Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

Мобильная версия

Регистрация Забыли пароль?

Журнал «Здоровье ребенка» Том 19, №6, 2024

Вернуться к номеру

Актуальні питання етіології, наслідків та лікування вторинної лактазної недостатності у дітей: огляд літератури і результати власних досліджень

Актуальні питання етіології, наслідків та лікування вторинної лактазної недостатності у дітей: огляд літератури і результати власних досліджень

Авторы: Марушко Ю.В., Дмитришин О.А., Бовкун О.А., Іовіца Т.В., Дмитришин Б.Я.
Національний медичний університет імені О.О. Богомольця, м. Київ, Україна

Рубрики: Педиатрия/Неонатология

Разделы: Справочник специалиста

Версия для печати


Резюме

Стаття присвячена огляду та узагальненню сучасних даних наукових публікацій, що належать до наукометричних баз Scopus, Web of Science, реєстру фахових наукових видань України, щодо причин, наслідків та методів корекції вторинної лактазної недостатності у дітей. Описано особливості розвитку вторинної лактазної недостатності при антибіотикотерапії, а також інші патологічні зміни стану шлунково-кишкового тракту, що розвиваються при застосуванні антибактеріальних препаратів. Наведено власні дані щодо лікування вторинної лактазної недостатності у дітей шкільного віку, що розвинулась на фоні антибіотикотерапії. Встановлено, що застосування ферменту лактази дітям з вторинною лактазною недостатністю, що виникла на фоні антибіотикотерапії, призводить до позитивної динаміки її клінічних проявів вже на 3-й день прийому препарату, а також є більш ефективним методом корекції таких симптомів порівняно з призначенням лише дієтичних рекомендацій та обмеженого вживання продуктів з лактозою. Запропоновано критерії призначення водневого дихального тесту як методу діагностики вторинної лактазної недостатності, що розвинулась на фоні прийому антибіотиків: наявність клінічних проявів (діарея, біль у животі, підвищене газоутворення, здуття живота, нудота, блювання), що виникли під час антибіотикотерапії, і зокрема посилюються при вживанні лактозовмісних продуктів; повторні курси прийому антибактеріальних препаратів (кожні 3–4 місяці) згідно з даними анамнезу; зміни результатів копрограми (жовтий, кашкоподібний, пінистий кал з кислим запахом, наявність слизу, рН калу менше за 5,5, невелика кількість йодофільної флори); відсутність проявів запального ураження кишечника за результатами копрограми (кров, лейкоцити); негативні результати швидких тестів для виявлення токсинів А і В Clostridium difficile у фекаліях. Застосування цих критеріїв для діагностики вторинної лактазної недостатності, асоційованої з прийомом антибіотиків, дозволить підвищити частоту її виявлення і обґрунтованого призначення препаратів лактази з метою зменшення вираженості клінічних проявів лактазної недостатності та швидшого відновлення функціонального стану шлунково-кишкового тракту.

The article presents the review and synthesis of mo­dern data of scientific publications from the Scopus, Web of Science databases, and the register of professional scientific publications of Ukraine on the causes, consequences, and methods of correcting secondary lactase deficiency in children. The features of secondary lactase deficiency in antibiotic therapy and other pathological changes in the gastrointestinal tract that develop with the use of antibacterial drugs are described. The authors present their own data on the treatment of secondary lactase deficiency caused by antibiotic therapy in school-age children. It has been found that the use of the lactase enzyme in children with secon­dary lactase deficiency, which has developed on the background of antibiotic therapy, leads to positive dynamics of clinical manifestations already on the third day of taking the drug, and it is a more effective method of correcting these symptoms compared to only dietary recommendations and limited consumption of lactose products. The criteria proposed for prescribing a hydrogen breath test to diagnose secondary lactase deficiency developed on the background of antibiotics are as follows: the presence of clinical manifestations (diarrhea, abdominal pain, excessive gas, bloating, nausea, vomiting) that occurred during antibiotic therapy and are aggravated by the use of lactose-containing products; repeated courses of antibacterial drugs (every 3–4 months) according to the anamnesis; changes in the results of the coprogram (yellow, mushy, foamy feces with an acidic odor, the presence of mucus, fecal pH less than 5.5, a small amount of iodophilic flora); no signs of inflammatory bowel disease according to the results of the coprogram (blood, leukocytes); negative results of rapid tests for the detection of Clostridium difficile toxins A and B in the feces. The use of these criteria to diagnose secondary lactase deficiency associated with antibiotics will improve the frequency of its detection and the reasonable prescription of lactase drugs to reduce the severity of clinical manifestations of lactase deficiency and restore the functional state of the gastrointestinal tract more quickly.


Ключевые слова

вторинна лактазна недостатність; водневий дихальний тест; антибіотикотерапія; лактаза; діти; огляд

secondary lactase deficiency; hydrogen breath test; antibiotic therapy; lactase; children; review

