Мобильная версия

Журнал «Здоровье ребенка» Том 19, №4, 2024

Роль вітаміну К у патології новонароджених і дітей молодшого віку (огляд літератури)

Авторы: Марушко Ю.В. (1), Писарєв А.О. (1), Куріліна Т.В. (2), Бовкун О.А. (1)
(1) - Національний медичний університет імені О.О. Богомольця, м. Київ, Україна
(2) - Національний університет охорони здоров’я України імені П.Л. Шупика, м. Київ, Україна

Рубрики: Педиатрия/Неонатология

Разделы: Справочник специалиста

Поданий огляд присвячений сучасним поглядам на механізм розвитку, профілактику і лікування вітамін-К-дефіцитних кровотеч у новонароджених і дітей раннього віку. Пошук літературних джерел проводився по базах даних Scopus, Web of Science, Medscape, UpToDate, BioMed Central, The Cochrane Library, EMBASE, Google Scholar, PLoS Journals, PubMed. Однією з основних функцій вітаміну К є активація II, VII, IX і X факторів згортання крові. У статті розглянуто форми геморагічної хвороби новонароджених, їх клінічні прояви і наслідки. До уваги подано історію дослідження ролі вітаміну К у розвитку геморагічних розладів. Детально наведено структуру і форми вітаміну К, їх роль в організмі. У статті обговорено підходи до діагностики вітамін-К-дефіцитних кровотеч, які включають визначення протромбінового часу, міжнародного нормалізованого відношення та активованого часткового тромбопластинового часу. Однак ці аналізи мають обмежену чутливість і специфічність. Найбільш сучасним підходом є дослідження білків, індукованих відсутністю вітаміну К (PIVKA), їх рівні зростають зі збільшенням тяжкості дефіциту вітаміну К. PIVKA II використовується як функціональний маркер для виявлення дефіциту вітаміну К. В огляді обговорено різні режими парентеральної та пероральної профілактики, а також досвід різних країн щодо їх застосування. Внутрішньом’язове введення вітаміну K є стандартом для профілактики й лікування геморагічної хвороби внаслідок дефіциту вітаміну К. Автори огляду зауважують, що у 2019 році Асоціація неонатологів України підписала меморандум з імплементації Європейських стандартів з догляду за новонародженими EFCNI в Україні, згідно з яким профілактичне введення вітаміну К рекомендоване всім новонародженим. Для пероральної профілактики кровотеч, викликаних дефіцитом вітаміну К, можна застосовувати вітамін К1 (фітоменадіон) компанії «Синерджілаб» по 2 мг перорально при народженні та в подальшому по 1 мг щотижня перорально протягом 3 місяців.

The presented review considers modern views on the mechanism of development, prevention and treatment of vitamin K deficiency bleedings in newborns and infants. The search for literary sources was carried out in Scopus, Web of Science, Medscape, UpToDate, BioMed Central, The Cochrane Library, Embase, Google Scholar, PLoS Journals, PubMed databases. One of the main functions of vitamin K is the activation of coagulation factors II, VII, IX and X. The article examines the forms of hemorrhagic disease of newborns, their clinical manifestations and consequences. The history of the study on vitamin K role in hemorrhagic disorders is presented. The structure and forms of vitamin K, their role in the body is shown in detail. The article discusses approaches to the diagnosis of vitamin K deficiency bleedings, which include determination of prothrombin time, international normalized ratio and activated partial thromboplastin time. However, these laboratory tests have limited sensitivity and specificity. The most up-to-date approach is the study of proteins induced by vitamin K absence (PIVKA) whose levels increase with increasing severity of vitamin K deficiency. PIVKA II is used as a functional marker for the detection of vitamin K deficiency. The review also clarifies different regimens of parenteral and oral prophylaxis, as well as the experience of different countries on their use. Intramuscular administration of vitamin K is the standard for the prevention and treatment of hemorrhagic disease caused by vitamin K deficiency. The authors of the review noted that in 2019, the Association of Neonatologists of Ukraine signed a memorandum on the implementation of the European standards for the care of newborns EFCNI in Ukraine, according to which prophylactic administration of vitamin K is recommended for all newborns. For oral prevention of bleeding caused by vitamin K deficiency, one can use vitamin K1 (phytomenadione) manufactured by the Synergylab company — 2 mg orally at birth and then 1 mg orally every week for 3 months.

Ключевые слова

новонароджений; дефіцит вітаміну К; кровотеча; профілактика; лікування; огляд

newborn; vitamin K deficiency; bleeding; prevention; treatment; review

Вступ

Геморагічні розлади новонароджених — це порушення згортання крові, яке проявляється в перші кілька тижнів життя після пологів. Термін «геморагічний розлад новонароджених» охоплює всі геморагічні захворювання, зокрема спричинені дефіцитом вітаміну K (ВК), дисемінованим внутрішньосудинним згортанням крові, спадковими порушеннями згортання крові, тромбоцитопенією, дефектами функції тромбоцитів, захворюваннями печінки та травмами, дефіцитом факторів згортання крові тощо. Якщо причиною є дефіцит вітаміну K, цей стан має назву «вітамін-К-дефіцитні кровотечі» (ВКДК). Новонароджені мають мінімальні запаси вітаміну К у печінці під час пологів і не здатні синтезувати вітамін К за участю кишечної мікрофлори відразу після пологів. У новонароджених низький рівень вітаміну К обумовлений також його обмеженим переміщенням через плаценту, стерильним кишечником, незрілою печінкою та низьким вмістом цього вітаміну в грудному молоці (0,85–9,2 мкг/л) порівняно з молочною сумішшю (4,24–175 мкг/л) [1].

