Газета «Новости медицины и фармации» 11(247) 2008

Мы начинаем печатать лекции, посвященные антибактериальной терапии туберкулеза. АБТ признается на уровне ВОЗ основным методом лечения туберкулеза, особенно деструктивных его форм с выделением микобактерий туберкулеза (МБТ) в окружающую среду. Предложена новая методика химиотерапии туберкулеза, получившая название DОТS (Directly Observed Treatment, Short-course) — проведение лечения коротким курсом под постоянным контролем. Методика DОТS предложена в качестве генеральной стратегии борьбы с эпидемией туберкулеза. Мы постепенно подойдем к этой методике, потому что она родилась не на пустом месте и в ней есть много рационального, особенно в условиях эпидемии, но вместе с тем вы должны понять, что мы не те Иваны, которые не помнят своего родства. Советский Союз — это колыбель высокоразвитой фтизиатрической службы. Надо отметить, что наиболее высокая организация фтизиатрической службы была в Украине.

Эра антибиотиков начинается с 40-х годов, когда были предложены для лечения туберкулеза тибон (тиосемикарбазон) и парааминосалициловая кислота (ПАСК). Это уровень 1945 года. Тогда же, в 1943 году, С.А. Ваксман получил стрептомицин. Результаты первых опытов использования стрептомицина, когда удалось не только остановить тяжелые формы туберкулеза, такие как милиарный туберкулез, и добиться полного выздоровления, облетели весь мир как сенсационная добрая весть: найден путь успешного лечения туберкулеза. Нужно сказать, что идея химиотерапии туберкулеза и вообще инфекционных заболеваний принадлежит великому Эрлиху. Он обосновал идею большой стерилизующей терапии в качестве «чудесной пули», которая способна находить микроб, совершенно не повреждая клетки организма. То есть он допускал такую избирательность действия АБП, при которой организм человека не почувствует, каким образом вы достигли стерилизующего эффекта. Большая стерилизующая терапия рассчитана на максимальный бактерицидный эффект каких-то химических веществ, о которых Эрлих тогда имел весьма скудное представление.

Вы знаете, как коротка человеческая жизнь. И даже великие люди не всегда могут осмыслить те эпохальные открытия, которые они сделали. Эрлиха все вспоминают как идеолога химиотерапии. Но мало кто знает, что именно Эрлих в период господства Вирховской теории о неизменяемости клетки доказал, что если в питательную среду, на которой выращивают МБТ, добавить дезинфицирующие вещества, которые тогда были, например хлорную известь или сулему, то микроб в концентрированном растворе погибает. Но если добавлять в питательную среду небольшие количества антисептика, не смертельные для микроорганизма, у микроба вырабатывается устойчивость к повторным воздействиям смертельных концентраций этих дезинфицирующих средств, он не погибает и продолжает жить и развиваться в условиях непрерывного антимикробного воздействия. Если считать, что основная движущая причина данной эпидемии — не экономический кризис, а патоморфоз МБТ в совершенно новые злокачественные штаммы ревертантного туберкулеза [20], то надо отметить, что и это предвидел Эрлих.

Ученые того времени хорошо мыслили, но они не могли знать всего, что произойдет через сто лет. Эрлих и И.И. Мечников были удостоены в 1908 году одновременно Нобелевских премий. Эрлих за разработку теории гуморального иммунитета, а И.И. Мечников — за разработку теории и практики клеточного иммунитета. Не следует думать, что И.И. Мечников был просто иммунологом, он был и бактериологом. Ему принадлежит наблюдение за первой L-формой МБТ. Выращивая культуру МБТ в гипертермических условиях, он наблюдал изменение формы МБТ: появление утолщений на концах МБТ, развитие ветвистых и кокковых форм. Не зная о том, что это явление, которое он считал простым лабораторным наблюдением, станет решающим препятствием на пути успешной антибактериальной терапии туберкулеза. Именно изменчивость приведет к развитию полирезистентности МБТ. И Мечников, и Эрлих первыми наблюдали явление биотрансформации МБТ под влиянием повреждающих факторов, чтобы мы не обольщались и допускали возможность выработки устойчивости МБТ к АБП.

У нас большая программа по антибактериальной терапии. Поэтому каждый вопрос мы будем рассматривать достаточно подробно. А сейчас, забегая немного наперед, я хочу сказать, что уже на заре АБТ в конце 40-х и в первой половине 50-х годов были получены данные о том, что даже короткий курс применения стрептомицина сопровождается развитием возрастающей устойчивости к нему. Когда в 1952 году появился изониазид, то вскоре стали регистрироваться случаи возникновения резистентности к этому весьма сильному химиопрепарату (ХП), оказывающему бактерицидное действие в разведении 1 : 16 млн. Уже тогда были предложены способы предотвращения лекарственной устойчивости МБТ к основным антибактериальным препаратам: изониазиду и стрептомицину. Одним из таких способов было назначение изониазида совместно с ПАСК. Теперь мы знаем, что инактивация изониазида и ПАСК происходит в печени аналогично, путем ацетилирования. Поэтому партнерство изониазида и ПАСК рассматриваем как идеальное. И несмотря на то что ПАСК обладает невысокой бактериостатической активностью, ее обязательно назначают совместно с изониазидом и стрептомицином, потому что она защищает основные препараты от превращения их в неактивные метаболиты. Так, например, ацетилированная форма изониазида обладает в 100 раз более низкой противомикробной активностью в отношении МБТ по сравнению с исходным препаратом. Уже к началу 60-х годов ученые пришли к идее комбинированного применения АБП путем одновременного назначения изониазида, стрептомицина и ПАСК. Тибоном пользовались редко, хотя в развивающихся странах тибон используют достаточно широко, главным образом за его небольшую стоимость. В то время применялось деление АБП на препараты I и II ряда. Сейчас от такого жесткого деления отошли. По рекомендации ВОЗ АБП подразделяют на основные и препараты резерва. К числу основных препаратов относят изониазид, рифампицин, пиразинамид, стрептомицин, этамбутол и тиоацетазон (тибон). Препараты резерва, применяемые для полирезистентных форм туберкулеза:

1. Аминогликозиды:

а) стрептомицин;

б) канамицин, амикацин;

в) капреомицин.

2. Тиоамиды:

а) этионамид;

б) протионамид.

3. Фторхинолоны:

а) офлоксацин;

б) ципрофлоксацин и т.д.