doi: http://dx.doi.org/10.22141/2224-0551.19.6.2024.1744

Вступ

У забезпеченні оптимальних умов росту і розвитку дитячого організму важливим аспектом є раціональне харчування дітей, що включає споживання необхідної добової кількості поживних речовин: білків, жирів, вуглеводів, вітамінів, макро- та мікронутрієнтів, а також їх ефективне засвоєння [1].
Серед цих компонентів одне із найважливіших функціональних значень належить саме вуглеводам як основному джерелу енергії, необхідної для всіх біохімічних процесів, що відбуваються в організмі людини [2].
У цьому аспекті варто відмітити, що порушення травлення й всмоктування вуглеводів є однією з актуальних гастроентерологічних проблем у дітей різного віку, серед яких провідна роль належить непереносимості молочного цукру (лактози) — одного із основних джерел корисних та легких вуглеводів [3].
Лактоза — це основний компонент грудного молока та молока ссавців (корів, кіз, овець), дисахарид, що складається з глюкози і галактози та ферментується в тонкому кишечнику під дією лактази. Частковий (гіполактазія) або повний (алактазія) дефіцит лактази є патологічним станом під назвою «лактазна недостатність» (ЛН), що супроводжується синдромом мальабсорбції лактози, внаслідок якої організм дитини ефективно не засвоює необхідні вуглеводи [4].
Важливим клінічним питанням є особливості, причини, прояви та методи корекції набутої, тобто вторинної, форми ЛН, асоційованої зі зниженням активності лактази внаслідок ушкодження ентероцитів, що актуально для відновлення нутритивного статусу дітей з патологією шлунково-кишкового тракту (ШКТ).
Мета: узагальнити дані літератури щодо причин, наслідків та методів корекції вторинної ЛН, а також навести власні дані щодо лікування вторинної ЛН у дітей шкільного віку, що розвинулась на фоні антибіотикотерапії.
Вторинна ЛН — це патологічний стан, що супроводжується розвитком пошкодження структури та зміною функції епітелію слизової оболонки тонкої кишки і призводить до зменшення вироблення лактази.
Вказаний ензим міститься в найбільшій концентрації в щіточковій облямівці ворсин ентероцитів, що виділяється в просвіт тонкого кишечника при надходженні лактози і гідролізує її до олігосахаридів — глюкози і галактози, які далі всмоктуються в системний кровотік [5]. У нормі частина неферментованої лактози потрапляє у відділ товстого кишечника, де розщеплюється переважно за рахунок ферментів молочнокислих бактерій з утворенням речовин, які сприяють розмноженню нормальної мікробіоти кишечника (біфідо- і лактобактерій, кишкової палички з нормальними ферментативними властивостями та інших). Таким чином, невелика кількість лактози в товстому кишечнику необхідна для закиснення вмісту й формування його нормального біоценозу [3, 6].
У випадку вторинної ЛН відбувається механічне та функціональне пошкодження ентероцитів і процесу синтезу лактази, що призводить до порушення гідролізу лактози та її накопичення в просвіті тонкої кишки. Підвищується осмотичний тиск, збільшується об’єм кишкового вмісту, що призводить до надходження води в просвіт кишечника, порушення її всмоктування, дисбалансу електролітів і розвитку осмотичної діареї. Велика кількість неперетравленого дисахариду надходить у початкові відділи товстої кишки, сприяє його зброджуванню під дією нормальної мікрофлори з утворенням молочної і піровиноградної кислот, вуглекислого газу, водню і води. Утворені органічні кислоти стимулюють перистальтику кишечника, велика кількість газів, що виділяється при ферментації, викликає появу метеоризму й здуття, а кисле середовище сприяє розвитку гнильної мікрофлори [3]. Як наслідок, характерна клінічна картина ЛН — діарея, метеоризм, здуття кишечника, біль у животі, нудота, блювання, наявність пінистих випорожнень з кислим запахом, зригування, коліки [7].
Етіологічними факторами розвитку вторинної ЛН є кишкові інфекції вірусної або бактеріальної етіології, паразитози, алергоентеропатії, целіакія, автоімунні ураження кишечника — хвороба Крона і неспецифічний виразковий коліт, синдром короткої кишки, токсичне й лікарське ураження кишечника (внаслідок антибіотикотерапії, променевої та хіміотерапії, терапії цитостатиками, анаболічними стероїдами), гормональні порушення, стан вегетативної нервової системи, зменшення пулу ентероцитів у результаті тривалого повного парентерального харчування в післяопераційний період, інші причини, що призводять до розвитку атрофії слизової оболонки тонкої кишки [3].
Частота виявлення вторинної ЛН варіює залежно від першопричини її розвитку і становить 36,5 % при синдромі подразненого кишечника, 44,2 % — при неспецифічному виразковому коліті, 83,3 % — при хворобі Крона, 70 % — при целіакії [8].
Щодо гострої кишкової інфекції вірусної етіології (ротавірус, норовірус, астровірус та інші), то частота розвитку вторинної ЛН за цього патологічного стану становить від 11,1 до 16,8 % випадків у різних європейських країнах [9].
Китайські науковці повідомляють про частоту вторинної ЛН у дітей з ротавірусною інфекцією 67,03 % проти 49,2 % випадків вторинної ЛН у дітей з ротавірус-негативною діареєю (р = 0,05) [10].
Щодо результатів українських дослідників, то в цьому випадку частота вторинної ЛН у дітей з ротавірусною діареєю становить 90–92 %, за даними різних авторів, що значно вище, ніж показники в країнах Європи, і може бути пов’язано з низьким рівнем охоплення дитячого населення вакцинацією від ротавірусної інфекції [11, 12].
Актуальним питанням сучасної практичної педіатрії є розвиток вторинної ЛН після прийому антибактеріальних препаратів, що часто призначаються дітям з підтвердженою бактеріальною інфекцією.
Зменшення синтезу лактази під впливом антибіотиків було доведено в експерименті, що проводився на мишах, результати якого показали значне зниження активності лактази в кишковому вмісті у мишей з діареєю, спричиненою прийомом антибіотиків (гентаміцину сульфату та цефрадину) [13]. Результати іншого дослідження показали вірогідно більшу частоту проявів непереносимості лактази у новонароджених, які отримували ампіцилін, порівняно з малюками в конт–рольній групі [14].
Загалом відомо, що вторинна ЛН часто розвивається при вживанні ампіциліну, амоксициліну/клавуланату, стрептоміцину, канаміцину [8, 15].
Аналіз даних літератури щодо впливу прийому антибактеріальних препаратів на стан ШКТ показав, що негативні наслідки антибіотикотерапії для травної системи не обмежуються лише розвитком вторинної ЛН.