Грудне вигодовування має суттєві переваги порівняно зі штучним і рішуче підтримується для сприяння оптимальному здоров’ю немовляти. Утім, низька концентрація вітаміну К у грудному молоці людини та схильність до кровотечі через дефіцит вітаміну К при виключно грудному вигодовуванні стає проблемою, особливо в країнах з низьким доходом на душу населення, де виключно грудне вигодовування рішуче підтримується для сприяння оптимальному здоров’ю немовляти. Більшість повідомлень про пізню ВКДК стосуються саме немовлят, які народилися вдома і не отримували профілактику вітаміном К [2].

Геморагічна хвороба новонародженого (ГХН) (МКХ-10 — Р53; МКХ-11 — KA8F.0) — це захворювання, яке проявляється підвищеною кровоточивістю в новонароджених і дітей перших місяців життя внаслідок недостатності факторів згортання крові (II, VII, IX, X), активність яких залежить від вітаміну К [3].

Недоношені немовлята потенційно мають вищий ризик ГХН через незрілість печінки та системи гемо–стазу, а також затримку годування, що призводить до затримки колонізації шлунково-кишкового тракту нормальною бактеріальною мікрофлорою, яка бере участь у синтезі вітаміну К, тому небезпідставно вважається, що новонароджені схильні до розвитку ГХН [4].

За віком початку захворювання геморагічні хвороби новонароджених можна розділити на три форми. Рання форма ВКДК, яка також може бути діагностована внутрішньоутробно або під час пологів, виникає протягом перших 24 годин після народження, частіше в дітей від матерів, які приймають ліки, що впливають на обмін вітаміну К. До них відносять протисудомні засоби, антибактеріальні, протитуберкульозні засоби та варфарин. Усі ці препарати індукують ферменти CYP450 у печінці плода. Діти при народженні можуть мати клінічні прояви від шкірних синців до небезпечних для життя внутрішньочерепних крововиливів. Не було доведено, що допологовий прийом вагітними вітаміну K зменшує частоту ранньої форми ГХН, однак було показано, що він підвищує концентрацію вітаміну K у плазмі крові [5, 6]. Плацента також діє як бар’єр для вітаміну К, що призводить до співвідношення вітаміну К між кров’ю матері та пуповинною кров’ю плода приблизно як 30 : 1 [7].

Класична форма ВКДК проявляється протягом першого тижня життя (з 2-го по 7-й день), рідше — до 10-ї доби.

Пізня форма ВКДК починається від 8-го дня життя до 6–12 місяців, хоча частіше зустрічається між 14-м днем і 3 місяцями життя, головним чином у немовлят, які знаходяться на повному грудному вигодовуванні, і перебігає з ураженням шкіри, шлунково-кишкового тракту або внутрішньочерепними крововиливами [8], причому ризик внутрішньочерепного крововиливу при пізній формі ВКДК спостерігається в 50–80 % випадків; найпоширенішою локалізацією кровотечі є субдуральний простір, субарахноїдальний крововилив є другим за поширеністю типом [9].

Сучасна ера розуміння важливості вітаміну K почалася з присудженням Henrik Carl Peter Dam і Edward Adelbert Doisy Нобелівської премії в 1943 році за їхню роботу з виявлення і виділення нового вітаміну. Майже через 20 років Американська академія педіатрії (AAP) опублікувала свою фундаментальну статтю про вітамін K і його використання в педіатрії [1, 10]. У статті було описано геморагічну хворобу новонароджених як «геморагічний розлад перших днів життя, який спричинений дефіцитом вітаміну К і характеризується дефіцитом протромбіну, проконвертину [фактор VII] і, ймовірно, іншими факторами», тобто ВКДК. У цьому документі також рекомендовано одноразову парентеральну дозу вітаміну К від 0,5 до 1,0 мг для всіх новонароджених з профілактичною метою. Серед немовлят, які не отримували профілактично вітамін K при народженні, захворюваність на ГХН була оцінена в 35 (10,5–80) на 100 000 живонароджених дітей, у країнах з високим рівнем доходу вона нижча — 8,8 (5,8–17,8) на 100 000 живонароджених дітей [8]. У США протягом 2012–2017 років спостерігалася тенденція до зростання захворюваності на ГХН, причому, за даними американських дослідників, рівень смертності (15,6 %) і витрати на госпіталізацію стабільно залишалися високими [11].

За своєю структурою вітамін К являє собою жиророзчинний вітамін, який у дорослих в основному синтезується кишковими бактеріями. Природними джерелами вітаміну К для людини є рослини й водорості, які синтезують його у вигляді філохінону, фітоменадіону або фітонадіону, а також рослинні олії [12, 13]. Вітамін К1 як форма вітаміну має бічний ланцюг у положенні 3, що складається з чотирьох ізопренільних залишків, останні три з яких є насиченими. Ланцюг з такою будовою називають фітиловим залишком [12, 13]. Вітамін К1 є єдиною формою, яка використовується з терапевтичною метою в людей. М’ясо, сир і ферментовані соєві продукти містять певну кількість вітаміну К2 [13]. Вітамін К2 складається з групи похідних, що містять ланцюг ненасичених ізопренільних залишків у положенні 3 нафтохінонового кільця. Ці сполуки є менахінонами (МХ). На даний час описано дванадцять різних MХ. У людей є тільки коротколанцюговий МX-4, який є продуктом системного перетворення вітаміну К1, і ще чотири форми від МX-7 до МX-10 є продуктами синтезу бактерій [12, 14, 15].