4. Циклосерин

5. ПАСК.

Это деление весьма условно. Поэтому позвольте перейти к детальной характеристике каждого препарата в отдельности.

Препараты группы гидразида изоникотиновой кислоты (ГИНК)

Изониазид (И) — основной препарат, который до настоящего времени входит во все без исключения схемы лечения туберкулеза у нас и за рубежом. Схемы ВОЗ стандартного и альтернативного режимов химиотерапии построены с использованием изониазида в качестве основного бактерицидного препарата.

Изониазид почти единственный противотуберкулезный препарат строго специфического действия. Никто его не разрабатывал для лечения туберкулеза. Его послал нам космический разум. Вы хорошо знаете, что Нобель испытывал и создавал средства для разрушения, а теперь мы знаем, что Нобелевская премия — самая почетная для любого ученого или общественного деятеля. В 1912 году синтезировали гидразид изоникотиновой кислоты и использовали его в качестве энергоемкого компонента взрывных устройств. Этот препарат использовали также как компонент плотного топлива на заре космонавтики в качестве начинки ракет. Группа гидразидов изоникотиновой кислоты в настоящее время очень велика. Среди аналогов этой группы опытным путем уже в 1952 году, через 40 лет после синтеза ГИНК, обнаружили противотуберкулезные свойства у этого препарата. Причем сила бактерицидного действия изониазида совершенно фантастическая и проявляется в разведении 1 : 16 млн. Мы подсчитали, что если терапевтическую дозу изониазида растворить в железнодорожной цистерне с водой и тщательно размешать, то каждая капля этого раствора будет обладать бактерицидными свойствами в отношении МБТ. Вам кажется, что это фантастика, что здесь пахнет гомеопатией. Я постараюсь ваши сомнения развеять и ответить на этот очень сложный вопрос: почему изониазид, когда в растворе остаются практически отдельные его молекулы, продолжает действовать убийственно на МБТ. Это притом что при создании изониазида не изучался генный состав МБТ, не был известен антигенный состав МБТ.

К изониазиду пришли эмпирически. В книге Г.Е. Платонова [26] написано о том, что на пути изыскания химических соединений, которые могли хоть как-то влиять на МБТ, мир проделал огромную работу. Были испытаны все элементы таблицы Менделеева, все химические соединения как органической, так и неорганической природы, которые разрабатывались с любыми целями. Путем гигантского поиска на эмпирическом уровне было обнаружено, что препарат, созданный для разрушения, может послужить для созидания, потому что он стал главным препаратом для противотуберкулезной терапии. Характеризуя изониазид, я буду придерживаться стандартной схемы.

И прежде всего какова чувствительность МБТ к изониазиду? Исходная чувствительность. Мы пока не будем отвлекаться на такое сложное свойство, как устойчивость МБТ к препарату. Противотуберкулезная активность любого препарата в условиях научного центра испытывается на дикой стандартной культуре МБТ — штамме H₃₇Rv. Этот штамм получен еще во времена Коха, он содержится в первозданных условиях, путем своевременных пересевов в очень благоприятных стандартных условиях без добавления каких либо повреждающих факторов. Поэтому цифры, характеризующие бактерицидную активность препарата (1 : 16 млн), получены на диком, стандартном штамме МБТ in vitro. Совершенно очевидно, что противомикробное действие изониазида в отношении реально существующих в клинической практике МБТ, изменившихся за 60 лет применения химиопрепаратов, значительно ниже экспериментальных данных, полученных in vitro. Многое зависит от фармакокинетики химиопрепарата и особенностей организма больного, в котором он действует. Противомикробный эффект ХП может быть достигнут и неантибактериальным путем. Например, изменение рН среды может оказывать существенное влияние на жизнедеятельность МБТ и повлиять на активность ПТП. У больных туберкулезом на фоне некомпенсированного сахарного диабета при наличии деструктивных изменений в легких МБТ в мокроте нередко не выявляются, так как закисление организма больного сахарным диабетом оказывает бактериостатическое действие и препятствует размножению популяции МБТ.