Антибіотики є основними руйнівниками кишкової мікробіоти — складної екосистеми, представленої співтовариством корисних бактерій (переважно Firmicutes (Clostridium, Eubacteria), Bacteroidetes (Prevotella, Porphyromonas) і Actinobacteria (Bifidobacterium) та Lactobacillus, Streptococcus, Escherichia coli), кількість яких, за оцінками науковців, перевищує 1014 мікроорганізмів, функції яких варіюють від ферментації вуглеводів і синтезу вітамінів до розвитку імунної відповіді та впливу на функціональний стан нервової системи [16, 17].
Пероральне застосування антибіотиків вивільняє хімічні речовини в просвіт кишечника, викликаючи порушення складу нормальної мікрофлори, зміну її метаболічної активності та збільшення ризику колонізації слизової ШКТ кишковими патогенами, появу штамів, стійких до антибіотиків [18]. Вплив антибактеріальних препаратів різних класів на зміни кишкової мікробіоти наведено в табл. 1 [19, 20].
Таке порушення якісного та кількісного складу мікробіоти описується терміном «дисбіоз» (дисбактеріоз), що є сприятливою умовою для розмноження Clostridium difficile, Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus aureus [21, 22] і передумовою розвитку антибіотикасоційованої діареї (ААД), що визначається появою трьох і більше епізодів неоформлених водянистих випорожнень протягом двох і більше днів на фоні антибіотикотерапії або протягом 8 тижнів після відміни антибіотиків [23].
Практично будь-який антибактеріальний препарат може викликати ААД, проте частіше вона розвивається при прийомі кліндаміцину (20–30 %), амоксициліну/клавуланату (10–25 %), цефалоспоринів ІІ та ІІІ покоління (9–25,8 %), еритроміцину (11–16 %), кларитроміцину й ампіциліну (5–10 %) [24].
Крім діарейного синдрому, ААД характеризується такими клінічними проявами, як здуття живота, метеоризм, нудота, абдомінальний больовий синдром [24].
Факторами ризику розвитку клінічних ознак ААД, окрім дисбіозу та зростання кількості патогенної флори, є також низка неінфекційних факторів, як-от: стимуляція моторики та посилення перистальтики кишечника (характерно при застосуванні макролідів, амоксициліну з клавулановою кислотою, цефалоспоринів), прямий токсичний вплив на слизову оболонку кишечника, що спричиняє мальабсорбцію та діарею (наприклад, неоміцин, канаміцин, тетрациклін) [25], порушення синтезу і реабсорбції вторинних жовчних кислот та накопичення первинних жовчних кислот, які стимулюють секрецію хлору і води у порожнину товстого кишечника [26], неповне всмоктування деяких антибіотиків або їхніх метаболітів (наприклад, цефіксиму і цефоперазону), а також зменшення ефективного розщеплення вуглеводів, зокрема лактози [27].
Останнє пояснюється комплексним токсичним впливом антибіотиків на епітелій слизової оболонки тонкої кишки, де концентрується найбільша кількість лактази, та на процес ферментації лактози в просвіті товстого кишечника. Порушений стан кишкової мікрофлори впливає на її спроможність до утилізації надмірної кількості лактози, всмоктування якої в неферментованому вигляді також справляє токсичну дію на організм шляхом синтезу ацетону, етанолу, альдегідів та інших метаболітів, які змінюють клітинний метаболізм [6]. А значна кількість неферментованого дисахариду призводить до підвищення осмотичного тиску і посилення проявів осмотичної діареї та вторинної ЛН [28].
Негативний вплив застосування антибіотиків на стан ШКТ, а саме зміни балансу кишкової мікрофлори та лактазного статусу, в довгостроковій перспективі можуть призводити до проявів мальабсорбції нутрієнтів з розвитком гіповітамінозів, недостатності макро- та мікроелементів, засвоєння ліпідів, амінокислот і сахаридів [29].
Застосування антибіотиків, а особливо повторні, часті курси антибіотикотерапії, прийом декількох груп антибіотиків одночасно, що сприяє порушенню складу кишкової мікробіоти, може призводити і до синдрому підвищеної кишкової проникності (СПКП) — це патологічний стан, який характеризується зниженням бар’єрної функції кишечника і транслокацією кишкової флори в кровоносне русло, що призводить до появи симптомів з боку багатьох органів та систем [30]. В англомовній літературі такий стан носить назву leaky gut, що означає «дірявий кишечник».
Кишковий бар’єр являє собою межу між зовнішнім і внутрішнім середовищем, що складається з мікробіотичного, хімічного, фізичного та імунного бар’єра. Хімічний бар’єр представлено імуноглобулінами класу А, муцинами, аденозинмонофосфатами та антибактеріальними пептидами. Фізичний бар’єр складається з кишкових епітеліальних клітин, келихоподібних клітин, що забезпечують синтез і вивільнення муцинів, клітин Панета і кишкових стовбурових клітин. Імунний бар’єр в основному складається з Т-клітин, В-клітин, макрофагів, дендритних і тучних клітин. Важливою складовою кишкового бар’єра є міжклітинні з’єднання, що утворені білками щільного з’єднання [31].
Функцією кишкового бар’єра є забезпечення нормальної кишкової проникності, що визначається як неопосередковане проходження через кишковий епітелій гідрофільних молекул середнього розміру, яке відбувається за градієнтом концентрації [32]. Збільшення кишкової проникності може сприяти проникненню шкідливих мікроорганізмів, токсинів або неперетравлених частинок їжі через з’єднання кишкового епітелію, досягаючи кровотоку та здатного впливати на гормональну, імунну, нервову, дихальну та репродуктивну системи [33].
Загалом клінічні прояви СПКП є неспецифічними і описуються основним захворюванням, що стало його причиною, та включають такі прояви, як поєднання одного або кількох кишкових симптомів (метеоризм, біль, діарея, запор) зі шкірними проблемами, порушенням функціональних печінкових тестів, імунологічними розладами [30].
СПКП є одним із компонентів патогенетичних механізмів розвитку запальних захворювань кишечника, синдрому подразненого кишечника, алкогольного захворювання печінки, неалкогольної жирової хвороби печінки, стеатогепатиту, цирозу та колагенових захворювань печінки, цукрового діабету, целіакії [34].
Унаслідок пошкодження ШКТ, що розвивається на фоні антибіотикотерапії і характеризується дисбіозом і розвитком вторинної ЛН, може виникати і СПКП. У такому випадку дисбаланс кишкової мікробіоти змінює щільні міжклітинні з’єднання, які забезпечують доступ патогенів і токсинів (бактеріальних ліпополісахаридів), а також індукує стимуляцію асоційованої зі слизовою оболонкою лімфатичної тканини з активацією запального каскаду синтезу лейкоцитів, цитокінів і TNF-α, що сприяє розвитку і підтримці хронічного запального процесу і, як наслідок, масивного пошкодження тканини кишечника [35].
