Газета «Новости медицины и фармации» 11(247) 2008

Суставным синдромом принято обозначать клинический симптомокомплекс, обусловленный поражением анатомических структур суставов при разнообразных заболеваниях и патологических процессах. Клинические проявления поражения суставов неспецифичны и характеризуются болями, местными признаками воспаления (припухлость, гипертермия и гиперемия), нарушением функции, деформациями. Эти симптомы могут наблюдаться в различных сочетаниях в зависимости от характера поражения суставов, активности патологического процесса и стадии заболевания.

Число заболеваний, при которых может встречаться суставной синдром в различных проявлениях, чрезвычайно велико (до 200 заболеваний и синдромов).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) составляют основу лечения суставных синдромов. Они применяются как при воспалительных заболеваниях — ревматоидном артрите (РА), серонегативных спондилоартритах (ССА) и др., так и при дегенеративных — остеоартрозе (ОА), межпозвонковом остеохондрозе, заболеваниях мягких околосуставных тканей. НПВП широко используются не только ревматологами, но и врачами других специальностей для лечения острых и хронических болевых синдромов и воспалительных процессов различной локализации.

Массовое применение НПВП делает актуальной проблему безопасности этих препаратов. Их побочные эффекты хорошо известны: осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта, почек, артериальная гипертензия, бронхиальная астма [1]. Частые побочные эффекты послужили толчком к поиску новых препаратов, одновременно эффективно уменьшающих боль и воспаление и обладающих хорошей переносимостью. Шагом вперед на пути поиска относительно безопасных НПВП явилось открытие в начале 90-х годов XX века двух изоформ циклооксигеназы (ЦОГ) — конституционального (физиологического) изофермента ЦОГ-1, катализирующего образование простагландинов (ПГ), участвующих в реализации реакций физиологического типа, и «патологического» изофермента ЦОГ-2, экспрессия которого под влиянием патогенных стимулов ведет к продукции медиаторов и модуляторов воспалительных и болевых реакций. Практическим результатом этих исследований явилось внедрение в клиническую практику препаратов, преимущественно подавляющих продукцию ЦОГ-2-изофермента, катализирующего синтез ПГ, участвующих в воспалительном процессе [2].

Одним из первых селективных НПВП, получивших широкое практическое применение , явился мелоксикам (Аспикам) . Данный препарат соответствует основным требованиям, лежащим в основе применения НПВП, сводящимся к их высокой эффективности в ликвидации боли и воспаления при максимальной безопасности пациента. Мелоксикам обладает 5–20-кратной селективностью к ЦОГ-2 по сравнению с ЦОГ-1 (EULAR, Прага, 2001). В результате синтез простагландинов снижается в очаге воспаления в значительно большей степени, чем в слизистой оболочке желудка и почках. В этом существенное преимущество мелоксикама перед другими НПВП. Помимо влияния на синтез простагландинов, мелоксикам угнетает перекисное окисление липидов, снижает образование свободных кислородных радикалов, фактора активации тромбоцитов, фактора некроза опухоли α, протеиназ и других медиаторов воспаления.

Мелоксикам (Аспикам) обладает выгодными фармакокинетическими свойствами. Длительный период полувыведения — 20 часов — позволяет принимать препарат 1 раз в сутки, что делает его удобным для применения и способствует строгому соблюдению пациентами режима лечения . Биодоступность препарата, составляющая около 90 %, не зависит от приема пищи. Мелоксикам метаболизируется в неактивные метаболиты, которые экскретируются в половинных пропорциях с калом и мочой [1]. При этом прием препарата практически не усугубляет печеночную и почечную недостаточность. Концентрация мелоксикама в плазме у мужчин пожилого возраста соответствует показателям у более молодых людей, однако у пожилых женщин может несколько увеличиваться. Достоинством мелоксикама (Аспикама) является его совместимость с антацидами, циметидином, ацетилсалициловой кислотой, метотрексатом, варфарином, фуросемидом — препаратами, которые чаще всего принимают больные среднего и пожилого возраста, страдающие не только болезнями суставов, но и сердечно-сосудистыми заболеваниями, нарушениями водно-солевого обмена, с тенденцией к гиперкоагуляции. Совместимость с метотрексатом выгодно отличает мелоксикам от других НПВП, одновременное применение которых с метотрексатом нередко сопровождается токсическим воздействием на печень и желудочно-кишечный тракт. Обезболивающее действие мелоксикама повышается при сочетании с миорелаксантами, что особенно важно при вертеброгенных болевых синдромах .