Изониазид согласно всем источникам литературы и данным ВОЗ относится к препаратам бактерицидного действия. То есть при определенных условиях он может оказывать стерилизующий эффект и микробная популяция в организме больного с остротекущей формой туберкулеза под влиянием изониазида может уменьшиться за 2 недели на 4–5 порядков, по крайней мере в 2 раза. Второй вопрос: как вводят изониазид в организм больного? В основном перорально, в виде таблетки. Но изониазид растворим в воде и его можно вводить внутримышечно или внутривенно. Парентеральные пути введения изониазида используются достаточно широко, особенно при тяжелых формах туберкулеза и при сопутствующих заболеваниях пищеварительной системы. Имеются готовые лекарственные формы растворов изониазида для внутривенного введения. Изониазид очень хорошо всасывается стенкой кишечника и уже через 1 час после перорального введения проникает в кровоток и распределяется относительно равномерно во всех органах и тканях. Изониазид обладает высокой диффузионной способностью и поэтому его распределение в организме человека благоприятное. Нет такой формы и локализации туберкулеза, при которой можно было бы отказаться от изониазида. Не только легочная локализация, но также туберкулез костей и суставов, туберкулез мочеполовой системы, туберкулезный менингит, полисерозиты, генерализованные формы туберкулеза — все они подлежат лечению изониазидом. Если в условиях эксперимента проводят определение концентрации изониазида в различных органах убитого животного, получившего тест-дозу препарата, то в них находят примерно одинаковую концентрацию изониазида. Она меньше, чем в плазме крови, но не ниже минимальной ингибирующей концентрации (МИК). Терапевтическая доза рассчитывается таким образом, чтобы плазменная концентрация АБП была больше МИК в том или ином органе, и особенно в зоне поражения. При распределении препарата больной орган, как правило, находится в худших условиях, потому что в зоне воспалительного процесса имеются патологические тканевые барьеры, нарушение кровотока. Там активны иммунные реакции, которые работают не только в пользу организма, но и против антибактериальных препаратов. Ведь любой химиопрепарат чужероден и на него сразу начинается выработка иммунного ответа. Поэтому, по большому счету, выработка устойчивости организма к АБП — это иммунологический процесс. Исходя из этих данных, можно предположить, что изониазида в зоне патологического процесса должно быть меньше, чем в плазме крови или в здоровом органе. Оказывается, что фармакокинетика изониазида противоречит общим законам физколлоидной химии, которым подчиняются другие АБП. В литературе по этому вопросу имеются совершенно потрясающие сведения о том, что МБТ способны активно сорбировать и поглощать изониазид и другие производные группы ГИНК. В литературе [4] имеются данные о том, что плазменная концентрация изониазида в 50 раз меньше содержания изониазида в очаге туберкулезной инфекции. Из этого можно сделать вывод о том, что МБТ обладают не разгаданным на сегодняшний день свойством поглощать изониазид. Вы прекрасно понимаете, что скопить такое количество ГИНК в МБТ можно только в том случае, если каждая новая порция изониазида, проникая через оболочку МБТ, будет переходить в химические связи с какими-то структурами МБТ, участвовать в функциях клетки. Только в этом случае содержание изониазида в свободном виде в протоплазме МБТ будет ниже плазменной концентрации. Это создает условия для импульсного поступления новых порций препарата из плазмы крови и лимфы в протоплазму МБТ. Итак до 50 раз. Волнообразное движение изониазида в микробную клетку будет продолжаться до тех пор, пока все свободные валентности в МБТ, тропные к этому препарату, не будут заняты изониазидом. Такое явление нам хорошо известно на примере эритроцита. Известно, что кислород практически не растворим в воде и в плазме крови его содержится в 50–60 раз меньше, чем в эритроците, причем в эритроците свободного кислорода тоже нет, потому что он связан с гемоглобином в составе оксигемоглобина. Объемы венозного и артериального эритроцитов равны потому, что кислород находится в эритроците в связанном состоянии и динамический процесс образования оксигемоглобина выполняет роль триггера кислорода и обеспечивает быструю оксигенацию эритроцита. Дополнительные аргументы содержатся в нашей монографии [22]. Я фиксирую ваше внимание на этих фактах потому, что уже давно сложилось разночтение вопроса: какие дозировки И считать оптимальными в лечении туберкулеза. В СССР применялись повышенные дозы И. Использовали дозу 0,3 г, но редко. Чаще 0,6 и 0,9 г. Я приведу достоверные исторические данные о том, что профессор И.М. Бондарев [3], бывший директор Московского НИИ туберкулеза, разработал метод лечения больных туберкулезом путем внутривенного струйного введения предельно допустимых доз изониазида. Я пять лет работал на Дальнем Востоке и подчинялся приказу Минздрава Российской федерации, согласно которому все больные деструктивными формами туберкулеза должны были получить курс интенсивного лечения путем струйного внутривенного введения очень больших доз изониазида (от 0,9 до 1,2 г). И.М. Бондарев слукавил, он рекомендовал для предотвращения побочных реакций на токсические дозы изониазида назначать витамин В₆ — пиридоксин, который является антидотом изониазида. В материалах ВОЗ [31] содержится информация о том, что пиридоксин может полностью ингибировать бактериостатический эффект изониазида и одновременно предотвратить побочные реакции от него. Следует иметь в виду, что терапевтический корридор изониазида невелик и если вы будете применять И в дозе 1,2 г не по Бондареву, сочетая его с пиридоксином, а в чистом виде, то получите очень тяжелые побочные реакции. Пятикратная доза И смертельна: развивается отек мозга, судороги и смерть при явлениях потери сознания.

За рубежом по рекомендациям ВОЗ никогда И не рекомендовали в высоких дозах. Чаще назначали 0,3 г изониазида, и мы пытались объяснить это тем, что жители островов в океанах весят до 50 кг. Это не верно, так как рекомендации ВОЗ рассчитаны и на страны, в которых проживают люди с достаточно большой массой тела (70–90 кг). Речь идет о свойстве изониазида проникать в очаги активной туберкулезной инфекции и накапливаться в них в связи со свойством МБТ активно вылавливать изониазид из плазмы крови даже если его в плазме мало. Именно это свойство МБТ проводить избирательную селекцию изониазида обеспечивает хороший терапевтический эффект, даже при использовании небольших доз препарата.

На протяжении большого промежутка времени оптимально переносимую дозу И как основного противотуберкулезного препарата определяли в основном по скорости его инактивации в печени путем ацетилирования. На основании биохимических методов определения скорости инактивации изониазида всех пациентов подразделяли на 2 категории: быстрые и медленные инактиваторы И. Естественно, быстрым инактиваторам можно назначать большую дозу (0,6–0,9), а медленным инактиваторам — минимальную или среднюю дозу И (0,3–0,6). Изучение этого вопроса проведено во всех странах мира. Было установлено, что быстрое и медленное инактивирование И обусловлено в основном врожденными свойствами организма. Скорость инактивации И зависела от климатогеографических и этнических особенностей изучаемых популяций. Но в среднем количество быстрых и медленных инактиваторов среди европейцев было одинаковым. Коренные жители крайних северных широт (эскимосы) составляют исключение. Быстрое ацетилирование изониазида у них наблюдается в 95 % случаев [4].

Но мы пошли дальше. Зная, что процесс ацетилирования И — это проявление аэробного дыхания и понимая, что при туберкулезе, особенно при выраженных формах, развивается дыхательная недостаточность сложного генеза, сопровождающаяся гипоксией, мы провели очень интересное исследование, целью которого была разработка нового метода определения инактивации И без каких либо дополнительных и тем более сложных биохимических исследований. Были взяты различные группы больных: с малыми формами туберкулеза без дыхательной недостаточности, с умеренными и распространенными формами туберкулеза и кониотуберкулеза легких с разной степенью дыхательной недостаточности с гипоксемией и без нее. Было установлено, что в случае развития легочной или легочно-сердечной недостаточности с явлениями гипоксемии инактивация идет только по замедленному варианту, хотя до заболевания люди подразделяются по способности инактивировать И поровну. На фоне заболевания легких возникает вторичная недостаточность аэробных окислительных процессов, в том числе процессов ацетилирования, которая является причиной превращения быстрого инактиватора в замедленный. Среди больных с легочной недостаточностью 2-й и тем более 3-й степени мы не встретили ни одного больного, быстро инактивирующего И. Этот способ зарегистрирован нами как отраслевое рационализаторское предложение [18] и материалы опубликованы. Они представляют большой практический интерес потому, что больные всегда подвергаются функциональным исследованиям, хотя бы примитивным. Наконец, просто по клиническим проявлениям дыхательная недостаточность очевидна. Это одышка, кашель, акроцианоз. Если добавить к этому, что среди больных туберкулезом большой контингент составляют больные пожилого и старческого возраста, у которых анаэробные процессы преобладают даже без сопутствующих заболеваний, то я бы рекомендовал всем больным с дыхательной недостаточностью любого генеза, а также больным пожилого возраста даже без дыхательной недостаточности, особенно при наличии сердечно-сосудистой патологии, не стремиться увеличивать дозу изониазида и других противотуберкулезных препаратов именно потому, что возможности инактивации химиопрепаратов путем биотрансформации их в безвредные формы у этих больных значительно снижены в связи с неполноценностью аэробных процессов.