Таким чином, формується патологічний механізм, через існування якого підтримується тривала дисфункція тонкого і товстого кишечника, персистенція діареї, метеоризму, нудоти, ЛН та посилення синдрому –мальабсорбції поживних речовин (рис. 1) [31].
Описані зміни можуть посилюватися при наявності провокуючих факторів розвитку СПКП, до яких належать дієтичні обмеження в харчуванні, надмірна фізична активність, вживання алкоголю, нестероїдних протизапальних засобів, стреси та емоційне перенапруження [36]. Частина цих факторів, зокрема стресові, стали невід’ємною складовою буденного, сучасного життя, що також створює підґрунтя для тривалого перебігу СПКП, дисбіотичних змін та вторинної ЛН, асоційованої з антибіотикотерапією.
Таким чином, існують різні етіологічні фактори розвитку вторинної ЛН, потенціювання проявів якої супроводжується і особливостями основного захворювання чи його лікування, що стало причиною розвитку вторинної ЛН, і роботою різних патогенетичних механізмів, а саме: безпосереднього пошкодження слизової оболонки тонкого кишечника та його дисфункції, дисбіотичних змін, порушення ферментації лактози в товстому кишечнику, СПКП [37].
Актуальним питанням є методи корекції вторинної ЛН з урахуванням вказаних вище аспектів. Згідно з настановою робочої групи Європейської асоціації дитячих гастроентерологів, гепатологів та нутриціологів (European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition, ESPGHAN), з метою профілактики та корекції наслідків впливу антибіотикотерапії на стан ШКТ рекомендовано призначати пробіотики Lactobacillus rhamnosus GG або Saccharomyces boulardii, а для запобігання діареї, спричиненої Clostridium difficile, робоча група пропонує використовувати лише Saccharomyces boulardii [38]. Ці штами пробіотиків можуть перешкоджати патогенній колонізації кишечника шляхом модернізації кишкової флори та імунної відповіді, таким чином впливати на дисбіотичні зміни [39].
Застосування пробіотиків є і одним із методів лікування СПКП. Пробіотики виконують підтримку гомеостазу та цілісності кишечника, регуляцію кишкового транзиту, вироблення коротколанцюгових жирних кислот і вітамінів, а також забезпечують активність ферментів для деградації неперетравлених волокон і нейтралізації ксенобіотиків. Також пробіотики модулюють рівень кишкової проникності, впливаючи на експресію та секрецію муцинів, посилюючи синтез білків щільного з’єднання, імуноглобулінів класу А [31].
Однак особливості функціональної активності пробіотиків, що переважно відбувається в просвіті товстого кишечника, не дає достатньо можливостей для відновлення ентероцитів у тонкому кишечнику та корекції його дисфункції, тобто терапії вторинної ЛН. Без нормалізації процесу розщеплення лактози в тонкому кишечнику її велика неферментована кількість продовжить надходити у початкові відділи товстої кишки, де відбуватиметься бродіння, підтримка дисбіотичних змін та персистенція клінічних проявів вторинної ЛН [37].
Описане може негативно впливати та перешкоджати ефективному лікуванню основного захворювання, наприклад, сприяти ранній відміні необхідної антибіотикотерапії або посилювати метаболічні зміни, ацидоз, прояви токсико-ексикозу, асоційовані з інфекційними гаcтроентероколітами [8].
Із вказаного вище можна сформувати пораду щодо необхідності повного виключення з раціону харчування молока та молоковмісних продуктів, але це може бути причиною розвитку інших проблем зі здоров’ям, які є результатом недостатнього споживання поживних речовин [40]. Молочні продукти є важливими джерелами біодоступного кальцію, вітаміну D і B12, і з часом обмеження лактози може спричинити їх недостатність, потенційно призводячи до зниження мінеральної щільності кісткової тканини, анемії та нейропатії [41].
У такому аспекті доцільним є вживання безлактозних молока, кисломолочного сиру, йогурту, айрану, морозива, ряжанки — це продукти, розроблені світовою молочною промисловістю, що не містять лактозу, з додаванням екзогенної лактази (β-галактозидази), яка попередньо розщеплює лактозу в молоці. Безлактозні молочні продукти дозволяють споживачам з ЛН насолоджуватися смаком молочних продуктів, не відчуваючи кишкових симптомів, що виникають після вживання лактози [42].
Однак проблемним є питання вигодовування немовлят і дітей раннього віку, для яких виключення споживання грудного молока як основного продукту харчування та переведення на без- та низьколактозні суміші несе несприятливі наслідки для здоров’я [43].
Також складним є виключення вживання лактози з огляду на її наявність у багатьох немолочних продуктах харчування, тобто наявність так званої прихованої лактози. Порошок лактози є загальноприйнятою добавкою до типових оброблених харчових продуктів, що поліпшують текстуру та смак ковбас, сосисок, соусів, маргаринів, хліба, печива, крекерів, снеків, комерційних замінників яєць, напівфабрикатів, що обумовлює проблему повного виключення вживання лактози зі щоденного раціону [44].
Крім цього, згідно з даними огляду літератури відомо, що регулярне споживання лактози стимулює ріст лактобактерій та біфідобактерій у просвіті товстого кишечника та адаптаційні механізми, пов’язані з перетравленням лактози, що виробляються під час поступового і тривалого споживання цього дисахариду. Цей процес відомий як «адаптація товстої кишки» до лактозовмісної їжі і є оборотним, тобто після виключення лактози з раціону адаптація поступово зникає, що, у свою чергу, може спричинити симптоми ЛН при повторному введенні лактози [37].
Таким чином, найоптимальнішим підходом до терапії вторинної ЛН, зокрема такої, що виникла на фоні прийому антибіотиків, є поєднання модифікації (безлактозної) дієти і прийому добавок, що сприяють перетравленню лактози, якщо така вживається, тобто ферменту лактази, що співзвучно з рекомендаціями Американського коледжу гастроентерології (Americal college of gastroenterology) [45].
Доцільність застосування ферменту лактази дітям з клінічними проявами вторинної ЛН обумовлена необхідністю усунення дисфункції слизової оболонки тонкого кишечника і створення умов її поступового відновлення і дозрівання ентероцитів з власною лактазою та вплив на такі прояви, як дискомфорт в кишечнику, підвищене газоутворення та здуття, діарея, нудота, біль у животі, що сприятиме швидшому видужанню та нормалізації стану здоров’я дитини [27].