Оскільки вітамін К є ліпофільним, після включення в хіломікрони разом з жовчними кислотами у цій ω-формі він потрапляє в печінку. Метаболізм вітаміну К у гепатоцитах починається з ω-гідроксилювання цитохромом P450, а потім β-окиснення до карбонових кислот. Утворені метаболіти піддаються глюкуронізації в мітохондріях і потім виводяться з організму із сечею та жовчю [12, 13, 16]. Вітамін К можна знайти в організмі в трьох формах. Це відновлена (гідрохінонова), окиснена (хінонова) та епоксидна форма вітаміну К [12]. Відновлена форма вітаміну К пригнічує перекисне окиснення ліпідів, утримуючи вільні радикали в плазматичній мембрані. Вітамін K використовує активність протеїну-супресора фероптозу 1 (FSP1) з редуктазною активністю за рахунок NAD(P)H, завдяки чому вітамін К має певні антиоксидантні властивості [2, 17]. Унаслідок інгібіції фероптозу вітамін К1 може бути використаний як лікарський засіб при гострому ураженні нирок [17].

Вітамін К2 також пригнічує фероптоз і захищає від загибелі клітин, спричиненої окисним стресом. Імовірно, цей ефект опосередковується, принаймні частково, активацією антиоксидантного шляху Nrf2-клітинним механізмом, який допомагає захистити клітини від окиснювального стресу, посилюючи експресію залучених генів в антиоксидантному захисті й детоксикації. Було показано, що вітамін K2 активує цей процес шляхом, що призводить до посилення експресії антиоксидантних ферментів, включно з глутатіонпероксидазою [12].

Вітамін К був випадково відкритий у 1929 році під час експериментів з метаболізму стеролів, і відразу ж було встановлено його зв’язок зі згортанням крові. На початку 1940-х років були відкриті перші антагоністи вітаміну К і кристалізоване одне з його похідних, а саме варфарин, який досі широко використовується. Значний прогрес у розумінні механізмів дії вітаміну K був досягнутий у 1970-х роках з відкриттям γ-карбоксиглутамінової кислоти, що стало основою для розуміння попередніх висновків стосовно протромбіну. У 1970-х роках також відбувся важливий прорив у розумінні ролі вітаміну К — відкриття першого кісткового вітамін-К-залежного білка остеокальцину [14].

Усі форми вітаміну К мають одну добре відому функцію. Усі вони служать кофакторами для посттрансляційної модифікації ферменту γ-глутаматкарбоксилази, який забезпечується загальною кільцевою структурою нафтохінону. Цей фермент перетворює певні пов’язані з білком залишки глутамату в γ-карбоксиглутамат, загальновідомий як Gla. На даний момент відомо сімнадцять представників сімейства білків Gla, що включають сім білків, які беруть участь у згортанні крові (усі синтезуються в печінці), — остеокальцин (OC; кістка), матриксний білок Gla (MGP; головним чином хрящ і стінка судин), специфічний білок 6, два багаті проліном Gla білки, два трансмембранні Gla білки, періостин і періостиноподібний фактор. Подальші дослідження призвели до відкриття інших, крім остеокальцину (утворення кісткової тканини) і матриксного білка (інгібітор кальцифікації м’яких тканин), вітамін К-залежних білків, які не беруть участь у гемостазі. На даний момент специфічні аналізи доступні для двох позапечінкових білків Gla (OC і MGP) [11, 14].

Особливої уваги потребує такий аспект: у попередніх дослідженнях з вивчення впливу вітаміну К на мінеральну щільність і якість кісткової тканини припускається, що його дефіцит може служити вагомим фактором прогнозування переломів кісток [18, 19]. Крім того, важливо підкреслити потенційну роль недостатності вітаміну К у ранньому дитинстві, що потенційно може негативно вплинути на структуру кісток у майбутньому, а також на міцність кісток немовлят, які перебувають на виключно грудному вигодовуванні. Дослідники [20] продемонстрували обернену кореляцію між споживанням вітаміну K1 і недекарбоксильованим остеокальцином у передчасно народжених немовлят, які перебувають виключно на грудному вигодовуванні. Для дітей цієї когорти необхідні подальші дослідження для отримання більш надійних даних і визначення найбільш ефективної схеми прийому вітаміну К.

Вітамін К необхідний для профілактики остеопорозу. Інтерлейкін-6 (IL-6), який є індикатором запалення, крім іншого, впливає на резорбцію кісткової тканини в процесі остеокластогенезу [12]. Було виявлено, що вітамін K знижує продукцію IL-6 у культурах фібробластів людини [12]. Однією з важливих ролей вітаміну К є вплив на функції остеобластів, тобто проліферацію, диференціювання та інгібування апоптозу. Включення органічних і мінеральних речовин в кістковий матрикс також залежить від рівня лужної фосфатази [18]. Дослідження показали, що вітамін К підвищує активність лужної фосфатази. Щодо остеопротекції вітамін К бере участь в активації стероїдів і ксенобіотиків рецептора (SRX) і діє як регулятор транскрипції маркерних генів остеобластів і генів позаклітинного матриксу [12, 20]. Дефіцит вітаміну К підвищує ризик хронічного запалення [12]. Відновлена форма вітаміну К пригнічує перекисне окиснення ліпідів, утримуючи вільні радикали в плазматичних мембранах [12].

Отже, можна підкреслити, що однією з основних функцій вітаміну К є гамма-карбоксилювання факторів згортання крові — II, VII, IX і X, унаслідок чого неактивні фактори згортання крові переходять в активний стан. Вітамін-К-залежні білки сприяють виконанню різноманітних фізіологічних функцій — гемостазу, апоптозу, розвитку кісток і контролю росту. Дефіцит вітаміну К спричиняє порушення активності зазначених факторів згортання крові, що призводить до геморагій [18, 21, 22].