Позвольте осветить вопрос, который имеет большое значение. Вопрос о механизме действия изониазида. В литературе нашли отражение различные гипотезы действия И. Большая дискуссия по этому вопросу заканчивается признанием того факта, что механизм действия И изучен недостаточно [34]. Так философски может заканчиваться научный поиск порядочных ученых, так как речь идет о биологическом явлении, достаточно сложном. Вспомним все, что мы знаем о перекисном окислении липидов (ПОЛ), о полиненасыщенных жирных кислотах, и в основном арахидоновой кислоте, которые в процессе метаболизма образуют активные формы кислорода (эндоперекиси). Их соединение с липидами любой биологической мембраны сопровождается кислородным взрывом. Принимая во внимание, что МБТ состоят в основном из жиров и обладают высоким перекисно-окислительным потенциалом, можно допустить, что они могут легко сгорать в огне перекисного окисления липидов. На самом же деле МБТ обладают очень высокой устойчивостью к повреждающим факторам внешней среды, катализирующим метаболизм арахидоновой кислоты. Общеизвестна устойчивость МБТ к кислотам, спиртам, щелочам и другим факторам. Такая живучесть МБТ объясняется наличием в ней очень мощной антиоксидантной системы, которая получила название «каталазная система». Именно она уравновешивает оксидантную систему и, нейтрализуя эндоперекиси, предотвращает внутриклеточный кислородный взрыв. Если перекисное окисление липидов в МБТ или в организме человека в целом происходит дозированно и контролируется антиоксидантной системой, то тогда жиры используются как безвредное топливо, как приятный огонь в камине. Если ПОЛ не полностью контролируется, если антиоксидантная система не может уравновесить потенциал перекисного окисления, то тогда микробная клетка идет по пути самоуничтожения за счет выделения эндоперекисей и кислородного взрыва.

В процессе эволюции МБТ выработали мощную противокислотную защиту — каталазную систему. Такой мощной антиоксидантной системой не обладает ни один микроб. В этом одна из особенностей, специфическое свойство МБТ. Основной путь внедрения МБТ в организм человека — аэрогенный, входными воротами возбудителя туберкулеза является альвеолярная мембрана, покрытая сурфактантной пленкой, состоящей из фосфолипидов. Любое соприкосновение повреждающего фактора (МБТ) с сурфактантом активирует ПОЛ в альвеолярной мембране и МБТ при этом сгорает в огне эндоперекисей. Все ли МБТ, пришедшие в соприкосновение с альвеолярной стенкой, погибают? Нет. Мы знаем, что в диком штамме МБТ (H₃₇Rv), берущем свое начало от Коховского варианта МБТ с 1882 г. и никогда не сопрокасавшимся с антибактериальными препаратами, содержится 1 МБТ в составе бактериальной популяции из 1–10 млн микробных тел. Возникает ситуация, при которой в случае массивного аэрогенного инфицирования человека в далеком прошлом погибала почти вся популяция МБТ, но 1 возбудитель туберкулеза, природно устойчивый ко многим повреждающим факторам внешней среды и в первую очередь к активному кислороду, преодолевал альвеолярный барьер потому, что генетически отличался от других штаммов наличием сверхсильной антиоксидантной системы. Альвеолярная мембрана, обладающая универсальным антисептическим механизмом в виде перекисного окисления липидов, ведет селекцию МБТ, устойчивых к температурному фактору, поскольку кислородный взрыв сопровождается локальным повышением температуры. Это чудесное свойство МБТ — кислотоустойчивость объясняется не тем, что капсула МБТ очень прочная и непроходимая для кислот, а тем, что и оболочка, и внутриклеточные мембраны, и в целом вся микробная клетка имеют мощную антиоксидантную защиту против перекисного окисления липидов. Таким образом, при повреждении МБТ, скажем, изониазидом вспыхивает огонь перекисного окисления. На молекулярном уровне наблюдаются огневые вспышки, как будто рвутся пехотные мины во время ночного наступления войск, и если бы не было антиоксидантной системы, которая могла бы гасить эти очаги пожара, тогда распространение огня вышло бы за пределы молекулярного уровня на клеточный уровень, и МБТ погибла бы. Изониазид ингибирует каталазную систему и после обработки И МБТ не обладает кислото- и спиртоустойчивостью. Другие АБП на фоне И могут проявлять более высокие бактерицидные свойства. Изониазид входит в качестве основного лекарственного препарата во все известные схемы. Среди осложнений, которые наблюдаются при лечении И в повышенных дозах и при передозировке препарата, имеют место нейротоксические реакции в виде периферических невритов, симптомов поражения центральной нервной системы. Нейротоксическое действие изониазида, которое проявляется острым воспалительным процессом в нервных клетках, объясняется тем, что И блокирует антиоксидантную систему ЦНС и происходит то, что наблюдается в поврежденной альвеолярной мембране — кислородный взрыв.

Поступил вопрос: какие дозы И являются оптимальными?

Изониазид по своим бактерицидным свойствам занимает первое место среди всех ПТП. Поэтому из основного препарата комплексной химиотерапии хотели выжать все, на что препарат способен. Я знаю большое количество работ, выполненных в Киеве, Москве и за рубежом, в которых авторы пытались обосновать целесообразность назначения повышенных доз, и в 70-е годы повышенной дозой считали 0,9 г И. Я даже упоминал рекомендации профессора И.М. Бондарева, который использовал И в дозе 1,2 г. Но это был своеобразный фокус, обманный маневр: назначалась заведомо токсическая доза И и часть этой дозы инактивировалась обязательным назначением витамина В₆. ВОЗ уже в 1980 году в книге К. Томана [31] не рекомендуется дополнять лечение И витамином В₆. Пиридоксин назначают в случае развития осложнений в результате передозировки И. Как обязательный компонент химиотерапии витамин В₆ не рекомендуется, так как он ингибирует часть дозы И. Лучше назначать оптимальную дозу И, не превышающую физиологических возможностей организма больного.

