LADA та рекомендацій інших науковців, метформін рекомендується GADA-позитивним пацієнтам як препарат першої лінії (особливо тим, хто страждає на ожиріння) [27, 42]. Оскільки інсулінорезистентність, що, на відміну від класичного ЦД1, притаманна більшості пацієнтів з LADA, особливо LADA2, не тільки погіршує метаболічний контроль, але й веде до розвитку та прогресування МС, підвищує серцево-судинний ризик, спричиняє зниження інсулінової секреції та прогресування автоімунного процесу, призначення метформіну особам з цим різновидом діабету є надзвичайно важливим.
Метформін вважається основним засобом для підвищення чутливості до інсуліну за умов інсулінорезистентності та є одним із ключових препаратів першої лінії для досягнення та підтримки лікувальних цілей у пацієнтів з ЦД2. Механізм дії метформіну полягає у поліпшенні сприятливого впливу інсуліну на організм, зокрема у зменшенні вироблення глюкози в печінці та підвищенні використання глюкози в периферійних тканинах. Застосування метформіну може призвести до зниження рівня глюкози в крові на 20 % та зниження рівня НbА1с на 1,5 % від початкового значення у пацієнтів з ожирінням [45].
Як основний засіб для зниження глюкози в крові, метформін також має численні додаткові ефекти на різні системи та процеси в організмі, які реалізуються за допомогою різних механізмів внутрішньоклітинної сигнальної передачі. Провідний механізм дії полягає у стимуляції активності AMPK у клітинах та зменшенні вироблення глюкози в печінці. Крім того, метформін знижує рівень кінцевих продуктів глікації та формування активних форм кисню в ендотелії [46]. 
Позитивний ефект препарату на функціонування судин здійснюється через звільнення внутрішньоклітинних речовин, що впливають на стан судинного ендотелію та коагуляцію крові. Доведено вплив метформіну на активність тромбоцитів та систему плазмового гемо–стазу, включно з утворенням згустків, їх стабілізацією та розчиненням [47].
Ці ефекти метформіну допомагають знизити ризик серцево-судинних ускладнень. Дослідження UKPDS показало, що вживання цього препарату у пацієнтів із ЦД2 зменшує ризик смерті, пов’язаної з ЦД, на 42 %, загальної смертності — на 36 %, інфаркту міокарда — на 39 %, а інсульту — на 41 % [45]. Препарат має цілий спектр нейропротекторних властивостей, які загалом запобігають розвитку церебральної ішемії та зменшують негативні наслідки в разі виникнення гострого порушення мозкового кровообігу [48]. Накопичено багато даних щодо позитивного впливу метформіну на когнітивні функції [49]. Також встановлено зменшення ризику серцево-судинних подій на тлі прийому метформіну в осіб з предіабетом [50].
Метформін відомий своєю здатністю зменшувати метазапалення, що виникає внаслідок ожиріння, шляхом прямого та опосередкованого впливу на імунні клітини, які розташовані в тканинах метаболічних органів. Крім того, важливу роль у механізмі дії цього препарату відіграє шлунково-кишковий тракт, який модулює глюкагоноподібний пептид 1 (ГПП-1) та регулює пул жовчних кислот, а також впливає на склад кишкової мікробіоти [51].
Як показали результати досліджень, метформін не тільки забезпечує оптимальний контроль глікемії, але й підвищує чутливість до інсуліну при ЦД1, зокрема при LADA, сприяє зниженню маси тіла, рівня холестерину ліпопротеїнів низької щільності і знижує ризик прогресування атеросклерозу. Також на тлі прийому метформіну знижується потреба в інсуліні. Крім того, завдяки зменшенню інсулінорезистентності препарат опосередковано захищає β-клітини від постійної гіперстимуляції та виснаження, дозволяє зберегти адекватну секрецію інсуліну [52–55].
Усе це засвідчує важливу роль метформіну у пацієнтів з LADA як у монотерапії, так і у поєднанні з іншими пероральними цукрознижувальними препаратами та інсулінотерапією.
Як зазначається в консенсусній заяві щодо LADA, додавання до метформіну інших гіпоглікемічних засобів (агоністів рецепторів до ГПП-1, інгібіторів дипептидил–пептидази 4, інгібіторів натрійзалежного котранспортера глюкози 2-го типу) може надати деякі додаткові переваги, наприклад, втрату маси тіла, захист серцево-судинної системи та нирок. При недосягненні цільових рівнів глікемії можуть бути використані комбінації наведених лікарських засобів, і лише за вичерпання всіх можливостей ініціюється інсулінотерапія у базально-болюсному режимі [42].