В отличие от традиционных НПВП мелоксикам (Аспикам) не оказывает повреждающего действия на суставной хрящ. Изучение влияния НПВП на метаболические процессы в хряще у больных остеоартрозом продемонстрировало, что многие из них способны ускорять деструкцию хряща при ОА. Экспериментальные исследования показали, что в отличие от традиционных НПВП мелоксикам не оказывает отрицательного воздействия на метаболизм протеогликанов в эксплантате остеоартрозного хряща человека [3]. Мелоксикам потенциально ингибировал ПГЕ₂-синтез в культуре хондроцитов человека, препятствуя хондролизу. Мелоксикам не влиял на процессы формирования хряща и синтез ДНК в культуре хондроцитов. Данные, демонстрирующие роль апоптоза хондроцитов в патогенезе ОА, также обосновывают применение относительно безопасных НПВП, в частности мелоксикама, при ОА [5].

Ряд исследований продемонстрировал не только терапевтический эффект, но и существенные преимущества в отношении переносимости мелоксикама в сравнении с другими НПВП у пациентов с ОА [8–11]. В сравнительном изучении эффективности и переносимости мелоксикама 7,5 мг в сутки и диклофенака 100 мг в сутки при ОА, проводившемся в ходе двойного слепого рандомизированного клинического исследования MELISSA, участвовало около 10 000 пациентов [9]. По воздействию на интенсивность болей, объективные признаки воспаления и общее состояние больных мелоксикам не уступал диклофенаку. Переносимость мелоксикама была лучше: нежелательные явления отмечены у 13 % больных, получавших мелоксикам, и у 19 % получавших диклофенак. При этом тяжелые осложнения со стороны ЖКТ реже наблюдались в группе мелоксикама и прекращение лечения из-за побочных явлений в группе мелоксикама отмечено реже: в 5,4 и 7,9 % соответственно. Среди пациентов, включенных в исследование, в группе мелоксикама было больше больных, имевших язвенный анамнез, однако переносимость, по оценке больных, была хорошей у 95 % пациентов, принимавших мелоксикам, и у 86 % принимавших диклофенак.

При сравнительной оценке мелоксикама 7,5 мг в день и пироксикама 20 мг в день при ОА в течение 4-недельного двойного слепого рандомизированного исследования с участием более 8000 человек оказалось, что оба препарата одинаково эффективны в отношении cуставной симптоматики, по мнению и врачей, и пациентов [8]. Нежелательные реакции достоверно реже наблюдались в группе мелоксикама (22,5 %), чем пироксикама (27,9 %), и проявлялись в основном желудочно-кишечными нарушениями. Таким образом, исследования на больших группах больных показали лучшую переносимость мелоксикама по сравнению с другими НПВП.