Пытались использовать различные пути введения И: ингаляционный, внутрикавернозный и так далее. Оказалось, что все это не стоит выеденного яйца, потому что изониазид оказался умнее всех тех ученых, которые занимались изучением его действия. Как оказалось, МБТ тропны к изониазиду, а изониазид тропен к каталазной системе МБТ и в этом заключается абсолютная специфичность действия И на МБТ. То есть бактерицидный эффект И по отношению к МБТ в 1000 раз больше, чем, скажем, к кокковой или другой банальной инфекции. Мы говорим о том, что И единственный, а в дальнейшем скажем: не только единственный препарат, который соответствует понятию «специфическая противотуберкулезная терапия». Это потому, что И адресован к наиболее важной для выживаемости и устойчивости микробной системе — каталазной системе МБТ. В настоящее время доза И, которую рекомендуют для ежедневного приема, — 0,3 г при массе тела 60 кг. Если изониазид назначают 3 раза в неделю интермиттирующим методом, то рекомендуют оптимальную дозу И = 0,6 г, при массе тела более 60–70 кг можно использовать дозу 0,9 г, если нет противопоказаний. Но в основном делают выбор между дозой 0,6 и 0,9 г для ежедневного и интермиттирующего приема изониазида соответственно. При клинической оценке химиопрепарата принимают во внимание его фармакокинетические характеристики. Изониазид выводится из организма в основном через почки с мочой в ацетилированном виде. По логике вещей, если И покидает организм через почки, то урологический туберкулез является самой удачной моделью для лечения изониазидом. Но не забывайте, что через почки выводится ацетилированная форма И, в 100 раз менее активная в противомикробном отношении по сравнению с исходной формой И.

Следующим противотуберкулезным препаратом (ПТП) основной группы является рифампицин (Р).

Рифампицин

Рифампицин (Р) — антибиотик, обладающий бактерицидными свойствами. Р является полусинтетическим производным рифамицина — сложного макролидного антибиотика. Он угнетает синтез рибонуклеиновой кислоты у большинства патогенных микроорганизмов. Рифампицин, как и И, проникает через все биологические мембраны, в том числе клеточные оболочки, мембраны лейкоцитов и МБТ. Он действует не только на свободную популяцию микробов во внеклеточном пространстве, но и на внутриклеточно расположенные МБТ, находящиеся чаще всего в моноцитах. Высокая диффузионная способность Р позволяет использовать его при лечении туберкулеза любых локализаций. И если до появления изониазида и рифампицина лечение туберкулеза осуществлялось эндолюмбальными введениями хлоркальциевого комплекса стрептомицина, то с появлением И началась эра безинъекционного энтерального введения изониазида для лечения туберкулезного менингоэнцефалита. Механизм действия рифампицина иной по сравнению с изониазидом. Р блокирует биосинтез РНК, действуя в основном на ядерные субстанции МБТ и генетический аппарат клетки. В этом смысле его противомикробный эффект можно считать бактерицидным. Бактериальная клетка, обработанная Р, не способна к репродукции.

Рифампицин обладает особыми фармакокинетическими свойствами: он поглощается из просвета двенадцатиперстной кишки и по системе воротной вены поступает в печень, пройдя которую выделяется с желчью в двенадцатиперстную кишку. Затем этот круговорот (реверсивное движение Р) повторяется. Точно так ведут себя сердечные гликозиды группы наперстянки. Этот реверсивный круг движения Р между печенью и двенадцатиперстной кишкой обеспечивает ситуацию, при которой Р является депонированным в печени на весь период полувыведения или полного выделения из организма. Поэтому, забегая вперед, говоря о побочных реакциях, мы имеем в виду в первую очередь высокую гепатотоксичность Р. Это связано с особенностями фармакокинетики Р; в наибольшей концентрации он находится именно в печени. Печень является депо основой дозы Р. Рифампицин повышает активность ферментов печени, чем обусловлена частичная инактивация сердечных гликозидов, кортикостероидов, барбитуратов, хинидина, пероральных гипогликемических средств, антикоагулянтов и ряда других препаратов, метаболизм которых осуществляется в печени. Это побочное действие рифампицина может быть преодолено увеличением дозы совместно принимаемых препаратов. Постепенно в результате кругового движения определенные дозы Р попадают в общий кровоток и проникают в легкие и другие органы, оказывая лечебное действие. Рифампицин, как и И, проникает во все серозные покровы и может быть рекомендован для лечения туберкулезного плеврита, перикардита, перитонита, туберкулезного менингита. Я хотел бы обратить ваше внимание на особенно ценное свойство Р — его способность растворяться в жирах. Это свойство обеспечивает липотропность к тем структурам организма, которые состоят из жиров и фофсолипидов. Это в первую очередь биологические мембраны. Речь идет о том, что Р растворяется в мембранах и эта особенность помогает ему преодолевать мембраны и действовать на внутриклеточно расположенные популяции МБТ.

Биодоступность легких для Р особенно высока именно потому, что легкие, в частности альвеолярная стенка, покрыты сурфактантом и представляют собой огромную, самую большую в организме биологическую мембрану площадью до 100 м². Тропность к жирам обеспечивает высокую биодоступность легких к рифампицину. Пойдем дальше. МБТ состоит в основном из липидов. Высокая способность растворяться в жирах обеспечивает рифампицину хорошие диффузионные свойства и насыщаемость МБТ рифампицином. Оглядываясь назад, можно сказать: как только появился рифампицин и были сделаны первые сообщения о его клиническом применении (65–70-й гг.), мир вздохнул с облегчением. Антибактериальная терапия туберкулеза, которая была представлена стрептомицином, изониазидом и ПАСК (и еще тибоном), уже буксовала в полной мере. Причины снижения эффективности мы разберем в конце этого цикла. Но появление нового ПТП с бактерицидными свойствами, препарата, который нарушал святая святых в клетке: синтез РНК, вселяло надежду на то, что найден ключ к МБТ, который позволит утопическую идею Эрлиха о большой стерилизующей терапии воплотить в практику.