В Україні оригінальним препаратом ферменту лактази є Мамалак, який представлений у вигляді капсул (30 мг (містить 3000 ALU)) та крапель по 15 мл (1 мл крапельного розчину містить 3000 ALU). Необхідну дозу визначають з розрахунку 750 ALU на 100 мл спожитого молока дітям до 3 років. Дітям з 3 років та дорослим показано прийом 1 капсули (3000 ALU) перорально перед кожним вживанням молока, молочних продуктів та продуктів, що містять лактозу [46].
Нами вивчено і проаналізовано ефективність застосування ферменту лактази та безлактозної дієти у динаміці клінічних проявів вторинної ЛН у 49 дітей віком від 6 до 14 років. У дослідження залучалися діти з клінічними проявами вторинної ЛН, що розвивалися у дітей на 3–5-й день прийому антибіотиків, призначених за показаннями з приводу захворювань лор-органів (отит, синусит) та нижніх дихальних шляхів (бронхіт, пневмонія), і у 100 % дітей (n = 49) супроводжувалася наступними симптомами: діарея, біль у животі/спазми, метеоризм, зниження апетиту, нудота.
Окрім наявності відповідних клінічних проявів вторинної ЛН, критеріями залучення дітей у дослідження були: наявність ознак бродильної диспепсії за результатами копрограми (жовтий, кашкоподібний, пінистий кал з кислим запахом, наявність слизу, рН калу менше за 5,5, невелика кількість йодофільної флори), відсутність ознак запального ураження ШКТ за результатами копрограми (наявність крові, лейкоцитів), негативні результати швидких тестів для виявлення токсинів А і В Clostridium difficile у фекаліях.
Для підтвердження діагнозу вторинної ЛН усім дітям проводився водневий дихальний тест (ВДТ) з навантаженням харчовою лактозою (апарат Gastro+Gastrolyzer (Gastro+Gastrolyzer Breath hydrogen (H2) monitor виробництва Bedfont Scientific Ltd)). Для проведення тесту на ЛН дитина отримувала навантаження 1–2 г лактози на 1 кг маси тіла. Позитивний дихальний тест на ЛН визначався при збільшенні концентрації водню більш ніж на 20 ррm порівняно з базальним рівнем.
Згідно з «Європейськими рекомендаціями щодо показань, ефективності та клінічного значення водневих дихальних тестів у дорослих і дітей» (2021), для діагностики первинної ЛН доцільно проводити ВДТ через більше ніж 4 тижні після завершення прийому антибіотиків. Однак для підтвердження вторинної ЛН, асоційованої з антибіотикотерапією, допускається і швидше виконання ВДТ з метою вчасного встановлення лактазного статусу і призначення відповідних методів корекції [47].
У всіх дітей з досліджуваної когорти (n = 49) ВДТ був позитивний. Серед них було сформовано 1-шу групу, що включала 26 дітей, яким з моменту встановлення вторинної ЛН призначався фермент лактаза (Мамалак) в дозі 30 мг (3000 ALU), та 2-гу групу — 23 дитини, яким призначалися відповідні дієтичні рекомендації та обмежене вживання продуктів з лактозою. За віком і статтю обидві групи були порівнянними. Варто відмітити, що серед дітей, які взяли участь у дослідженні, у 63,3 % (95% ДІ 49,1–76,4, р = 0,05) вторинна ЛН розвивалася на фоні повторного прийому антибіотиків (повторне призначення антибіотиків пеніцилінового ряду через 3–4 місяці після першого епізоду їх застосування, призначення цефалоспоринів через 1–2 місяці після застосування пеніцилінів і/або макролідів).
Аналізувалася частота таких клінічних проявів вторинної ЛН, як зниження апетиту, метеоризм, біль у животі, нудота, діарея на 1-й і 3-й день спостереження. Результати статистичного аналізу наведено в табл. 2, 3.
Як видно з даних табл. 2, 3, частота клінічних проявів ЛН у дітей 1-ї та 2-ї групи у 1-й день спостереження була подібною і при порівнянні цих значень за методом кутового перетворення Фішера (з урахуванням поправки Єйтса) статистично значущої різниці встановлено не було (р > 0,05).
Результати аналізу динаміки частоти проявів ЛН у дітей 1-ї групи, які приймали фермент лактазу (табл. 2), показав статистично вірогідне зниження частоти всіх клінічних проявів ЛН вже на 3-й день прийому препарату порівняно з показниками 1-го дня спостереження (р < 0,05).
Аналіз значень у дітей 2-ї групи (табл. 3) показав вірогідне зниження частоти нудоти і метеоризму (р < 0,05) на 3-й день спостереження. Також відмічалося зниження частоти діареї і болю в животі, однак статистично вагомої різниці між цими показниками встановлено не було (р > 0,05).
Порівняльний аналіз частоти клінічних проявів вторинної ЛН на 3-й день спостереження у дітей 1-ї і 2-ї групи показав, що частота всіх симптомів вторинної ЛН у дітей 1-ї групи була значно нижчою порівняно з результатами 2-ї групи з вірогідно значимою відмінністю на рівні значимості р < 0,05 за методом кутового перетворення Фішера (з урахуванням поправки Єйтса).
Отримані дані свідчать про те, що застосування ферменту лактази дітям з вторинною ЛН, що виникла на фоні антибіотикотерапії, призводить до позитивної динаміки клінічних проявів ЛН вже на 3-й день прийому препарату, а також є більш ефективним методом корекції таких симптомів порівняно з призначенням лише дієтичних рекомендацій та обмеженого вживання продуктів з лактозою. Загальна тривалість прийому препарату в середньому становила від 10 до 14 днів.
На сьогодні можна відмітити недостатню кількість клінічних даних щодо показань до встановлення вторинної ЛН методом виконання ВДТ у дітей, що розвивається на фоні антибіотикотерапії. Вказане пояснюється різноманітністю можливих впливів антибіотикотерапії на стан ШКТ та причин розвитку проявів дисфункції ШКТ, асоційованих з прийомом антибіотиків. Таким чином, з урахуванням нашого клінічного досвіду та результатів проспективного дослідження можна сформувати наступні критерії виконання ВДТ дітям з проявами вторинної ЛН, що розвинулась на фоні прийому антибіотиків: наявність відповідних клінічних проявів (діарея, біль у животі, підвищене газоутворення, здуття живота, нудота, блювання), що виникли під час антибіотикотерапії і, зокрема, посилюються при вживанні лактозо–вмісних продуктів; повторні курси прийому антибактеріальних препаратів (кожні 3–4 місяці) згідно з даними анамнезу; зміни результатів копрограми (жовтий, кашкоподібний, пінистий кал з кислим запахом, наявність слизу, рН калу менше за 5,5, невелика кількість йодофільної флори); відсутність проявів запального ураження кишечника за результатами копрограми (кров, лейкоцити); негативні результати швидких тестів для виявлення токсинів А і В Clostridium difficile у фекаліях.
Застосування цих критеріїв виконання ВДТ для діагностики вторинної ЛН, асоційованої з прийомом антибіотиків, дозволить підвищити частоту її виявлення і обґрунтованого призначення препаратів лактази з метою зменшення вираженості клінічних проявів ЛН та швидшого відновлення функціонального стану ШКТ.