Однією з перспективних галузей у лікуванні LADA є використання імуномодуляторів, а також специфічних втручань, спрямованих на кишкову мікробіоту та імунітет, пов’язаний з кишечником [56].
Таким чином, останнім часом з’явилося чимало відомостей щодо механізмів розвитку, клінічних особливостей, діагностики та лікування LADA. Це різновид діабету, спричинений повільним прогресуванням автоімунного ураження β-клітин підшлункової залози, що за механізмом розвитку та клінічно-діагностичними характеристиками посідає проміжне положення між класичними типами ЦД. За етіологічною класифікацією LADA належить до автоімунного підтипу ЦД1 і становить до 12 % усіх випадків ЦД. Окрім автоімунного ураження β-клітин, ключову роль у механізмах розвитку LADA відіграє зниження чутливості рецепторів до інсуліну, яке асоціюється зі зростанням частоти та ступеня абдомінального ожиріння та показників інсулінорезистентності. Це не тільки погіршує метаболічний контроль, підвищує ризик МС, але й спричиняє зниження інсулінової секреції та прогресування автоімунного процесу. Рівні С-пептиду та автоантитіла проти β-клітин є найбільш критичними діагностичними біомаркерами при LADA. Терапевтичні підходи, основу яких становить інсулінотерапія та метформін, залежать від рівня С-пептиду. Потрібні додаткові дослідження для подальшого розуміння механізмів, що лежать в основі LADA для удосконалення персоніфікованих підходів для лікування цього захворювання.
Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів та власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.
 
Отримано/Received 20.02.2024
Рецензовано/Revised 23.04.2024
Прийнято до друку/Accepted 30.04.2024

Список литературы

  1. Classification of diabetes mellitus. World Health Organization, 2019. Available from: https://apps.who.int/iris/handle/10665/325182.
  2. American Diabetes Association Professional Practice Committee; 2. Diagnosis and Classification of Diabetes: Standards of Care in Diabetes — 2024. Diabetes Care. 2024 January1;47 (Suppl_1):S20-S42. https://doi.org/10.2337/dc24-S002.
  3. Groop LC, Bottazzo GF, Doniach D. Islet cell antibodies identify latent type I diabetes in patients aged 35-75 years at diagnosis. Diabetes. 1986;35(2):237-41.
  4. Tuomi T, Groop LC, Zimmet PZ, et al. Antibodies to glutamic acid decarboxylase reveal latent autoimmune diabetes mellitus in adults with a non-insulin-dependent onset of disease. Diabetes. 1993;42(2):359-62.
  5. Pashkovska N. Latent Autoimmune Diabetes in Adults: A Modern Look at the Problem. Mìžnarodnij endokrinologìčnij žurnal. 2019;15: 272-280. https://doi.org/10.22141/2224-0721.15.3.2019.172116.
  6. Turner R, Stratton I, Horton V, et al. UKPDS 25: autoantibodies to islet-cell cytoplasm and glutamic acid decarboxylase for prediction of insulin requirement in type 2 diabetes. UK Prospective Diabetes Study Group. Lancet. 1997;350(9087):1288-93.
  7. Hawa MI, Kolb H, Schloot N, et al. Adult-Onset Autoimmune Diabetes in Europe Is Prevalent With a Broad Clinical Phenotype. Diabetes Care. 2013 Apr 1;36(4):908-13.
  8. Ramu D, Ramaswamy S, Rao S, Paul SFD. The worldwide prevalence of latent autoimmune diabetes of adults among adult-onset diabetic individuals: a systematic review and meta-analysis. Endocrine. 2023 Oct;82(1):28-41. doi: 10.1007/s12020-023-03424-5.
  9. Andersen MK. New Insights into the Genetics of Latent Autoimmune Diabetes in Adults. Curr Diab Rep. 2020 Jul 28;20(9):43. doi: 10.1007/s11892-020-01330-y.
  10. Buzzetti R, Di Pietro S, Giaccari A, et al. High titer of autoantibodies to GAD identifies a specific phenotype of adult-onset autoimmune diabetes. Diabetes Care. 2007;30(4):932-8. 
  11. Chen W, Chen X, Zhang M, Huang Z. The association of human leukocyte antigen class II (HLA II) haplotypes with the risk of Latent autoimmune diabetes of adults (LADA): Evidence based on available data. Gene. 2021 Jan 30;767:145177. doi: 10.1016/j.gene.2020.145177. 