Все национальные программы, рекомендации ВОЗ конца 60-х годов опирались на эти первые просто фантастические результаты применения Р. Рифампицин и сейчас остается в числе основных ПТП. Он стоит рядом с изониазидом, а в ряде случаев занимает 1-е место в рейтинге бактерицидной активности. Если в данном регионе наиболее часто встречается устойчивость МБТ к изониазиду, то режим лечения полирезистентных форм туберкулеза может не включать И. Однако Р присутствует всегда. В связи с тем что появилась международная тенденция пересмотреть целесообразность применения И в случае развития устойчивости МБТ к нему, я хочу, чтобы у вас была своя точка зрения по этому вопросу.

Да, действительно, при длительном применении изониазида МБТ приспосабливаются таким образом, что выживают, не имея каталазной, то есть антиоксидантной системы, которая ингибирована изониазидом. МБТ выживают, но это не значит, что они стали крепче и сильнее. Они стали устойчивы именно к И, то есть к фактору, который избирательно действует на каталазную систему МБТ. К другим факторам изониазидустойчивые МБТ сохраняют чувствительность. Возникает сложный вопрос: а можно ли в лечебную схему не включать изониазид при наличии устойчивости МБТ к нему? Я считаю — нельзя. На эмпирическом уровне, без веских аргументов. Изониазид входит во все лечебные схемы, даже если доказана устойчивость МБТ к нему. Эта ситуация кажется абсурдной. По результатам посева мокроты у данного больного выявлена высокая степень устойчивости МБТ к И. Если вы в этом случае назначаете И, вы выглядите некомпетентным или должны иметь свои особые аргументы. У меня собственная точка зрения имеется. Я полагаю, что изониазид взламывает «линию Манергейма», главный оборонительный рубеж МБТ, лишая их кислотоустойчивости, и таким образом он понижает резистентность МБТ к другим повреждающим факторам: иммунным механизмам и другим ПТП — к стрептомицину, рифампицину, которые могут справиться значительно эффективнее с этим лишенным зубов микробом. Поскольку И при острых формах туберкулеза никогда не назначают в виде монотерапии, а всегда он входит в состав сочетаний из 4–5 химиопрепаратов, то другие ПТП оказывают особенно сильное бактерицидное действие после того, как при помощи изониазида уже сломлена кислотоустойчивость МБТ. Это очень интересная идея. Я ее высказал впервые на международной конференции, проведенной в Донецке индийской фармакологической фирмой «Люпин лабораториз лимитед» в 1998 году. И если вы, получив из бактериологической лаборатории данные об устойчивости МБТ к И, найдете возможным сохранить изониазид в составе избранного набора ПТП, то вы в данном случае можете сделать это сознательно, защитив свою позицию. Механизм действия Р не опирается на каталазную систему, но он лучше работает, когда кислотоустойчивость МБТ нарушена изониазидом. Р легче проходит в микробную клетку и вмешивается в ту биохимическую кухню, которая осуществляется в органеллах клетки, ингибируя синтез РНК, ДНК. И это действие Р «на плечах» изониазида особенно сильное.

Если больной получает Р, происходит окрашивание в красный цвет мочи, пота, слезной жидкости. Если он сильно потеет, то рубашка окрашивается в красный цвет. Все выделения красного цвета. И об этом больного нужно предупреждать. Если лечебный препарат способен вызывать интенсивное окрашивание живых тканей, то мимо этого факта пройти нельзя. Я, когда был еще ребенком, наблюдал, что при фолликулярной ангине применяли красный стрептоцид. А затем очистили его, стали применять белый стрептоцид, который уже не оказывал того блестящего эффекта, как красный стрептоцид. Вы прекрасно знаете бактерицидные свойства метиленового синего. Каким образом лечили бы кожные заболевания без метиленового синего и без бриллиантового зеленого? Что же происходит при окрашивании? Краситель связывается с активными свободными радикалами того или иного живого объекта. Если окрашивается моча, почему не могут окрашиваться МБТ, особенно если учесть высокую жирозависимую тропность рифампицина к МБТ? Наверное, окрашиваются. Просто этот вопрос никому не приходил в голову. Речь идет о том, что на фоне Р происходит окрашивание всех тканей организма человека. И если МБТ — самая жирная клетка в организме больного туберкулезом, то, учитывая липотропность рифампицина, МБТ будут окрашиваться в ярко-красный цвет. А это значит, что все свободные валентности МБТ, с которыми связаны вирулентность, патогенность, митотическая активность бактериальной клетки, будут заняты. Я себе не представляю, чтобы я, покрасив мазок мокроты по Цилю — Нильсену, увидел шевелящиеся МБТ. Они мертвы, даже если мазок не обрабатывать термически. Термическая обработка проводится для того, чтобы не заразился лаборант, проводящий бактериоскопию. Но если провести только окрашивание, уже можно добиться бактерицидного эффекта или заблокировать микробную клетку настолько, что она не будет проявлять признаков жизнедеятельности. Я нигде не заимствовал такую оценку механизма лечебного действия Р. Я его генерировал на основании ассоциативного и дедуктивного мышления. Но я убежден в том, что яркое окрашивание мочи (при условии, что через почки выделяется всего 3–5 % общей дозы Р, а более 95 % Р выводится с каловыми массами) означает, что содержание свободных, окрашивающих валентностей настолько велико, что именно этот эффект может оказаться самым существенным механизмом бактерицидного действия рифампицина. Если какому-то химику удастся рафинировать рифампицин и предложить его белую форму, то она может не оказывать должного бактерицидного эффекта.

Интерес представляет и тот момент, что хотя организм человека рассматривает все ПТП как чужеродные и включает против них все механизмы защиты (биохимические, иммунологические), рифампицин, который врывается в бактериальную клетку и нарушает сущность ее жизнедеятельности, а именно белковый обмен, не подвергается инактивации. Вникните только в содержание этих логических предпосылок. Все процессы инактивации ПТП происходят в печени. Рифампицин привязан к печени от начала до конца. Он там находится постоянно. При гепатодуоденальном кругообороте рифампицина центробежными силами выбрасываются крохи Р, которые попадают в общий кровоток и, как мы надеемся, в легкие. Возникает вопрос. Как же рифампицин, находясь постоянно в биохимической дезинтоксикационной лаборатории (печени), подвергается определенной биотрансформации, но все формы его метаболизма обладают такими же бактерицидными свойствами как и исходные формы Р? Не кажется ли вам, что я прав в отношении значения окрашивания для антимикробных свойств Р?

