Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

Мобильная версия

Регистрация Забыли пароль?

Журнал "Гастроэнтерология" Том 58, №2, 2024

Вернуться к номеру

Печінкова енцефалопатія: механізм формування і сучасні методи лікування

Печінкова енцефалопатія: механізм формування і сучасні методи лікування

Авторы: Тетяна Чистик

Рубрики: Гастроэнтерология

Разделы: Справочник специалиста

Версия для печати


Резюме

При хронічних захворюваннях печінки порушується її детоксикуюча функція, що призводить до підвищення рівня амонію в крові. Гіперамоніємія активує зірчасті клітини печінки, які виробляють білки сполучної тканини, унаслідок чого виникає посилене колагеноутворення і фіброзування печінки. Амоній проникає через гематоенцефалічний бар’єр і в астроцитах метаболізується до глутаміну, що супроводжується підвищенням клітинної осмолярності та гідратації астроцитів, зниженням синтезу аденозинтрифосфату і розвитком гіпоенергетичного стану клітин. Підвищується концентрація ароматичних амінокислот і знижується вміст амінокислот з бічним ланцюгом, які впливають на синтез дофаміну, норадреналіну і серотоніну. Усе це викликає розвиток печінкової енцефалопатії, яка характеризується прогресуючим наростанням когнітивних порушень (зниження пам’яті, уваги, концентрації, інтелекту, здатності до рахування), розладами свідомості, мовлення. Гепа-Мерц — препарат, що внесений до рекомендацій Європейської та Американської асоціації з вивчення захворювань печінки для лікування печінкової енцефалопатії. Гепа-Мерц підсилює метаболізм аміаку, зменшує клінічні симптоми печінкової енцефалопатії, поліпшує функцію ендотелію і внутрішньопечінковий кровотік, сприяє деактивації зірчастих клітин, завдяки чому гальмується фіброз печінки. Ефективність і безпека препарату Гепа-Мерц для лікування печінкової енцефалопатії доведена результатами численних клінічних досліджень.

In chronic diseases of the liver, its detoxification function is disturbed, which leads to an increase in the blood level of ammonium. Hyperammonemia activates hepatic stellate cells that produce connective tissue proteins, resulting in increased collagen formation and liver fibrosis. Ammonia penetrates the blood-brain barrier and is metabolized to glutamine in astrocytes, which is accompanied by an increase in cellular osmolarity and hydration of astrocytes, a decrease in the adenosine triphosphate synthesis, and the development of a hypoenergetic state of cells. The concentration of aromatic amino acids increases and the content of amino acids with a side chain decreases that affects the synthesis of dopamine, norepinephrine, and serotonin. All this causes the development of hepatic encephalopathy, which is characterized by a progressive increase in cognitive impairment (a decrease in memory, attention, concentration, intelligence, ability to count), disorders of consciousness, speech. Hepa-Merz is a drug recommended by the European Association for the Study of the Liver and the American Association for the Study of Liver Diseases for the treatment of hepatic encephalopathy. Hepa-Merz enhances ammonia metabolism, reduces the clinical symptoms of hepatic encephalopathy, improves endothelial function and intrahepatic blood flow, promotes the deactivation of stellate cells, due to which liver fibrosis is inhibited. The effectiveness and safety of Hepa-Merz for the treatment of hepatic encephalopathy has been proven by the results of numerous clinical studies.