Принципи діагностики вітамін-К-дефіцитної геморагічної хвороби

Стандартні дослідження при ВКДК включають визначення протромбінового часу (ПЧ), міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) та активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ). Однак ці аналізи мають обмежену чутливість у виявленні субклінічних дефіцитів ВК. ПЧ і МНВ подовжуються лише тоді, коли рівні протромбіну (ПТ) падають нижче за 50 % від нормальної концентрації, що робить їх неефективними для визначення субклінічної недостатності [17].

Вимірювання АЧТЧ, навпаки, виявляє наявність факторів згортання крові, які не залежать від вітаміну К. Дефіцит ВК впливає на вітамін-К-залежні білки, призводячи до синтезу недостатньо карбоксильованих білків, більше відомих як білок, індукований відсутністю вітаміну К (PIVKA), які не здатні зв’язувати кальцій і тому залишаються неактивними. Епоксидна форма вітаміну К є маркером перевантаження [23].

Рівні неактивних PIVKA зростають зі збільшенням тяжкості дефіциту вітаміну К [17, 23, 24]. PIVKA II, недостатньо карбоксильована форма протромбіну, часто використовується як функціональний маркер для виявлення дефіциту вітаміну К. Рівні PIVKA II можна виміряти шляхом виявлення специфічних до цього протромбіну антитіл. Нормальним вважається значення PIVKA II у сироватці не більше ніж 2 нг, або 40 AU/мл, які визначаються методом імуноферментного аналізу [17, 23, 24]. Цікаво, що існує значна лінійна кореляція між МНВ і PIVKA II, що свідчить про те, що рівні PIVKA II можуть служити альтернативою співвідношення ПЧ/МНВ при оцінці статусу дефіциту вітаміну K у новонароджених. Крім того, підвищення рівнів PIVKA II передує будь-якій наступній зміні рівня протромбіну. Підвищені рівні PIVKA II можна виявити до того, як стануть очевидними будь-які зміни ПЧ. У випадках явного дефіциту вітаміну К, коли ПЧ значно подовжується, рівні PIVKA II незмінно дуже високі. Доступні обмежені дані щодо впливу добавок ВК у новонароджених, які перебувають на грудному вигодовуванні, на рівні PIVKA II. Дослідження показали, що немовлята, які перебувають на виключно грудному вигодовуванні, і немовлята, які не отримували профілактичну дозу вітаміну К, мають субоптимальний рівень вітаміну, на що вказують вимірювання PIVKA II, навіть у віці 1–2 місяців. Дослідники [25] вивчали концентрації PIVKA II у новонароджених, які отримували пролонговані пероральні добавки вітаміну K1 після внутрішньом’язового введення вітаміну K1 при народженні. Метою цього дослідження є оцінка концентрацій PIVKA II у віці 48 годин, 1 і 3 місяці в здорових новонароджених, які перебувають виключно на грудному вигодовуванні.

У новонароджених, яким проводили різні схеми профілактики геморагічної хвороби внаслідок дефіциту вітаміну К, визначали, яка схема профілактики пов’язана з вищими рівнями PIVKA II, що вказує на наявність дефіциту вітаміну К і, як наслідок, вищий ризик розвитку пізньої форми геморагічної хвороби новонароджених. Висновки цього дослідження стануть цінними доказами для створення ефективних рекомендацій щодо запобігання пізній формі геморагічної хвороби в немовлят, які знаходяться виключно на грудному вигодовуванні [11, 13, 17].

Оскільки встановлено, що фекальна концентрація вітаміну К змінюється залежно від складу мікробіоти травного тракту, колонізація певними мікроорганізмами може сприяти уникненню стану дефіциту вітаміну К і стати доповненням стратегії профілактики гіповітамінозу [26].

Стратегії профілактики. Основні схеми призначення

Вітамін К зазвичай використовують як профілактичний засіб після народження для запобігання розвитку геморагічної хвороби новонароджених. Різні режими парентеральної та пероральної профілактики були впроваджені протягом багатьох років. Внутрішньом’язове введення вітаміну K для профілактики геморагічної хвороби внаслідок дефіциту вітаміну К є стандартом лікування з того моменту, як Американська академія педіатрії рекомендувала його в 1961 році. У 2003 році вона підтвердила використання вітаміну K для запобігання геморагічній хворобі новонароджених і рекомендувала, щоб усі новонароджені отримували одну внутрішньом’язову дозу від 0,5 до 1,0 мг вітаміну K [1, 27]. У заяві Американської академії педіатрії ще за 2003 рік цитувалися численні повідомлення про випадки пізньої форми геморагічної хвороби новонароджених у країнах, які запровадили політику пероральної профілактики немовлят, причому одноразова пероральна доза вітаміну K після народження виявилася менш ефективною, ніж парентеральна доза [28].

Нездатність запобігти появі пізньої форми геморагічної хвороби продовжує залишатися проблемою при пероральній профілактиці, незважаючи на використання багаторазових пероральних схем [1]. У шестирічному дослідженні з використанням 2 пероральних доз вітаміну К по 2 мг на 1-й і 4-й день пізня форма геморагічної хвороби все ж виникала із частотою 3,79 на 100 000, і згодом було рекомендовано схему прийому з 3 доз. Цей графік включав 3 пероральні дози вітаміну К по 2 мг, які приймали при народженні, на 4-й день і на 4-му тижні життя [29]. Основними факторами ризику виявилися відмова батьків від будь-якої профілактики і недіагностований холестаз [30].