Если изониазид покидает организм уже через 3–4 часа (его период полувыведения), и в течение суток в плазме крови нет даже следов изониазида, то рифампицин остается в организме в течение суток, не утрачивая своей бактерицидной активности. Из этого следует, что при непрерывном назначении Р в условиях ежедневного приема терапевтической дозы возможна кумуляция Р. Это может проявиться гепатотоксическим эффектом с развитием лекарственного гепатита или только увеличением трансаминаз крови. Высокая частота гепатотоксических проявлений (особенно при сочетании Р с изониазидом и пиразинамидом) объясняется тем, что печень — депо рифампицина, он растворяется в жирах, а оболочки гепатоцитов состоят из фосфолипидов и поэтому повреждаются рифампицином. Я хочу отметить, что Р рекомендуют назначать через день для того, чтобы избежать эффекта кумуляции препарата. Но если Р назначить по прерывистой схеме 1 или 2 раза в неделю или лечение больного будет прервано по любой причине на срок более 2 недель, то возможно развитие тяжелых аллергических реакций. Это явление мы заметили еще в 80-е годы и изучили совместно с А.Г. Ярешко. Причина этого эффекта заключается в накоплении разрешающей концентрации противорифампициновых антител за период перерыва в лечении рифампицином. В материалах ВОЗ также имеется предупреждение о том, что повторное назначение Р опасно.

Пиразинамид

Пиразинамид — амид пиразинкарбоновой кислоты. Пиразинамид синтезирован в 1952 году, но в клиническую практику он пришел сравнительно недавно (1975–80 годы). В состав основных препаратов I-го ряда он включен только в последнее время. И это связано с тем, что если изониазид и рифампицин бесспорно относятся к группе бактерицидных препаратов, то пиразинамид (П) является условно бактерицидным препаратом. Его бактерицидные свойства проявляются только в кислой среде. В нейтральной или щелочной среде П обладает лишь бактериостатическими свойствами. При закислении среды до уровня рН = 5,5 происходит увеличение противомикробных свойств П в 250 раз. Поскольку первичная аттестация ПТП по их бактериологической активности проводилась in vitro, в пробирке, в нейтральной среде, то оказалось, что П в нейтральной среде является слабым бактериостатическим препаратом. Но когда начали его применять при лечении туберкулеза, совершенно неожиданно для клиницистов этот препарат повел себя великолепно. Попадая в закрытые очаги туберкулезной инфекции — в лимфоузлы, туберкуломы, стенки каверны, в зону обширных инфильтративно-казеозных изменений, проникая во внутриклеточно расположенную инфекцию, находящуюся в состоянии незавершенного фагоцитоза в протоплазме моноцитов и клеток Ланганса — Пирогова, попадая в кислые условия, где рН < 5,5, пиразинамид активируется в 250 раз, то есть он работает лучше в кислой среде. В этом отношении он оказался полной противоположностью стрептомицину, который работает лучше в щелочной среде. Изониазид и рифампицин работают эффективно при любых значениях рН, и в слабокислой, щелочной и нейтральной среде. Но лучше бактерицидные свойства И и Р проявляются в нейтральной среде.

Изониазид, рифампицин и пиразинамид обладают высокой диффузионной способностью и относительно равномерно распределяются в организме. Но пиразинамид является уникальным ПТП в том отношении, что, проникая внутрь глубоко расположенных очагов туберкулезной инфекции, он наращивает бактериостатическую активность, доводя ее до бактерицидного эффекта. Пиразинамид подается в литературе как самостоятельный препарат. На самом деле это так и есть, потому что у него нет перекрестной устойчивости с другими противотуберкулезными препаратами, в частности с изониазидом. Но если сравнить структурные формулы изониазида и пиразинамида, то выявляется очень большое сходство. Если обратиться к данным литературы о механизме действия пиразинамида и изониазида, можно убедиться в том, что механизм действия их сходен. Рычаг, при помощи которого И и П вскрывают систему самообороны МБТ — это воздействие на каталазную систему. Изониазид и пиразинамид ингибируют каталазную систему и лишают МБТ их кислотоустойчивости, а также устойчивости к спирту и щелочам. Они превращают МБТ в незащищенную инфекцию, которую легко разрушить полностью при помощи других ПТП и которая может стать объектом завершенного фагоцитоза в случае хорошего состояния клеточного иммунитета.

Мы с вами много времени потратили на всестороннюю характеристику изониазида. И я не сожалею об этом. Потому что сейчас, обращаясь к известным вам свойствам И, я могу смело поставить на место изониазида пиразинамид и сказать, что П обладает высокой диффузионной способностью, прекрасно всасывается стенкой кишечника. Пиразинамид сравнительно равномерно распределяется во всех органах и тканях, поэтому не существует локализации туберкулеза, совершенно не показанной для лечения П. Пиразинамид имеет сходные с И механизмы действия, потому что основной противомикробный эффект П проявляется блокадой каталазной системы МБТ. Надо полагать, что и пути инактивации П, хотя они недостаточно полно освещены в литературе, имеют сходство с препаратами группы ГИНК. Пиразинамид, как и изониазид, подвергается в организме человека ацетилированию, утрачивая при этом бактерицидную активность, выводится почками. Я не хочу сейчас затрагивать вопросы интермиттирующей химиотерпии и поднимать вопрос, связанный с периодом антибактериального последействия, лаг-периодом роста культуры МБТ. Это самостоятельный раздел лекционного курса. Но я хочу, забегая несколько вперед, сказать, что по данным, которые были оглашены на ХХIII Международном конгрессе по борьбе с туберкулезом в 1975 году в Мехико, пиразинамид обладает фантастически продолжительным периодом антибактериального последействия. Введение тест-дозы пиразинамида приводит к нарушению способности к размножению МБТ на протяжении 40 дней. Из этого следует, что П даже сильнее, чем И, повреждает микробную клетку, и это повреждение, наносимое пиразинамидом возбудителю туберкулеза, требует 40-дневного периода для восстановления процессов жизнедеятельности микробных клеток. А у изониазида период антибактериального последействия продолжается 9 дней. Хотя эти препараты сходны, но между ними имеются существенные отличия. Во всех международных схемах лечение П комбинируют с И, и эта комбинация оправдана. Являясь неполными аналогами в механизмах действия, оба препарата имеют общую мишень для бактерицидного действия — каталазную систему МБТ. Этого двойного удара каталазная система не выдерживает.