Ключевые слова

печінкова енцефалопатія; хронічні захворювання печінки; гіперамоніємія; Гепа-Мерц

hepatic encephalopathy; chronic liver diseases; hyperammonemia; Hepa-Merz

Печінкова енцефалопатія (ПЕ) являє собою серйозне й небезпечне ускладнення гострих і хронічних хвороб печінки. Згідно з результатами епідеміологічних досліджень, клінічно розгорнута печінкова енцефалопатія спостерігається в 30–45 % пацієнтів із цирозом печінки (ЦП), що вказує на її несприятливий перебіг [1, 2]. ПЕ призводить до більш частої госпіталізації пацієнтів і підвищення ризику летальності [4–6]. За деякими оцінками, трирічна виживаність при ПЕ за відсутності лікування становить 23 % [7].
Печінкова енцефалопатія — комплекс потенційно оборотних нервово-психічних розладів, що виникають унаслідок печінкової недостатності та/або портосистемного шунтування крові [3]. При хронічних захворюваннях печінки (ХЗП) печінкова енцефалопатія найчастіше виникає на тлі форсованого діурезу, шлунково-кишкових кровотеч, парацентезу, хірургічних втручань, алкогольних ексцесів, інфекційних захворювань, унаслідок підвищеного споживання білків, запальних захворювань кишечника, портосистемного шунтування. Важлива роль в її розвитку відводиться печінково-клітинній (паренхіматозній) недостатності. Енцефалопатія у хворих на цироз печінки може бути епізодичною, зі спонтанним закінченням, або інтермітуючою, що триває багато місяців або навіть років [3]

Патогенез печінкової енцефалопатії: у фокусі гіперамоніємія

Печінка відіграє центральну роль у детоксикації в організмі, нейтралізуючи багато токсичних хімічних речовин, які всмоктуються зі шлунково-кишкового тракту або надходять із системного кровотоку як продукти нормального обміну речовин. Більшість із цих токсинів потрапляють у печінку через портальну венозну систему й ефективно детоксикуються гепатоцитами. Детоксикація аміаку в організмі здійснюється переважно в мітохондріях перипортальних гепатоцитів за рахунок зв’язування в орнітиновому циклі з амінокислотами (цикл Кребса) з утворенням нетоксичної сечовини (рис. 1). Частково детоксикація аміаку відбувається в м’язовій тканині в процесі синтезу глутаміну за участю ферменту глутамінсинтетази. Ця реакція з меншою інтенсивністю відбувається в астроцитах головного мозку і перивенозних гепатоцитах печінки. Кінцевим продуктом цих перетворень є нетоксичний глутамін, який виділяється із сечею [8].
Прогресування фіброзу і розвиток цирозу печінки призводять до фільтрації крові в обхід печінки через портосистемні шунти. Підвищується рівень аміаку, який потрапляє в системний кровотік, що викликає гіпер–амоніємію. Далі амоній досягає головного мозку та інших органів [8]. 
Після проникнення через гематоенцефалічний бар’єр амоній в астроцитах метаболізується до глутаміну, що призводить до підвищення клітинної осмолярності й розвитку підвищеної гідратації астроцитів з подальшою загибеллю клітин. Цей же механізм супроводжує розвиток осмотичного набряку [9–13]. Підвищене утворення глутаміну призводить до відтоку глутамату і зниження синтезу аденозинтрифосфату (АТФ), за рахунок чого розвивається гіпоенергетичний стан клітин. Необхідність видалити з клітини надлишок глутаміну викликає підвищення концентрації в цитоплазмі ароматичних амінокислот (тирозин, триптофан та ін.) і зниження вмісту амінокислот з бічним ланцюгом (валін, лейцин), що, у свою чергу, впливає на синтез низки нейромедіаторів — дофаміну, норадреналіну і серотоніну. Усе це викликає розвиток печінкової енцефалопатії, яка характеризується прогресуючим наростанням когнітивних порушень (зниження пам’яті, уваги, концентрації, інтелекту, здатності до рахування), розладами свідомості, мовлення [10, 14]. Наростає сонливість, порушується нормальний ритм сну, настає загальмованість, апатія, дезорієнтація в просторі. Зміни особистості проявляються ейфорією, грайливим настроєм, іноді дратівливістю, втратою інтересу до себе. Мовлення стає сповільненим, невиразним, розвивається дисфазія. Спостерігається акцентуація особистості, страх, неадекватність поведінки. Уже на ранніх стадіях ПЕ порушується соціальна й домашня адаптація пацієнтів, що знижує якість їхнього життя [10, 14].
Дані останніх років про вплив амонію на зірчасті клітини змушують по-новому переглянути підхід до корекції станів, що супроводжуються підвищенням рівня амонію. Гіперамоніємія призводить до активації зірчастих клітин печінки, які виробляють білки цитоскелета і сполучної тканини (дезмін, віментин, актин, тубулін, фібронектин, колаген і ламінін), унаслідок чого відбувається посилене колагеноутворення і прогресуюче фіброзування [15, 16]. 
Фіброз є основним шляхом прогресування хронічних дифузних захворювань печінки, при якому спостерігається превалювання процесів утворення позаклітинного матриксу над його руйнуванням із формуванням фіброзного рубця. Прогресуюче накопичення і відкладення позаклітинного матриксу в просторі Діссе призводить до зникнення фенестрів ендотелію, капіляризації і стенозування синусоїдів з поступовим розвитком портальної гіпертензії [17–19].
Отже, щодо захворювань печінки та гіперамоніємії формується хибне коло: пошкодження печінки призводить до збільшення вмісту амонію, а підвищення рівня амонію посилює фіброз і прогресування хронічних захворювань печінки [15].