Висновки

1. Вторинна ЛН є актуальною проблемою сучасної практичної педіатрії, вагоме клінічне значення якої пояснюється частотою, різновидом етіологічних факторів, що її викликають, та ймовірними наслідками — порушеннями нутритивного статусу дитини.
2. Вторинна ЛН є одним із проявів впливу антибіотикотерапії на стан ШКТ. У такому випадку розвиток цієї ферментопатії у дітей може призводити до порушення правил антибіотикотерапії, застосованої з метою лікування бактеріальних інфекцій, що обумовлює погіршення перебігу та ймовірний розвиток тяжких форм основного захворювання. Враховуючи вказане вище, доцільно призначати ВДТ дітям з клінічними проявами вторинної ЛН, що виникла на тлі антибіотикотерапії, з метою її вчасної діагностики.
3. Застосування ферменту лактази дітям з вторинною ЛН, що виникла на фоні застосування антибіотиків, призводить до вірогідного зменшення частоти клінічних проявів ЛН вже на 3-й день прийому препарату і є більш ефективним методом корекції вторинної ЛН, ніж призначення безлактозної дієти. Для переважної більшості пацієнтів доцільною тривалістю прийому ферменту лактази є 10–14 днів.
Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів та власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.
Внесок авторів. Марушко Ю.В. — концепція та дизайн дослідження; Дмитришин О.А., Бовкун О.А. — збір матеріалу, аналіз отриманих даних, написання тексту; Іовіца Т.В., Дмитришин Б.Я. — збір і обробка матеріалів.
 
Отримано/Received 10.08.2024
Рецензовано/Revised 17.09.2024
Прийнято до друку/Accepted 21.10.2024