Стрептомицин

Стрептомицин выделен С.А. Ваксманом в 1943 году. Он является препаратом антибиотического происхождения, образуется лучистом грибом Streptomyces griseus, является органическим основанием, молекула которого состоит из трех частей: стрептидина, стрептозы и N-метилглюкозамина. Стрептомицин в историческом аспекте стал первым высокоэффективным противотуберкулезным препаратом. Поэтому, забегая вперед, если мы говорим о лекарственной устойчивости и хотим определить, к какому из ПТП она встречается чаще всего, можно, не задумываясь, сказать — к стрептомицину, потому что это самый древний препарат в эру антибактериальной терапии туберкулеза, не учитывая ПАСК и тибона, которые обладают слабыми бактериостатическими свойствами. Стрептомицин (С), как и рифампицин, так же нарушает биосинтез белковых структур микробной клетки. Но у стрептомицина имеются свои особенности, которые объясняют его антимикробные возможности. Изониазид, рифампицин — бактерицидные препараты в любых ситуациях, в кислой, щелочной среде, в закрытых и открытых очагах туберкулезной инфекции. Если пиразинамид в кислой среде обладает очень сильной бактерицидной активностью, то когда мы доходим до стрептомицина, несмотря на то что с него начиналась эра сильных антибиотиков, мы должны немного притушить свечи и сказать, что у стрептомицина имеются несомненно бактериостатические свойства, но бактерицидная активность проявляется при определенных условиях. Таким обязательным условием бактерицидного действия С является острая фаза туберкулезного процесса. То есть С действует бактерицидно на размножающуюся микробную популяцию в острой фазе заболевания. По мере того как в зоне воспаления начинают преобладать продуктивно-клеточные изменения и инфекция переходит в персистирующее состояние, назначение стрептомицина становится неэффективным. Острая фаза туберкулеза имеет свои особенности, которые, с одной стороны, облегчают действие С, а с другой — закрывают возможность получить хороший эффект. На фоне острой фазы туберкулеза имеет место явная недостаточность клеточного иммунитета. Поэтому МБТ находятся в основном в межклеточном пространстве. Если МБТ попадают в протоплазму моноцита, процесс размножения может быть приостановлен за счет ингибирующих свойств фагоцита, поскольку начинается внутриклеточное переваривание МБТ (фагоцитоз). В острой фазе туберкулеза в организме больного имеется огромное количество инфекционного материала, причем основная часть микробной популяции находится внеклеточно в гуморальной среде, имеющей низкие значения рН. Кислая среда в зоне инфильтративно-казеозных изменений резко инактивирует действие стрептомицина. С одной стороны, острая фаза воспаления создает благоприятные условия для действия С, облегчая проникновение стрептомицина вглубь очага инфекции, с другой стороны, резкое закисление зон инфильтрации тормозит действие стрептомицина. Какой из этих факторов, влияющих на эффективность стрептомицина, победит в каждом отдельном случае, сказать трудно. Но если стрептомицин работает в самых оптимальных условиях, то и в этом случае бактерицидное действие С достигается в 2 фазы. В 1-й фазе наступает повреждение оболочки микробной клетки. По современным представлениям стрептомицин ведет к биотрансформации Коховских штаммов МБТ в L-формы потому, что доминантным признаком L-форм по З.С. Земсковой и И.Р. Дорожковой [8] являются деструктивные процессы в оболочке МБТ. И как только наступает повреждение оболочки, то протоплазма МБТ и все внутриклеточные структуры бактериальной клетки (ядро, митохондрии, лизосомы) оказываются открытыми для следующих порций стрептомицина, который проникает внутрь и оказывает во второй фазе бактерицидное действие. Кроме того, известен эффект лучшего проникновения стрептомицина в зону воспалительных изменений. Конкретный пример — экссудативный плеврит, при котором назначение стрептомицина многие считают неграмотным. И это отчасти верно, так как С плохо преодолевает биологические барьеры, в данном случае серозные покровы. Но если плевра воспалена, то стрептомицин проходит через нее и оказывается в плевральном экссудате в достаточно высокой бактериостатической концентрации.

При туберкулезном менингите в острой фазе в самом начале заболевания можно оказать благоприятное влияние на течение заболевания, если стрептомицин вводить не эндолюмбально, а внутримышечно. Вы поправите меня и скажете, что стрептомицин при туберкулезном менингите не применяют, тем более внутримышечно. Хорошо, что вы не соглашаетесь. Это значит, что вы имеете прочный базис знаний по химиотерапии туберкулеза. Но я иногда иду на вы, когда предлагаю поднять забрала. Вы говорите — нет. И это правильно с практической точки зрения, которая опирается на методические рекомендации. Тубменингит нельзя лечить в настоящее время стрептомицином, тем более вводя его внутримышечно или внутривенно. Тем более, что внутривенное ведение стрептомицина запрещено! Но я знаю отдельные работы, в том числе экспериментальные, в которых доказано, что стрептомицин в острой фазе тубменингита проникает в спинномозговую жидкость и может оказать лечебное действие на самом раннем этапе развития заболевания. Это не значит, что в настоящее время, располагая 12 ПТП я буду лечить так. И вы не будете назначать стрептомицин при тубменингите, но когда идет альтернативное обсуждение мнений на рынке интеллектуальных идей, то я вам предлагаю такой вариант. Хочу напомнить, что в первые годы после появления стрептомицина его использовали при тубменингите, правда старались его вводить в спинномозговую жидкость непосредственно. Это тоже верно. И тем не менее назначение С может быть полезным прежде всего в острой фазе заболевания. Но уже сейчас мы отказываемся сознательно от назначения С, если инфекция находится в затихающем состоянии, а очаги инфекции глубоко спрятаны в казеозных массах или закрыты тканевыми барьерами. Стрептомицин практически не проникает в лимфатические узлы. Поэтому первичные формы туберкулеза не показаны для лечения стрептомицином. То есть альтернативное обсуждение вопроса в лекционном цикле допускает и такие варианты, которые не нашли и не могут найти применение в практической медицине потому, что есть лучшие пути. Но этот вариант вы тоже должны знать, так как на нем можете лучше усвоить феномен повышенной проницаемости зоны воспалительного процесса. Если сосуды высокопорозны, то все элементы воспаления представляют собой продукты экстравазата из сосудистого русла. Если плазма крови выходит из капилляров в зоне воспаления, а в сосудистом русле находится стрептомицин, то он тоже выходит в составе плазмы и ему не приходится активно преодолевать сосудистые тканевые барьеры.

Продолжение в следующем номере