Гепа-Мерц — патогенетичне лікування печінкової енцефалопатії

Патогенетичним підходом до лікування ПЕ є зниження рівня аміаку. Це дозволяє не тільки зменшувати клінічні прояви ПЕ, але і перешкоджати розвитку і прогресуванню фіброзу печінки. Для досягнення цієї мети пріоритетним напрямком лікувальної стратегії є застосування оригінального L-орнітин-L-аспартату (LOLA, Гепа-Мерц) — стабільної солі орнітину й аспарагінової кислоти. Орнітин і аспартат відіграють основну роль у перетворенні аміаку на сечовину. Орнітин входить у цей цикл як субстрат і служить стимулятором для одного з головних ферментів у циклі сечовини; аспартат також включається в цикл перетворення аміаку і служить субстратом для синтезу глутаміну. Отже, прийом препарату Гепа-Мерц підсилює метаболізм аміаку, зменшує клінічні симптоми ПЕ, поліпшує функцію ендотелію і внутрішньопечінковий кровотік, сприяє деактивації зірчастих клітин печінки, завдяки чому гальмує фіброз печінки [20–22]. 
Крім того, Гепа-Мерц включається в інші, неорнітинові шляхи метаболізму. Так, орнітин підвищує продукцію поліамінів — сперміну і спермідину, здатних регулювати біосинтез РНК, ДНК і білка і збільшувати ступінь агрегації полісом, що в результаті дає стимулюючий ефект на білково-синтетичну функцію печінки. Орнітин бере участь у біосинтезі глутамату, α-кетоглутарату і проліну, які також відіграють важливу роль у біосинтезі білка. Аспартат, у свою чергу, під дією трансаміназ здатний метаболізуватися в оксалоацетат, який втягується в цикл Кребса і, крім того, піддається послідовній трансформації в глюкозу у вигляді глікогену, який депонується в печінці (процес глюконеогенезу) [23].
Гепатопротекторна дія препарату Гепа-Мерц здійснюється за рахунок його метаболітів. З L-орнітин-L-аспартату утворюється L-глутамат, який під впливом ферментів розпадається на L-глутамін і глутатіон. Останній є антиоксидантом, який зменшує гепатоцелюлярне пошкодження (трансаміназний шлях). Із L-аргініну утворюється оксид азоту, який поліпшує мікроциркуляцію в печінці (цикл сечовини) (рис. 2).