Мелоксикам (Аспикам) зарекомендовал себя как эффективный и безопасный препарат для купирования болевого синдрома при остеоартрозе фасеточных суставов позвоночника — спондилоартрозе. Спондилоартроз характеризуется болями и тугоподвижностью позвоночника, особенно ограничено болезненное разгибание. Вследствие боли и защитного мышечного спазма значительно ограничены активные и пассивные движения. Особенностью болевых синдромов позвоночника является сочетание рефлекторных мышечно-тонических и миофасциальных синдромов с изменениями в эмоциональной сфере, что способствует хронизации боли. Ключевую роль в формировании болевого импульса, обусловленного воспалением, повреждением или ишемией, играют альгогенные соединения — серотонин, гистамин, простагландины, брадикинин. Продолжительный выброс медиаторов воспаления приводит к сенситизации периферических сенсорных нейронов ноцицептивной проводящей системы и, следовательно, к хроническому патологическому процессу. Простагландины повышают чувствительность ноцицепторов к различным стимулам, а их накопление коррелирует с интенсивностью воспаления и гипералгезией. С тех пор как было показано значение ЦОГ-2 в каскаде превращения арахидоновой кислоты в простагландины, необычайно возрос интерес к ее роли в развитии болевого стимула и механизма снижения боли при подавлении ЦОГ-2. Специальные исследования показали, что активность ЦОГ-2 играет большую боль в развитии гипералгезии, поэтому ингибирование ЦОГ-2 рассматривается как один из важнейших механизмов противовоспалительной и анальгетической активности. Эти данные обосновывают применение ингибиторов ЦОГ-2 в комплексном лечении вертеброгенной боли. Этот вид боли часто встречается у пациентов старших возрастных групп, более других чувствительных к нежелательным эффектам лекарственных средств. Поэтому важно, чтобы препарат, используемый для лечения этой формы болевого синдрома, имел хорошую переносимость при длительном применении, необходимом при хронических заболеваниях, и хорошо сочетался с другими лекарственными средствами. Таким требованиям отвечает мелоксикам, что было показано J.P. Valat et al. в ходе сравнительного исследования эффективности и переносимости мелоксикама и диклофенака у пациентов со спондилоартрозом [13]. В исследовании участвовали более 200 пациентов, которым назначался мелоксикам в дозе 7,5 мг в сутки или диклофенак в дозе 100 мг в сутки. Результат оценивался до начала лечения, а также после 3, 7 и 14 дней лечения. Оба препарата продемонстрировали сходную эффективность: боль в спине при движении достоверно снизилась через 3 дня приема обоих препаратов и сохранялась на достигнутом уровне к 14-му дню. Статистически достоверных различий в эффективности обоих препаратов отмечено не было, в то время как переносимость мелоксикама была достоверно лучше, чем диклофенака, по оценкам как пациентов, так и исследователей.

Мелоксикам с успехом использовался для лечения поражения околосуставных тканей плеча. L. Vidal et al. сравнивали эффективность двух доз мелоксикама — 7,5 и 15 мг в сутки и пироксикама 20 мг в сутки при лечении воспаления мягких околосуставных тканей плечевого сустава [12]. Эффективность лечения оценивалась на основании опроса пациентов через 7 дней лечения. Оказалось, что оба препарата сопоставимы как по эффективности, так и по переносимости, однако количество нежелательных явлений у получавших мелоксикам было меньше, причем различий между двумя дозами мелоксикама выявлено не было.

Мелоксикам оказался эффективен в лечении не только дегенеративных, но и воспалительных заболеваний суставов. Ряд исследований продемонстрировал, что у больных РА мелоксикам не менее эффективен, чем диклофенак, пироксикам, напроксен [7, 14].

В ходе 6-месячного двойного слепого сравнительного испытания 7,5 мг/сут. мелоксикама и 750 мг/сут. напроксена эффективность обоих препаратов была примерно одинакова, однако мелоксикам обладал лучшей переносимостью, в частности в отношении желудочно-кишечного тракта и почек [14]. В группе мелоксикама различные желудочно-кишечные осложнения отмечены у 30,3 % пациентов, тогда как в группе напроксена — у 44,7 %. Язва желудка развилась у 2 пациентов, лечившихся напроксеном, и ни у одного — мелоксикамом. Снижение гемоглобина и повышение уровня креатинина в группе напроксена также было значительно более выраженным, чем в группе мелоксикама.