Недоношені немовлята потенційно піддаються найбільшому ризику розвитку вітамін-К-дефіцитної геморагічної хвороби новонароджених через гематологічну й печінкову незрілість, а також через відсутність адекватної мікробної колонізації кишечника. Американська академія педіатрії з 2019 року рекомендує одноразову внутрішньом’язову дозу вітаміну К від 0,3 до 0,5 мг/кг для недоношених немовлят вагою менше за 1000 г [1]. Однак існує велика варіабельність схем дозування для недоношених немовлят через обмежену кількість досліджень, проведених для оцінки правильного дозування вітаміну К. В одному з досліджень недоношеним немовлятам, народженим у терміні гестації < 32 тижні вагітності, призначали 3 різні режими дозування: 0,5 мг в/м, 0,2 мг в/м і 0,2 мг внутрішньовенно. Використовуючи маркери дефіциту вітаміну К і перевантаження, автори дійшли висновку, що при застосуванні 0,2 мг внутрішньом’язово досягають задовільних рівнів вітаміну К без перевантаження протягом перших 3 тижнів життя [31]. Новонароджені вагою понад 1000 г, які отримували дозу 0,2 мг внутрішньом’язово, також досягали задовільних рівнів вітаміну К, що вказує на те, що дози, нижчі за 0,3 мг/кг, також виявилися ефективними для досягнення нормальної концентрації в сироватці крові. Слід зазначити, що внутрішньовенне введення визначало більш високі початкові рівні та значно нижчі концентрації в сироватці через 2 тижні, що викликало занепокоєння щодо раннього перевантаження вітаміном К і вразливості до пізньої форми вітамін-К-дефіцитної геморагічної хвороби новонароджених. В іншому дослідженні, у якому була визначена доза в 0,5 або 1,0 мг для недоношеної дитини, рівні вітаміну К в обох групах були більше ніж у 500 разів вищими, ніж у дорослих, натще на 10-й день життя [23, 24]. Ці дослідження показали, що доза 0,3 мг/кг для недоношеної дитини вагою < 1000 г є достатньою.

Підходи до профілактики вітамін-К-дефіцитної геморагічної хвороби в доношених дітей на виключно грудному вигодовуванні

Встановлено, що комбіноване профілактичне застосування ВК за допомогою внутрішньом’язових ін’єкцій і перорально позитивно впливає на концентрації PIVKA II через 48 годин життя. Крім того, регулярний пероральний прийом вітаміну K1 від виписки до 14 тижнів життя з добовою дозою 150 мкг, як було показано в дослідженні Perrone [17], значно знижує концентрацію PIVKA II у доношених дітей, які знаходяться виключно на грудному вигодовуванні. Цей комбінований профілактичний режим ефективно знижує концентрації PIVKA II, що свідчить про підтримання оптимального рівня вітаміну K у плазмі крові та, отже, зменшення ризику розвитку пізньої форми вітамін-К-залежної геморагічної хвороби в ранньому дитинстві.

Підходи до профілактики вітамін-К-дефіцитної геморагічної хвороби у доношених дітей на змішаному вигодовуванні

У європейському мультицентровому дослідженні протягом 2021–2023 років порівнювали 4 різні режими профілактичного введення вітаміну К [17]. Для порівняння як біомаркер вимірювали рівень PIVKA II для діагностики дефіциту вітаміну К, який вважається раннім предиктором ризику розвитку кровотечі, пов’язаної з його дефіцитом. За всіма зареєстрованими в дослідженні новонародженими клінічно спостерігали до 6 місяців життя. Клінічну, аудіологічну й оцінку нейророзвитку проводили через 1, 3 і 6 місяців.

Застосовували чотири різні схеми профілактичного введення вітаміну К. Новонароджені 1-ї групи отримували лише 1 мг вітаміну K1 внутрішньом’язово при народженні. Діти 2-ї групи отримували внутрішньом’язову ін’єкцію 1 мг вітаміну K1 при народженні, а потім по 50 мкг/день (4 краплі мікродозованого продукту вітаміну K1) перорально з другого по чотирнадцятий тиждень життя. У 3-й групі новонароджені діти отримували внутрішньом’язово 1 мг вітаміну K1 при народженні, потім 150 мкг/добу (12 крапель мікродозованого продукту вітаміну K1) перорально з другого по чотирнадцятий тиждень життя. Новонароджені діти 4-ї групи отримували пероральну дозу 2 мг вітаміну K1 при народженні, потім другу пероральну дозу (2 мг) на першому тижні життя та третю пероральну дозу (2 мг) на 4-му тижні життя.

Дослідження мало на меті порівняти різні схеми профілактики кровотечі, пов’язаної з дефіцитом вітаміну К, щоб визначити, яка з них має найбільш сприятливий вплив на рівні PIVKA II. Результати показали, що через 48 годин не було значної різниці в концентраціях PIVKA II між пероральним і внутрішньом’язовим введенням. Дані свідчать про те, що як внутрішньом’язове, так і пероральне введення вітаміну K1 може бути ефективним для запобігання класичній формі геморагічної хвороби новонароджених, яка може виникнути протягом першого тижня після пологів. У віці 1 і 3 місяці в новонароджених, які отримали лише одну внутрішньом’язову ін’єкцію вітаміну K1 при народженні, спостерігався вищий рівень PIVKA II порівняно з іншими схемами. Це свідчить про те, що одна внутрішньом’язова ін’єкція може бути недостатньою для запобігання пізній формі геморагічної хвороби новонароджених [17]. Дослідження виявило, що пероральні дози по 150 мкг/день з 2-го по 14-й тиждень забезпечували найнижчі концентрації PIVKA II протягом періоду, коли ймовірність прояви пізньої форми геморагічної хвороби новонароджених є найвищою. У новонароджених, які отримували добову дозу 150 мкг/день з 2-го по 14-й тиждень, середня концентрація PIVKA ІІ у віці 3 місяці становила 0,01 AU/мл. Ці значення збігаються з даними, наданими для недоношених новонароджених, які перебувають на штучному/змішаному вигодовуванні [20].