Гепа-Мерц — доведена ефективність і безпека лікування печінкової енцефалопатії 

На сьогодні накопичена велика доказова база конт–рольованих випробувань, що підтверджують доведену ефективність і добру переносимість препарату Гепа-–Мерц у пацієнтів з ПЕ.
М. Bai et al. [26] повідомили про ефект препарату Гепа-Мерц при гіперамоніємії, викликаній транс’югулярним внутрішньопечінковим портосистемним шунтуванням (ТВПСШ) у пацієнтів із цирозом печінки. У пацієнтів, які отримували Гепа-Мерц, було відзначено більш виражене зменшення рівня аміаку в 1, 4 і 7 дні спостереження порівняно з пацієнтами контрольної групи (рис. 3).
Протягом усього дослідження пацієнти, які лікувалися препаратом Гепа-Мерц, демонстрували виражене поліпшення психічних функцій за тестом зв’язку чисел А (NCT-A), послідовним точковим тестом (SDT) і тестом відстеження ліній (LTT) (рис. 4).
У рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні, яке було проведено G. Kircheis et al. [24], взяли участь 126 пацієнтів із цирозом печінки та ПЕ (субклінічна (СПЕ), I і II ступеня), які були розподілені на дві групи: 1 група (n = 63) отримувала інфузійну форму препарату Гепа-Мерц, 2 група (n = 63) — плацебо.
У групі препарату Гепа-Мерц відзначалась позитивна динаміка щодо когнітивних функцій — оцінки тесту зв’язку чисел, індексу системної ПЕ (PSEI) та шкали психічного статусу (MSG) порівняно з плацебо (рис. 5, 6).
Також відзначався прогрес в корекції порушень функції печінки — зниження постпрандіального рівня аміаку і його рівня натще у венозній крові (рис. 7, 8). 
При цьому лише 3 хворі в групі препарату Гепа-Мерц повідомили про незначні гастроінтестинальні симптоми, що не потребували відміни препарату. Усе це до–зволило авторам зробити висновок про високу безпеку й ефективність препарату Гепа-Мерц при лікуванні пацієнтів із цирозом печінки і ПЕ.
Це узгоджується з результатами дослідження S. Stauch et al. [25], учасниками якого стали 66 пацієнтів із ЦП, гіпе–рамоніємією і хронічною ПЕ. 34 хворі основної групи використовували Гепа-Мерц у дозі 18 г/добу перорально протягом 14 діб, 32 хворі становили групу плацебо. Протеїнове навантаження розраховували виходячи з маси тіла пацієнта (0,25 г/кг маси тіла на добу). За підсумками дослідження встановлена значуща ефективність препарату Гепа-Мерц щодо поліпшення функції печінки — істотне зниження постпрандіального рівня аміаку і його рівня натще у венозній крові вже на 4-й день лікування (рис. 5), зменшення печінкової інтоксикації і ПЕ (позитивна динаміка когнітивних тестів — зв’язку чисел, PSEI та MSG).
У пацієнтів, які отримували Гепа-Мерц, на відміну від плацебо до 14-ї доби була досягнута нормалізація рівня аміаку натще. Побічних ефектів під час дослідження не відзначено. Автори дослідження оцінили Гепа-Мерц як ефективний і безпечний препарат, а також відзначили високий комплаєнс пацієнтів щодо терапії.
К. Grungreiff et al. [27] опублікували результати великого дослідження, проведеного на базі 250 німецьких лікарень, у якому оцінювалася ефективність і переносимість препарату Гепа-Мерц. Учасниками його стали 1167 пацієнтів із хронічною патологією печінки і ПЕ.
Прийом препарату Гепа-Мерц дозволив досягти зниження рівня трансаміназ на 35–50 %. У 49 % хворих зі слабо вираженою ПЕ вдалося повністю усунути ознаки печінкової енцефалопатії, у 78 % з явною ПЕ також відзначали позитивну динаміку, що підтверджує клінічну ефективність препарату Гепа-Мерц на різних стадіях ПЕ.
37 % лікарів, які брали участь у дослідженні, оцінили терапевтичну ефективність препарату Гепа-Мерц як дуже добру, 50 % — як добру. На думку лікарів, стан 45 % хворих, які пройшли курс лікування препаратом Гепа-Мерц, істотно поліпшився, у 46 % — поліпшився.
У 73 % випадків переносимість препарату була описана лікарями як дуже добра, у 25 % — як добра. Побічні дії фіксувались в 1,6 % пацієнтів, частіше у вигляді диспептичних явищ; при цьому більшість з них змогли продовжити лікування без відміни препарату.
Метааналіз Ming-Hua Zheng et al. [28] показав, що застосування препарату Гепа-Мерц призводить до помітного зменшення клінічних симптомів у пацієнтів з мінімальною та помірною ПЕ. Також була оцінена безпека і побічні ефекти при використанні препарату Гепа-Мерц. Тільки декілька побічних ефектів, таких як біль у животі, нудота і метеоризм, зустрічалися в дослідженнях. Не було виявлено ніяких серйозних несприятливих подій, пов’язаних з прийомом препарату Гепа-Мерц, який добре переносився.
У відкритому проспективному багатоцентровому дослідженні Ong et al. [29] оцінювали вплив препарату Гепа-Мерц на показники якості життя пацієнтів із ЦП і ПЕ. Після 8 тижнів перорального застосування препарату Гепа-Мерц у добовій дозі 6 г спостерігали виражене поліпшення всіх доменів шкали HR-QOL, особливо втоми (на 67,5 %) (рис. 9). Крім того, у пацієнтів значно зменшилася тяжкість абдомінальних симптомів, поліпшилися сон і когнітивна функція. Високу або дуже високу ефективність препарату Гепа-Мерц у кінці лікування відзначили в 70 % пацієнтів, добру або дуже добру переносимість — у 97,8 % хворих.
У метааналізі E.T. Goh et al., який включав 29 рандомізованих клінічних досліджень і 1893 пацієнтів з ХЗП і ПЕ, порівнювали ефективність препарату Гепа-–Мерц з плацебо або відсутністю лікування, а також Гепа-–Мерц — з іншими активними агентами, такими як дисахариди, антибіотики, пробіотики або амінокислоти з розгалуженим ланцюгом. Аналіз продемонстрував, що Гепа-Мерц впливає на зменшення смертності і проявів печінкової енцефалопатії порівняно з плацебо, відсутністю лікування та іншими агентами [30].
Alvares-da-Silva et al. [31] повідомили, що призначення перорального препарату Гепа-Мерц у добовій дозі 5 г порівняно з плацебо протягом 60 днів має здатність запобігати новим нападам енцефалопатії.
На підставі цієї великої доказової бази ефективності препарату Гепа-МЕрц ще із 2014 року включений у рекомендації Європейської (EASL) та Американської (AASLD) асоціацій з вивчення захворювань печінки щодо лікування печінкової енцефалопатії [32].