Список литературы

  1. Chengolova Z, Ivanova R, Gabrovska K. Lactose Intolerance — Single Nucleotide Polymorphisms and Treatment. J Am Nutr Assoc. 2024 Feb;43(2):213-220. doi: 10.1080/27697061.2023.2251557.
  2. Олексієнко Я.І., Шахматов В.А., Верещагіна О.П. Харчування та його вплив на здоров’я людини: навчально-методичний посібник. Черкаси: ПП Чабаненко Ю.А., 2014. 42 с.
  3. Волошина Л.Г., Бєлоусова О.Ю., Бабаджанян О.М. та ін. Використання лактази в купіруванні синдрому хронічної діареї в дітей. Zdorov’e Rebenka. 2020;15(5):346-351. doi: 10.22141/2224-0551.15.5.2020.211444.
  4. Марушко Ю.В., Іовіца Т.В. Підходи до терапії транзиторної лактазної недостатності у дітей грудного віку. Sovremennaya Рediatriya. 2016;2(74):26-30. doi: 10.15574/SP.2016.74.26.
  5. Єсипова С.І. Діагностика лактазної недостатності та ведення дітей з цією патологією (огляд літератури та власні дані). Likarska Sprava. 2018;2019 (5/6):15-22. https://doi.org/10.31640/JVD.5-6.2018(2).
  6. Строй О.А., Сліпачук Л.В., Антошкіна А.М., Казакова Л.М. Корекція лактазної недостатності в дітей грудного віку з проявами алергії на харчові продукти. Актуальні питання педіатрії, акушерства та гінекології. 2017;2:15-20. doi: 10.11603/24116-4944.2017.2.7796.
  7. Di Costanzo M, Berni Canani R. Lactose Intolerance: Common Misunderstandings. Ann Nutr Metab. 2018;73 Suppl 4:30-37. doi: 10.1159/000493669.
  8. Sharikadze O. Malabsorption and lactose intolerance: pathophysiology, diagnosis and treatment of pathogenesis. World Science. 2022 Apr.12; 3(75). doi: 10.31435/rsglobal_ws/30042022/7804.
  9. Darma A, Sumitro KR, Jo J, Sitorus N. Lactose Intolerance versus Cow’s Milk Allergy in Infants: A Clinical Dilemma. Nutrients. 2024 Jan 31;16(3):414. doi: 10.3390/nu16030414.
  10. Hu Y, Gui L, Chang J, Liu J, Xu S, Deng C, Yu F, Ma Z, Wang G, Zhang C. The incidence of infants with rotavirus enteritis combined with lactose intolerance. Pak J Pharm Sci. 2016 Jan;29(1 Suppl):321-3.
  11. Леженко Г.О., Усачова О.В., Тарасенко Н.В., Пашкова О.Є. Сучасні погляди на ротавірусну інфекцію у дітей: епідеміологічні та клініко-патогенетичні особливості. Актуальна інфектологія. 2014;2(3):12-17.
  12. Воробйова Н.В., Усачова О.В. Лабораторні ознаки маль–абсорбції вуглеводів у дітей раннього віку з ротавірусною інфекцією. Pathologia. 2021;18(1):72-79. https://doi.org/10.14739/2310-1237.2021.1.228925.
  13. Long CX, He L, Guo YF, Liu YW, Xiao NQ, Tan ZJ. Diversity of bacterial lactase genes in intestinal contents of mice with antibiotics-induced diarrhea. World J Gastroenterol. 2017 Nov 14;23(42):7584-7593. doi: 10.3748/wjg.v23.i42.7584.
  14. Bhatia J, Prihoda AR, Richardson CJ. Parenteral antibio–tics and carbohydrate intolerance in term neonates. Am J Dis Child. 1986 Feb;140(2):111-3. doi: 10.1001/archpedi.1986.02140160029022.
  15. Evans J, Hanoodi M, Wittler M. Amoxicillin Clavulanate. 2023 Aug 16. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 Jan–. PMID: 30844191.
  16. Dahiya D, Nigam PS. Antibiotic-Therapy-Induced Gut Dysbiosis Affecting Gut Microbiota-Brain Axis and Cognition: Restoration by Intake of Probiotics and Synbiotics. Int J Mol Sci. 2023 Feb 4;24(4):3074. doi: 10.3390/ijms24043074.
  17. Ramirez J, Guarner F, Bustos Fernandez L, Maruy A, Sdepanian VL, Cohen H. Antibiotics as Major Disruptors of Gut Microbiota. Front Cell Infect Microbiol. 2020 Nov 24;10:572912. doi: 10.3389/fcimb.2020.572912.
  18. Kho ZY, Lal SK. The Human Gut Microbiome — A Potential Controller of Wellness and Disease. Front Microbiol. 2018 Aug 14;9:1835. doi: 10.3389/fmicb.2018.01835.
  19. Lathakumari R.H., Vajravelu L.K., Satheesan A., Ravi S., Thulukanam J. Antibiotics and the gut microbiome: Understanding the impact on human health. Medicine in Microecology. 2024 Apr 8:100106. https://doi.org/10.1016/j.medmic.2024.100106.
  20. Patangia DV, Anthony Ryan C, Dempsey E, Paul Ross R, Stanton C. Impact of antibiotics on the human microbiome and consequences for host health. Microbiologyopen. 2022 Feb;11(1):e1260. doi: 10.1002/mbo3.1260.
  21. Meng X, Zhang G, Cao H, Yu D, Fang X, de Vos WM, Wu H. Gut dysbacteriosis and intestinal disease: mechanism and treatment. J Appl Microbiol. 2020 Oct;129(4):787-805. doi: 10.1111/jam.14661.
  22. Марушко Ю.В., Гищак Т.В., Московенко О.Д., Іовиця Т.В. Клініко-інструментальне оцінювання стану кишечнику у дітей з респіраторною патологією та корекція виявлених порушень. Семейная медицина. 2018;6 (80):43-48.
  23. Högenauer C, Hammer HF, Krejs GJ, Reisinger EC. Mechanisms and management of antibiotic-associated diarrhea. Clin Infect Dis. 1998 Oct;27(4):702-10. doi: 10.1086/514958.
  24. Ткаченко Т.В., Мостовой Ю.М. Антибіотико-асоційована діарея: клініка, діагностика і лікування. Biomedical and Biosocial Anthropology. 2015;24:191-196.