Асоціація неонатологів України у 2019 році підписала меморандум з імплементації Європейських стандартів з догляду за новонародженими EFCNI в Україні, згідно з яким профілактичне введення вітаміну К рекомендоване всім новонародженим для запобігання кровотечам, викликаним його дефіцитом [3]. Запропоновано 2 мг вітаміну К при народженні з наступними щотижневими дозами 1 мг перорально. На прикладі Данії, яка досягла найбільшого успіху в профілактиці ВКДК, було продемонстровано, що прийом 2 мг перорально при народженні та подальший прийом по 1 мг щотижня перорально протягом 3 місяців забезпечує нульову кількість випадків пізньої форми ВКДК на 100 000 народжених дітей [32]. Фахівці Німеччини пропонують 2 мг вітаміну К перорально при народженні, 2 мг перорально на 4–10-й день життя з подальшим прийомом 2 мг перорально в проміжку між 28-м і 42-м днем життя. У цій країні кількість випадків пізньої форми ВКДК на 100 000 народжених дітей не перевищує 0,44 [32]. Пероральна форма вітаміну К1 (фітоменадіон) по 1 мг для перорального застосування у 2019 році була зареєстрована в Україні.

Дієтична добавка компанії «Синерджілаб» у м’яких твіст-оф капсулах по 1 мг вітаміну К1 (фітоменадіон) може використовуватися для пероральної профілактики кровотеч, викликаних дефіцитом вітаміну К, від народження. Спосіб застосування та дози згідно з рекомендаціями EFCNI [3] — 2 мг перорально при народженні (вміст двох капсул) і по 1 мг щотижня перорально протягом 3 місяців. А згідно з рекомендаціями Асоціації неонатологів України (Інформаційний лист № 127 від 30.09.2019) після внутрішньом’язової ін’єкції 1 мг відразу після народження всім здоровим новонародженим на грудному вигодовуванні — по 1 мг (вміст 1 капсули) щотижня до досягнення 3-місячного віку або по 2 мг перорально (вміст 2 капсул) через 4–6 днів і на 4–6-му тижні життя.

Підвищення рівня обізнаності батьків

Усі новонароджені діти повинні отримувати профілактичне введення вітаміну К, а дата, доза і режим введення повинні бути задокументовані. Відмова батьків від профілактики вітаміном К після надання адекватної інформації має бути зафіксована, особливо через ризик пізньої форми геморагічної хвороби новонароджених. Здорові новонароджені повинні отримувати 1 мг вітаміну K1 шляхом внутрішньом’язової ін’єкції при народженні; або 3 × 2 мг вітаміну K1 перорально при народженні, на 4–6-й день і на 4–6-му тижні; або 2 мг вітаміну К1 перорально при народженні та щотижнево дозу 1 мг перорально протягом 3 місяців. Внутрішньом’язове застосування є кращим шляхом для забезпечення ефективності й надійності введення [33], а підтримання концентрації вітаміну К шляхом подальшого перорального введення мінімізує ризики несприятливих наслідків. Успіх профілактики на загальнодержавному рівні залежить від дотримання національного протоколу. Якщо немовля зригує препарат протягом першої години після перорального прийому вітаміну К, доцільно повторити його введення. Варто зважати, що в рідкісних випадках пероральний шлях не підходить для недоношених немовлят і новонароджених, у яких є холестаз або порушення кишкового всмоктування, а також для дуже ослаблених дітей і тих, чиї матері приймали ліки, що перешкоджають метаболізму вітаміну K.

Висновки

1. Парентеральне введення вітаміну K виявилося найефективнішим способом профілактики кровотечі, викликаної дефіцитом вітаміну K у новонароджених.

2. Вітамін К слід вводити всім новонародженим немовлятам з масою тіла > 1500 г одноразово внутрішньом’язово в дозі 1 мг протягом 6 годин після народження.

3. Недоношені діти з вагою ≤ 1500 г повинні отримувати вітамін К у дозі від 0,3 до 0,5 мг/кг одноразово внутрішньом’язово. Одноразове внутрішньовенне введення вітаміну К недоношеним дітям з метою профілактики не рекомендується.

4. Важливо проводити профілактику не лише ранньої та класичної, але і пізньої ВКДК. Здорові доношені новонароджені можуть отримувати вітамін К1 одноразово внутрішньом’язово в дозі 1 мг протягом 6 годин після народження або трьома пероральними дозами по 2 мг вітаміну К1 при народженні, на 4–6-й день і на 4–6-му тижні. Інший підхід передбачає прийом пероральної дози 2 мг при народженні з наступною щотижневою дозою 1 мг протягом 3 місяців. Ефективність пероральної профілактики залежить від дози і частоти введення. Більшість багатодозових пероральних схем забезпечують захист для всіх дітей, за винятком невеликої когорти немовлят з невиявленим холестазом.

5. Кровотечу через дефіцит вітаміну K слід враховувати при оцінці кровотечі в перші 6 місяців життя навіть у новонароджених і дітей раннього віку, які отримували профілактичне лікування, особливо в немовлят, які перебувають на виключно грудному вигодовуванні.

6. Лікарі-педіатри та інші медичні працівники повинні знати про переваги перорального введення вітаміну К, а також про ризики відмови та повідомляти цю інформацію особам, які доглядають за немовлям.