Висновки

— Печінкова енцефалопатія — комплекс потенційно оборотних нервово-психічних розладів, що виникають унаслідок печінкової недостатності та/або портосистемного шунтування крові при ХЗП. Прогресування фіброзу і розвиток цирозу печінки призводять до зниження детоксикуючої функції печінки та виникнення гіперамоніємії. Аміак досягає головного мозку, чинить токсичну дію, викликаючи ПЕ.
— При ХЗП формується порочне коло: пошкодження печінки призводить до збільшення вмісту амонію, а підвищення рівня амонію викликає патологічні зміни в зірчастих клітинах, посилює фіброз печінки, порушує внутрішньоклітинну гемодинаміку, збільшує портальну гіпертензію, що призводить до прогресування хронічних захворювань печінки. 
— Гепа-Мерц — препарат першої лінії терапії при ХЗП і ПЕ. Він підсилює метаболізм аміаку, зменшує клінічні симптоми ПЕ, поліпшує функцію ендотелію і внутрішньопечінковий кровотік, сприяє деактивації зірчастих клітин печінки, завдяки чому гальмує фіброз печінки.
— Численні клінічні дослідження підтверджують доведену ефективність і добру переносимість препарату Гепа-Мерц у пацієнтів з ХЗП і ПЕ. Доведено, що призначення препарату Гепа-Мерц знижує рівень аміаку і трансаміназ, поліпшує когнітивні функції, зменшує прояви ПЕ. З 2014 року Гепа-Мерц включений у рекомендації Європейської (EASL) і Американської (AASLD) асоціацій з вивчення захворювань печінки щодо лікування печінкової енцефалопатії.