  12. Heneberg P, Kocková L, Čecháková M, Daňková P, Černá M. Autoimmunity-Associated PTPN22 Polymorphisms in Latent Autoimmune Diabetes of the Adult Differ from Those of Type 1 Diabetes Patients. Int Arch Allergy Immunol. 2018;177(1):57-68. doi: 10.1159/000489225.
  13. Hernández M, Nóvoa-Medina Y, Faner R, et al. Genetics: Is LADA just late onset type 1 diabetes? Front Endocrinol (Lausanne). 2022 Aug 10;13:916698. doi: 10.3389/fendo.2022.916698.
  14. Alshareef SA, Omar SM, Hamdan HZ, Adam I. Cytotoxic T-lymphocyte antigen-4 +49A/G polymorphisms in Sudanese adults with type 1 diabetes and latent autoimmune diabetes. BMC Res Notes. 2019 Nov 26;12(1):769. doi: 10.1186/s13104-019-4814-y.
  15. Vatay A, Rajczy K, Pozsonyi E, et al. Differences in the genetic background of latent autoimmune diabetes in adults (LADA) and type 1 diabetes mellitus. Immunol Lett. 2002;84(2):109-115.
  16. Hjort R, Ahlqvist E, Carlsson PO, et al. Overweight, obesity and the risk of LADA: results from a Swedish case-control study and the Norwegian HUNT Study. Diabetologia. 2018;61(6):1333-1343. DOI: 10.1007/s00125-018-4596-0.
  17. Barker A, Lauria A, Schloot N, et al. Age-dependent decline of β-cell function in type 1 diabetes after diagnosis: a multi-centre longitudinal study. Diabetes Obes Metab. 2014 Mar;16(3):262-7. doi: 10.1111/dom.12216. Epub 2013 Oct 29. PMID: 24118704.
  18. Piccioni A, Rosa F, Mannucci S, et al. Gut Microbiota, LADA, and Type 1 Diabetes Mellitus: An Evolving Relationship. Biomedicines. 2023 Feb 25;11(3):707. doi: 10.3390/biomedicines11030707.
  19. Tsaryk IO, Pashkovska NV. The role of cholecalciferol deficiency in the development of latent autoimmune diabetes in adults. International Journal of Endocrinology. 2023;19(4):259-63. DOI: 10.22141/2224-0721.19.4.2023.1282. 
  20. Carlsson S. Etiology and Pathogenesis of Latent Autoimmune Diabetes in Adults (LADA) Compared to Type 2 Diabetes. Front Phy–siol. 2019 Mar 26;10:320. doi: 10.3389/fphys.2019.00320.
  21. Salem SD, Saif-Ali R, Muniandy S, Al-Hamodi Z, Ismail IS. Comparison of adults with insulin resistance (IR) in latent autoimmune diabetes versus IR in glutamic acid decarboxylase antibody-negative diabetes. Ann Acad Med Singap. 2014 Feb;43(2):107-12.
  22. Chiu HK, Tsai EC, Juneja R, Stoever J, Brooks-Worrell B, Goel A, Palmer JP. Equivalent insulin resistance in latent autoimmune diabetes in adults (LADA) and type 2 diabetic patients. Diabetes Res Clin Pract. 2007 Aug;77(2):237-44. doi: 10.1016/j.diabres.2006.12.013.
  23. Li X, Cao C, Tang X, Yan X, Zhou H, Liu J, Ji L, Yang X, Zhou Z. Prevalence of Metabolic Syndrome and Its Determinants in Newly-Diagnosed Adult-Onset Diabetes in China: A Multi-Center, Cross-Sectional Survey. Front Endocrinol (Lausanne). 2019 Oct 1;10:661. doi: 10.3389/fendo.2019.00661.
  24. Pozzilli P, Pieralice S. Latent Autoimmune Diabetes in Adults: Current Status and New Horizons. Endocrinol Metab (Seoul). 2018;33(2):147-159. doi: 10.3803/EnM.2018.33.2.147.
  25. Buzzetti R, Zampetti S, Maddaloni E. Adult-onset autoimmune diabetes: current knowledge and implications for management. Nat Rev Endocrinol. 2017;13(11):674-686. DOI: 10.1038/nrendo.2017.99.
  26. Vich-Pérez P, Abánades-Herranz JC, Mora-Navarro G, et al; LADA-PC Research Consortium. Development and validation of a cli–nical score for identifying patients with high risk of latent autoimmune adult diabetes (LADA): The LADA primary care-protocol study. PLoS One. 2023 Feb 9;18(2):e0281657. doi: 10.1371/journal.pone.0281657.