7. Білок, індукований зниженням рівня або відсутністю вітаміну К (PIVKA II), ідентифікований як ранній показник субклінічної недостатності вітаміну К у новонароджених.

Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів і власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.

Внесок авторів. Марушко Ю.В. — концепція і дизайн дослідження; Писарєв А.О. — аналіз отриманих даних, написання тексту; Куріліна Т.В. — пошук даних та аналітичний огляд отриманої інформації; Бовкун О.А. — збирання й обробка матеріалів.

Отримано/Received 10.05.2024

Рецензовано/Revised 13.05.2024

Прийнято до друку/Accepted 20.05.2024

Список литературы

Hand I, Noble L, Abrams SA. Vitamin K and the Newborn Infant. Pediatrics. 2022 Mar 1;149(3):e2021056036. doi: 10.1542/peds.2021-056036. PMID: 35190810.
Lippi G, Franchini M. Vitamin K in neonates: facts and myths. Blood Transfus. 2011 Jan;9(1):4-9. doi: 10.2450/2010.0034-10. Epub 2010 Sep 13. PMID: 21084009; PMCID: PMC3021393.
EFCNI, Koletzko B, Buonocore G et al. European Standards of Care for Newborn Health: Prevention of vitamin K deficiency bleeding (VKDB) at birth. 2022. [Internet]. https://newborn-health-standards.org/standards/standards-english/medical-care-clinical-practice/prevention-of-vitamin-k-deficiency-bleeding-vkdb-at-birth.
Clarke P, Mitchell SJ, Shearer MJ. Total and Differential Phylloquinone (Vitamin K1) Intakes of Preterm Infants from All Sources du–ring the Neonatal Period. Nutrients. 2015 Sep 25;7(10):8308-20. doi: 10.3390/nu7105393. PMID: 26426042; PMCID: PMC4632413.
Shahrook S, Ota E, Hanada N, Sawada K, Mori R. Vitamin K supplementation during pregnancy for improving outcomes: a systematic review and meta-analysis. Sci Rep. 2018 Jul 30;8(1):11459. doi: 10.1038/s41598-018-29616-y. PMID: 30061633; PMCID: PMC6065418.
Motohara K, Takagi S, Endo F, Kiyota Y, Matsuda I. Oral supplementation of vitamin K for pregnant women and effects on levels of plasma vitamin K and PIVKA-II in the neonate. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 1990 Jul;11(1):32-6. doi: 10.1097/00005176-199007000-00006. PMID: 2388129.
Shearer MJ, Rahim S, Barkhan P, Stimmler L. Plasma vitamin K1 in mothers and their newborn babies. Lancet. 1982 Aug 28;2(8296):460-3. doi: 10.1016/s0140-6736(82)90493-7. PMID: 6125638.
Jullien S. Vitamin K prophylaxis in newborns. BMC Pediatr. 2021 Sep 8;21(Suppl. 1):350. doi: 10.1186/s12887-021-02701-4. PMID: 34496783; PMCID: PMC8424792.
Flood VH, Galderisi FC, Lowas SR, Kendrick A, Boshkov LK. Hemorrhagic disease of the newborn despite vitamin K prophylaxis at birth. Pediatr Blood Cancer. 2008 May;50(5):1075-7. doi: 10.1002/pbc.21383. PMID: 17957759.
Committee on nutrition; report of committee on nutrition: vitamin K compounds and the water-soluble analogues. Pediatrics September 1961;28(3):501-507. doi: 10.1542/peds.28.3.501.
Puthuraya S, Sripathi R, Qattea І, Karnati S, Schelzig С, Jennings S, Aly Н. Trends and Morbidities Associated with Hemorrhagic Disease of Newborn (HDN): Analysis of the US National Data. Pediatrics. February 2022;149(1 Meeting Abstracts February 2022):570.
Nuszkiewicz J, Sutkowy P, Wróblewski M, Pawłowska M, Wesołowski R, Wróblewska J, Woźniak A. Links between Vitamin K, Ferroptosis and SARS-CoV-2 Infection. Antioxidants (Basel). 2023 Mar 16;12(3):733. doi: 10.3390/antiox12030733. PMID: 36978981; PMCID: PMC10045478.
Mladěnka P, Macáková K, Kujovská Krčmová L, Javorská L, Mrštná K, Carazo A, Protti M, Remião F, Nováková L; OEMONOM researchers and collaborators. Vitamin K — sources, physiological role, kinetics, deficiency, detection, therapeutic use, and toxicity. Nutr Rev. 2022 Mar 10;80(4):677-698. doi: 10.1093/nutrit/nuab061. PMID: 34472618; PMCID: PMC8907489.
Ferland G. The discovery of vitamin K and its clinical applications. Ann Nutr Metab. 2012;61(3):213-8. doi: 10.1159/000343108. Epub 2012 Nov 26. PMID: 23183291.
Beulens JW, Booth SL, van den Heuvel EG, Stoecklin E, Baka A, Vermeer C. The role of menaquinones (vitamin K2) in human health. Br J Nutr. 2013 Oct;110(8):1357-68. doi: 10.1017/S0007114513001013. Epub 2013 Apr 16. PMID: 23590754.
Harrington DJ, Booth SL, Card DJ, Shearer MJ. Excretion of the urinary 5C- and 7C-aglycone metabolites of vitamin K by young adults responds to changes in dietary phylloquinone and dihydrophylloquinone intakes. J Nutr. 2007 Jul;137(7):1763-8. doi: 10.1093/jn/137.7.1763. PMID: 17585028.