  25. Закордонец Л.В., Крамарев С.А., Береговая Т.В., Толстанова А.Н., Довбинчук Т.В. Антибіотик-асоційована діарея: механізми розвитку і можливості корекції. Zdorov’e Rebenka. 2013;7(50):69-73.
  26. Марушко Ю.В., Дмитришин О.А., Дмитришин Б.Я., Бовкун О.А., Іовіца Т.В. Роль урсодезоксихолевої кислоти в терапії захворювань гепатобіліарного тракту у дітей. Modern Pediatrics. Ukraine. 2022;5(125):84-92. doi: 10.15574/SP.2022.125.84.
  27. Марушко Ю.В., Грачова М.Г., Іовіца Т.В. Актуальні питання діагностики та терапії вторинної лактазної недостатності у дітей. Sovremennaya Рediatriya. 2015;1(65):110-114. doi: 10.15574/SP.2015.65.110.
  28. Vandenplas Y. Lactose intolerance. Asia Pac J Clin Nutr. 2015;24 Suppl 1:S9-13. doi: 10.6133/apjcn.2015.24.s1.02.
  29. Montoro-Huguet MA, Belloc B, Domínguez-Cajal M. Small and Large Intestine (I): Malabsorption of Nutrients. Nutrients. 2021 Apr 11;13(4):1254. doi: 10.3390/nu13041254.
  30. Чернявський В.В., Павловський, Л.Л., Тищенко В.В. Синдром підвищеної проникності кишечника в загальній клінічній практиці. Сучасна гастроентерологія. 2020;3:91-95. doi: http://doi.org/10.30978/MG-2020-3-91.
  31. Aleman RS, Moncada M, Aryana KJ. Leaky Gut and the Ingredients That Help Treat It: A Review. Molecules. 2023 Jan 7;28(2):619. doi: 10.3390/molecules28020619.
  32. France MM, Turner JR. The mucosal barrier at a glance. J Cell Sci. 2017 Jan 15;130(2):307-314. doi: 10.1242/jcs.193482.
  33. Obrenovich MEM. Leaky Gut, Leaky Brain? Microorganisms. 2018 Oct 18;6(4):107. doi: 10.3390/microorganisms6040107.
  34. Camilleri M, Vella A. What to do about the leaky gut. Gut. 2022 Feb;71(2):424-435. doi: 10.1136/gutjnl-2021-325428.
  35. Cappello F., Rappa F., Canepa F., et al. Probiotics can cure oral aphthous-like ulcers in inflammatory bowel disease patients: A review of the literature and a working hypothesis. Int. J. Mol. Sci. 2019;20:5026. doi: 10.3390/ijms20205026.
  36. Camilleri M. Leaky gut: mechanisms, measurement and clinical implications in humans. Gut. 2019 Aug;68(8):1516-1526. doi: 10.1136/gutjnl-2019-318427.
  37. Toca MDC, Fernández A, Orsi M, Tabacco O, Vinderola G. Lactose intolerance: myths and facts. An update. Arch Argent Pediatr. 2022 Feb;120(1):59-66. English, Spanish. doi: 10.5546/aap.2022.eng.59.
  38. Szajewska H, Canani RB, Guarino A, еt al.; ESPGHAN Wor–king Group for ProbioticsPrebiotics. Probiotics for the Prevention of Antibiotic-Associated Diarrhea in Children. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2016 Mar;62(3):495-506. doi: 10.1097/MPG.0000000000001081.
  39. Baù M, Moretti A, Bertoni E, Vazzoler V, Luini C, Agosti M, Salvatore S. Risk and Protective Factors for Gastrointestinal Symptoms associated with Antibiotic Treatment in Children: A Population Study. Pediatr Gastroenterol Hepatol Nutr. 2020 Jan;23(1):35-48. doi: 10.5223/pghn.2020.23.1.35.
  40. Katoch GK, Nain N, Kaur S, Rasane P. Lactose Intolerance and Its Dietary Management: An Update. J Am Nutr Assoc. 2022 May-Jun;41(4):424-434. doi: 10.1080/07315724.2021.1891587.
  41. Romero-Velarde E, Delgado-Franco D, García-Gutiérrez M, Gurrola-Díaz C, Larrosa-Haro A, Montijo-Barrios E, Muskiet FAJ, Vargas-Guerrero B, Geurts J. The Importance of Lactose in the Human Diet: Outcomes of a Mexican Consensus Meeting. Nutrients. 2019 Nov 12;11(11):2737. doi: 10.3390/nu11112737.
  42. Марушко Ю.В., Єсипова С.І. Проблема лактазної недостатності: діагностика та підходи до лікування у дітей. Сімейна медицина. Європейські практики. 2023;3(105):29-34. doi: 10.30841/2786-720x.3.2023.289337.
  43. Shaukat A, Levitt MD, Taylor BC, MacDonald R, Shamliyan TA, Kane RL, Wilt TJ. Systematic review: effective management stra–tegies for lactose intolerance. Ann Intern Med. 2010 Jun 15;152(12):797-803. doi: 10.7326/0003-4819-152-12-201006150-00241.
  44. Misselwitz B, Butter M, Verbeke K, et al. Update on lactose malabsorption and intolerance: pathogenesis, diagnosis and clinical management. Gut. 2019;68:2080-2091. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2019-318404.
  45. Lactose Intolerance. American College of Gastroenterology. ACG 2024. Available from: https://gi.org/topics/lactose-intolerance-in-children/. Accessed: June 21, 2024.
  46. Search results. Compendium drug reference book. Available from: https://compendium.com.ua/uk/result/?term =  %D0 %BC %D0 %B0 %D0 %BC %D0 %B0 %D0 %BB %D0 %B0 %D0 %BA %20. Accessed: June 25, 2024.
  47. Hammer HF, Fox MR, Keller J, et al.; European H2-CH4-breath test group. European guideline on indications, performance, and clinical impact of hydrogen and methane breath tests in adult and pediatric patients: European Association for Gastroenterology, Endoscopy and Nutrition, European Society of Neurogastroenterology and Motility, and European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition consensus. United European Gastroenterol J. 2022 Feb;10(1):15-40. doi: 10.1002/ueg2.12133.

Вернуться к номеру