  27. Chandran L, Singh S A, Vellapandian C. Diagnostic Dilemmas and Current Treatment Approaches in Latent Onset Autoimmune Diabetes in Adults: A Concise Review. Curr Diabetes Rev. 2023;19(1):e240322202561. doi: 10.2174/1573399818666220324095918. 
  28. Tuomi T, Carlsson A, Li H, et al. Clinical and genetic characteristics of type 2 diabetes with and without GAD antibodies. Diabetes. 1999;48:150-157.
  29. Liu L, Li X, Xiang Y, et al.; LADA China Study Group. Latent autoimmune diabetes in adults with low-titer GAD antibodies: similar disease progression with type 2 diabetes: a nationwide, multicenter prospective study (LADA China Study 3). Diabetes Care. 2015;38:16-21.
  30. Buzzetti R, Maddaloni E, Gaglia J, Leslie RD, Wong FS, Boehm BO. Adult-onset autoimmune diabetes. Nat Rev Dis Primers. 2022 Sep 22;8(1):63. doi: 10.1038/s41572-022-00390-6.
  31. Löfvenborg JE, Andersson T, Carlsson PO, Dorkhan M, Groop L, Martinell M, Tuomi T, Wolk A, Carlsson S. Sweetened beve–rage intake and risk of latent autoimmune diabetes in adults (LADA) and type 2 diabetes. Eur J Endocrinol. 2016 Dec;175(6):605-614. doi: 10.1530/EJE-16-0376.
  32. Zinman B, Kahn SE, Haffner SM, O’Neill MC, Heise MA, Freed MI; ADOPT Study Group. Phenotypic characteristics of GAD antibody-positive recently diagnosed patients with type 2 diabetes in North America and Europe. Diabetes. 2004 Dec;53(12):3193-200. doi: 10.2337/diabetes.53.12.3193.
  33. Zhou Z, Xiang Y, Ji L, Jia W, Ning G, Huang G, Yang L, Lin J, Liu Z, Hagopian WA, Leslie RD; LADA China Study Group. Frequency, immunogenetics, and clinical characteristics of latent autoimmune diabetes in China (LADA China study): a nationwide, multicenter, clinic-based cross-sectional study. Diabetes. 2013 Feb;62(2):543-50. doi: 10.2337/db12-0207. 
  34. Petrone A, Suraci C, Capizzi M, et al. The protein tyrosine phosphatase nonreceptor 22 (PTPN22) is associated with high GAD antibody titer in Latent autoimmune diabetes in adults: Non Insulin Requiring Autoimmune Diabetes (NIRAD) Study 3. Diabetes Care. 2008;31:534-538. 
  35. Zampetti S, Spoletini M, Petrone A, et al. Association of TCF7L2 gene variants with low GAD autoantibody titre in LADA subjects (NIRAD Study 5). Diabet Med. 2010;27:701-704. 10.1111/j.1464-5491.2010.02997.x.
  36. Pan N, Yang S, Niu X. Latent Autoimmune Diabetes in Adults and Metabolic Syndrome — A Mini Review. Front Endocrinol (Lausanne). 2022 Jun 28;13:913373. doi: 10.3389/fendo.2022.913373.
  37. Isomaa B, Almgren P, Henricsson M, Taskinen MR, Tuomi T, Groop L, Sarelin L. Chronic complications in patients with slowly progressing autoimmune type 1 diabetes (LADA). Diabetes Care. 1999 Aug;22(8):1347-53. doi: 10.2337/diacare.22.8.1347. 
  38. Yu TP, Zhao CC, Chen MY, Lu JX, Li LX, Jia WP. [The relationship between non-alcoholic fatty liver disease and metabo–lic syndrome in patients with latent autoimmune diabetes in adults]. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2018 Aug 14;98(30):2398-2402. Chinese. doi: 10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2018.30.006.
  39. Wei Y, Herzog K, Ahlqvist E, et al. All-Cause Mortality and Cardiovascular and Microvascular Diseases in Latent Autoimmune Diabetes in Adults. Diabetes Care. 2023 Oct 1;46(10):1857-1865. doi: 10.2337/dc23-0739.
  40. Tsaryk I, Pashkovska N. Peculiarities of the Course of Diabetic Kidney Disease in Patients With Latent Autoimmune Diabetes in Adults. Mìžnarodnij endokrinologìčnij žurnal. 2021;17:116-120. https://doi.org/10.22141/2224-0721.17.2.2021.230565.