Список литературы

  1. Bismuth M, Funakoshi N, Cadranel JF, Blanc P. Hepatic encephalopathy: From pathophysiology to therapeutic management. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2011;23:8-22.
  2. Butterworth RF. Editorial: Rifaximin and minimal hepatic encephalopathy. Am J Gastroenterol. 2011;106:317-8.
  3. Ferenci P et al. Hepatic encephalopathy: definition, nomenclature, diagnosis, and quantifi cation: final report of the working party at the 11th World Congresses of Gastroenterology, Vienna, 1998. Hepatology. 2002;5:716-721.
  4. Elwir S, Rahimi RS. Hepatic encephalopathy: an update on the pathophysiology and therapeutic options. Clin Transl Hepatol. 2017;5(2):142-151. https://doi.org/10.14218/JCTH.2016.00069.
  5. Rahimi RS, Rockey DC. Novel ammonia-lowering agents for hepatic encephalopathy. Clin Liver Dis. 2015;19(3):539-549. https://doi.org/10.1016/j.cld.2015.04.008.
  6. Sussman NL. Treatment of overt hepatic encephalopathy. Clin Li–ver Dis. 2015;19(3):551-563. https://doi.org/10.1016/j.cld.2015.04.005.
  7. Sheasgreen C, Lu L, Patel A. Pathophysiology, diagnosis, and management of hepatic encephalopathy. Inflammopharmacology. 2014;22(6):319-326. https://doi.org/10.1007/s10787-014-0217-9.
  8. Blauenfeldt RA, Olesen SS, Hansen JB et al. Abnormal brain processing in hepatic encephalopathy: Evidence of cerebralreorganization? Eur J Gastroenterol Hepatol. 2010;22:1323-30.
  9. Chen SJ, Wang LJ, Zhu Q et al. Effect of H pylori infection and its eradication on hyperammonemia and hepatic encephalopathy in cirrhotic patients. World J Gastroenterol. 2008;14:1914-8.
  10. Bajaj JS, Pinkerton SD, Sanyal AJ, Heuman DM. Diagnosis and treatment of minimal hepatic encephalopathy to prevent motor vehicle accidents: a cost-effectiveness analysis. Hepatology. 2012 Apr;55(4):1164-71.
  11. Montgomery JY, Bajaj JS. Advances in the evaluation and management of minimal hepatic encephalopathy. Cur Gastroenterol Rep. 2011;13:26-33.
  12. Reddy PV, Rama Rao KV, Norenberg MD. Inhibitors ofthe mitochondrial permeability transition reduce ammonia-induced cell swelling in cultured astrocytes. J Neurosci Res. 2009;87:2677-85.
  13. Mardini H, Smith FE, Record CO, Blamire AM. Magnetic re–sonance quantification of water and metabolites in the brain of cirrho–tics following induced hyperammonaemia. J Hepatol. 2011;54:1154-60.
  14. Donato F, Gelatti U, Limina RM, Fattovich G. Souther Europe as an example of interaction between various enviror mental factor: a systemic revoew of the epidemiologic evidence. Oncogene. 2006;25:3756-3770.
  15. Jalan R, De Chiara F, Balasubramaniyan V. et al. Ammonia produces pathological changes in human hepatic stellate cells and is a target for therapy of portal hypertension. J Hepatol. 2016;64(4): 823-833.
  16. Lindquist JN, Parsons CJ, Stefanovic B, Brenner DA. Regulation of alpha1(I) collagen messenger RNA decay by interactions with alphaCP at the 3’-untranslated region. J Biol Chem. 2004;279:23822-29.