Perrone S, De Bernardo G, Lembo C, Dell’Orto V, Giordano M, Beretta V et al. Vitamin K insufficiency and the prophylaxis strategy in term healthy infants: A multicentre study. Eur J Clin Invest. 2024 Apr;54(4):e14141. doi: 10.1111/eci.14141. Epub 2023 Dec 9. PMID: 38071415.
Capozzi A, Scambia G, Migliaccio S, Lello S. Role of vitamin K2 in bone metabolism: a point of view and a short reappraisal of the literature. Gynecol Endocrinol. 2020 Apr;36(4):285-288. doi: 10.1080/09513590.2019.1689554. Epub 2019 Nov 12. PMID: 31711322.
Tsugawa N, Shiraki M. Vitamin K Nutrition and Bone Health. Nutrients. 2020 Jun 27;12(7):1909. doi: 10.3390/nu12071909. PMID: 32605143; PMCID: PMC7399911.
Clarke P, Shearer MJ, Card DJ, Nichols A, Ponnusamy V, Mahaveer A et al. Exclusively breastmilk-fed preterm infants are at high risk of developing subclinical vitamin K deficiency despite intramuscular prophylaxis at birth. J Thromb Haemost. 2022 Dec;20(12):2773-2785. doi: 10.1111/jth.15874. Epub 2022 Oct 3. PMID: 36087073; PMCID: PMC9828794.
Dam H, Dyggve H, Larsen H, Plum P. The relation of vitamin K deficiency to hemorrhagic disease of the newborn. Adv Pediatr. 1952 Jan;5:129-53. PMID: 14952375.
Hasbaoui BE, Karboubi L, Benjelloun BS. Newborn haemorrhagic disorders: about 30 cases. Pan Afr Med J. 2017 Oct 18;28:150. French. doi: 10.11604/pamj.2017.28.150.13159. PMID: 29541298; –PMCID: PMC5847128.
Ardell S, Offringa M, Ovelman C, Soll R. Prophylactic vitamin K for the prevention of vitamin K deficiency bleeding in preterm neonates. Cochrane Database Syst Rev. 2018 Feb 5;2(2):CD008342. doi: 10.1002/14651858.CD008342.pub2. PMID: 29401369; PMCID: PMC6491307.
Araki S, Shirahata A. Vitamin K Deficiency Bleeding in Infancy. Nutrients. 2020 Mar 16;12(3):780. doi: 10.3390/nu12030780. PMID: 32187975; PMCID: PMC7146284.
Takahashi D, Egami N, Ochiai M, Hotta T, Suga S, Ishimura M et al. Vitamin K prophylaxis in neonates: comparing two different oral regimens. J Perinatol. 2024 Apr 27. doi: 10.1038/s41372-024-01981-9. Epub ahead of print. PMID: 38678081.
Karl JP, Meydani M, Barnett JB, Vanegas SM, Barger K, Fu X et al. Fecal concentrations of bacterially derived vitamin K forms are associated with gut microbiota composition but not plasma or fecal cytokine concentrations in healthy adults. Am J Clin Nutr. 2017 Oct;106(4):1052-1061. doi: 10.3945/ajcn.117.155424. Epub 2017 Aug 16. PMID: 28814395; PMCID: PMC5611782.
American Academy of Pediatrics Committee on Fetus and Newborn. Controversies concerning vitamin K and the newborn. American Academy of Pediatrics Committee on Fetus and Newborn. Pediatrics. 2003 Jul;112(1 Pt 1):191-2. PMID: 12837888.
Cornelissen M, von Kries R, Loughnan P, Schubiger G. Prevention of vitamin K deficiency bleeding: efficacy of different multiple oral dose schedules of vitamin K. Eur J Pediatr. 1997 Feb;156(2):126-30. doi: 10.1007/s004310050570. PMID: 9039517.
Schubiger G, Berger TM, Weber R, Bänziger O, Laubscher B; Swiss Paediatric Surveillance Unit. Prevention of vitamin K deficiency bleeding with oral mixed micellar phylloquinone: results of a 6-year surveillance in Switzerland. Eur J Pediatr. 2003 Dec;162(12):885-8. doi: 10.1007/s00431-003-1327-3. Epub 2003 Oct 24. PMID: 14576936.
Laubscher B, Bänziger O, Schubiger G; Swiss Paediatric Surveillance Unit (SPSU). Prevention of vitamin K deficiency bleeding with three oral mixed micellar phylloquinone doses: results of a 6-year (2005–2011) surveillance in Switzerland. Eur J Pediatr. 2013 Mar;172(3):357-60. doi: 10.1007/s00431-012-1895-1. Epub 2012 Nov 29. PMID: 23192459.
Clarke P, Mitchell SJ, Wynn R, Sundaram S, Speed V, Gardener E, Roeves D, Shearer MJ. Vitamin K prophylaxis for preterm infants: a randomized, controlled trial of 3 regimens. Pediatrics. 2006 Dec;118(6):e1657-66. doi: 10.1542/peds.2005-2742. Epub 2006 Nov 13. PMID: 17101711.
Mihatsch WA, Braegger C, Bronsky J, Campoy C, Domellöf M, Fewtrell M et al.; ESPGHAN Committee on Nutrition. Prevention of Vitamin K Deficiency Bleeding in Newborn Infants: A Position Paper by the ESPGHAN Committee on Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2016 Jul;63(1):123-9. doi: 10.1097/MPG.0000000000001232. PMID: 27050049.
Marchili MR, Santoro E, Marchesi A, Bianchi S, Rotondi Aufiero L, Villani A. Vitamin K deficiency: a case report and review of current guidelines. Ital J Pediatr. 2018 Mar 14;44(1):36. doi: 10.1186/s13052-018-0474-0. PMID: 29540231; PMCID: PMC5853086.