  41. Fourlanos S, Dotta F, Greenbaum CJ, et al. Latent autoimmune diabetes in adults (LADA) should be less latent. Diabetologia. 2005;48(11):2206-12.
  42. Buzzetti R, Tuomi T, Mauricio D, et al. Management of Latent Autoimmune Diabetes in Adults: A Consensus Statement from an International Expert Panel. Diabetes. 2020 Oct;69(10):2037-2047. doi: 10.2337/dbi20-0017.
  43. Sørgjerd EP, Skorpen F, Kvaløy K, Midthjell K, Grill V. Time dynamics of autoantibodies are coupled to phenotypes and add to the heterogeneity of autoimmune diabetes in adults: the HUNT study, Norway. Diabetologia. 2012 May;55(5):1310-8. doi: 10.1007/s00125-012-2463-y. 
  44. Thunander M, Thorgeirsson H, Törn C, Petersson C, Landin-Olsson M. β-cell function and metabolic control in latent autoimmune diabetes in adults with early insulin versus conventional treatment: a 3-year follow-up. Eur J Endocrinol. 2011 Feb;164(2):239-45. doi: 10.1530/EJE-10-0901.
  45. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet. 1998;(352):854-865.
  46. Dutta S, Shah RB, Singhal S, et al. Metformin: A Review of Potential Mechanism and Therapeutic Utility Beyond Diabetes. Drug Des Devel Ther. 2023 Jun 26;17:1907-1932. doi: 10.2147/DDDT.S409373.
  47. Markowicz-Piasecka M, Sadkowska A, Huttunen KM, Podsiedlik M, Mikiciuk-Olasik E, Sikora J. An investigation into the pleiotropic activity of metformin. A glimpse of haemostasis. Eur J Pharmacol. 2020 Apr 5;872:172984. doi: 10.1016/j.ejphar.2020.172984.
  48. Pashkovska N, Pashkovskyy V. Insulin Resistance and Stroke: Mechanisms and Therapeutic Approaches. Mìžnarodnij endokrinologìčnij žurnal. 2024;20:80-86. https://doi.org/10.22141/2224-0721.20.1.2024.1367.
  49. Pashkovska N. Cognitive Impairment in Type 2 Diabetes Mellitus: Prospects for the Use of Metformin. Mìžnarodnij endokrinologìčnij žurnal. 2023;19:215-224. https://doi.org/10.22141/2224-0721.19.3.2023.1274.
  50. Sardu C, D’Onofrio N, Torella M, et al. Pericoronary fat inflammation and Major Adverse Cardiac Events (MACE) in predia–betic patients with acute myocardial infarction: effects of metformin. Cardiovasc Diabetol. 2019 Sep 30;18(1):126. doi: 10.1186/s12933-019-0931-0.
  51. Foretz M, Guigas B, Viollet B. Understanding the glucoregulatory mechanisms of metformin in type 2 diabetes mellitus. Nat Rev Endocrinol. 2019 Oct;15(10):569-589. doi: 10.1038/s41574-019-0242-2.
  52. Livingstone R, Boyle JG, Petrie JR; REMOVAL Study Team. A new perspective on metformin therapy in type 1 diabetes. Diabetologia. 2017 Sep;60(9):1594-1600. doi: 10.1007/s00125-017-4364-6.
  53. Poh Shean W, Chin Voon T, Long Bidin MBB, Adam NLB. Effects of metformin on glycaemic variability in combination with insulin in overweight/obese patients with type 1 diabetes. J R Coll Physicians Edinb. 2023 Jun;53(2):94-103. doi: 10.1177/14782715231170958. 
  54. Nelson WR. Co-medication of insulin and metformin in type 1 (LADA) diabetes: Case report. Zenodo. 2024 Feb; v1. https://doi.org/10.5281/zenodo.10616652.
  55. Velayati S, Shanik M, Isabela J. Role of Metformin and Lifestyle Modification in Management of Latent Autoimmune Diabetes in Adults. ROMAO Diabetes 2022;71(1):1289-P. https://doi.org/10.2337/db22-1289-P.
  56. Hu J, Zhang R, Zou H, Xie L, Zhou Z, Xiao Y. Latent Autoimmune Diabetes in Adults (LADA): From Immunopathogenesis to Immunotherapy. Front Endocrinol (Lausanne). 2022 Jul 21;13:917169. doi: 10.3389/fendo.2022.917169.

Вернуться к номеру