  17. Benyon RC, Iredale JP. Is liver fibrosis reversible? Gut. 2000;46:443-46.
  18. Arthur M.J. Fibrogenesis II. Metalloproteinases and their inhibitors in liver fibrosis. Am J Physiol Gastrointest. Liver Physiol. 2000;279:G245-G249.
  19. Arthur MJ. Reversibility of liver fibrosis and cirrhosis following treatment for hepatitis C. Gastroenterology. 2002;122:1525-28.
  20. Jiang Q, Xue-Hua J, Ming-Hua Z. L-ornithine-L-aspartate in the management of hepatic encephalopathy: meta-analysis. J Gastroenterol Hepatol. 2009;24(1):9-14.
  21. Рetersen KU. Options in the treatment of hepatic encephalo–pathy. Med Monatsschr Pharm. 2015;38(5):160-164.
  22. Butterworth RF, Canbay A. Hepatoprotection with using of L-ornithine-L-aspartate at nonalcocholic fatty liver disease. Digestive Diseases. 2018.
  23. De Bandt JP, Cynober LA. Amino acids with anabolic properties. Curr Opin Nutr Metab Care. 1998;(3)1:263-272.
  24. Kircheis G, Wettstein M, Dahl S, Häussinger D. Clinical efficacy of L-ornithine-L-aspartate in the management of hepatic encephalopathy. Metab Brain Dis. 2002;17(4):453-462.
  25. Stauch S, Kircheis G, Adler G, Beckh K, Ditschuneit H, Görtelmeyer R et al. Oral L-ornithine-L-aspartate therapy of chro–nic hepatic encephalopathy: results of a placebo-controlled double-blind study. J Hepatol. 1998;28(5):856-64. doi: 10.1016/s0168-8278(98)80237-7.
  26. Bai M, He C, Yin Z., Niu J., Wang Z., Qi X et al. Randomised clinical trial: L-ornithine-L-aspartate reduces significantly the increase of venous ammonia concentration after TIPSS. Aliment Pharmacol Ther. 2014; 40(1):63-71.
  27. Grungreiff K, Lambert-Baumann J. Die Medizinische Welt. 2001;52:219-226.
  28. Zheng MH, Sun DQ, Jiang Q et al. Pharmacotherapy for Hepatic encephalopathy: view of Evidence-Based Medicine. J Liver. 2011;1(1):23-28.
  29. Ong JP, Oehler G., Krüger-Jansen C, Lambert-Baumann J, Younossi ZM. Oral L-ornithine-L-aspartate improves health-related quality of life in cirrhotic patients with hepatic encephalopathy: an open-label, prospective, multicentre observational study. Clin Drug Investig. 2011;31(4):213-20.
  30. Goh ET, Stokes CS, Sidhu SS, Vilstrup H, Gluud LL, Morgan MY. L-ornithine L-aspartate for prevention and treatment of hepatic encephalopathy in people with cirrhosis. Cochrane Database Syst Rev. 2018 May 15;5:CD012410. doi: 10.1002/14651858.CD012410.pub2.
  31. Alvares-da-Silva MR, de Araujo A, Vicenzi JR, da Silva GV, Oliveira FB, Schacher F et al. Oral l-ornithine-l-aspartate in minimal hepatic encephalopathy: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Hepatol Res. 2014;44(9):956-963.
  32. American Association for the Study of Liver Diseases, European Association for the Study of the Liver. Hepatic encephalopathy in chronic liver disease: 2014 practice guideline by the European Association for the Study of the Liver and the American Association for the Study of Liver Diseases. J. Hepatol. 2014;61(3):642-659.

Вернуться к номеру