В работе английских авторов приводятся результаты длительного (18-месячного) лечения 357 больных РА мелоксикамом в дозе 15 мг в сутки [15]. К концу наблюдения общая оценка активности боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) уменьшилась в среднем с 3,32 до 2,33 см. Такие показатели, как утренняя скованность, ночная боль, суставной индекс Ричи, также улучшились. Лишь 11,4 % пациентов прервали лечение из-за недостаточной эффективности. Переносимость препарата была хорошей. Только 13,7 % прервали лечение из-за побочных эффектов, среди которых были желудочно-кишечные, мышечно-скелетные, кожные и респираторные нарушения. Тяжелые побочные эффекты, такие как язвенная болезнь желудка с кровотечением или перфорацией, отмечены только у 3 пациентов — 0,8 %. Таким образом, мелоксикам при продолжительном лечении воспалительных заболеваний суставов не уступает в эффективности стандартным НПВП и явно превосходит их по переносимости.

При АС НПВП придается большее значение, чем при других воспалительных заболеваниях суставов. При РА и ОА эти препараты рассматриваются лишь как симптомомодифицирующие, тогда как при АС они могут влиять также на течение и исход заболевания. Было показано, что длительный систематический прием НПВП способен замедлить процесс оссификации позвоночника. Поэтому важно выбрать для пациента препарат с оптимальным соотношением эффективности и безопасности. Несмотря на то что ведущие позиции в лечении АС по-прежнему занимают традиционные НПВП — диклофенак и индометацин, селективные ЦОГ-2-ингибиторы в последние годы также с успехом применяются для лечения спондилоартритов. Результаты двойного слепого плацебо-контролируемого исследования мелоксикама 15 и 22,5 мг и пироксикама 20 мг при АС в течение года показали, что оба препарата достоверно превосходят плацебо по всем показателям активности АС: боль, скованность, общая оценка активности болезни врачом и пациентом, функциональный индекс активности [4]. Достоверных различий в эффективности мелоксикама и пироксикама не отмечено. При этом частота побочных реакций, в том числе желудочно-кишечных нарушений, была достоверно ниже в группах мелоксикама (18 и 20 %), чем пироксикама (32 %). Исследователи обратили внимание на то, что повышение дозы мелоксикама до 22,5 мг не сопровождалось увеличением частоты нежелательных реакций, что дает возможность увеличивать терапевтический эффект препарата без усиления токсичности.

Известно, что большинство НПВП способны провоцировать бронхоспазм, а также ухудшать течение бронхиальной астмы и поллиноза. Эти побочные эффекты обусловлены ингибированием ЦОГ-1, поэтому уместно предполагать, что селективные ингибиторы ЦОГ-2 окажутся приемлемыми для лечения этой категории пациентов. В связи с этим S. Bavbek et al. попытались ответить на вопрос, возможно ли применение мелоксикама у лиц, предрасположенных к «аспириновой» бронхиальной астме [6]. Оказалось, что из 21 пациента, принимавшего участие в исследовании, только у одного на фоне лечения мелоксикамом в дозе 7,5 мг в сутки развился бронхоспазм. Исследование продемонстрировало, что мелоксикам в дозе 7,5 мг может быть безопасной альтернативой стандартным НПВП у пациентов с бронхиальной астмой и поллинозом.

Наличие лекарственной формы для внутримышечного введения является преимуществом мелоксикама в сравнении не только со стандартными НПВП, но и с другими селективными препаратами. При внутримышечном введении противовоспалительный и анальгетический эффект наступает через 30–50 мин и сохраняется до 6 часов. При этом местных и системных реакций в виде очагового некроза, повышения креатинкиназы не происходит, что выгодно отличает мелоксикам от многих других НПВП. Внутримышечная форма мелоксикама с успехом применяется при обострении воспалительных заболеваний суставов, а также при усилении болевого синдрома у больных с ОА, болями в спине и шее, при периартикулярных болевых синдромах. Широкое применение в клинической практике получила ступенчатая схема лечения мелоксикамом: внутримышечно в течение 3–6 дней, затем перорально.

Таким образом, мелоксикам (Аспикам) является эффективным препаратом, не уступающим по выраженности противовоспалительного и анальгетического эффекта многим традиционным НПВП и выгодно отличающимся от них хорошей переносимостью, что позволяет использовать его в качестве терапии первого ряда для лечения воспалительных и дегенеративных артропатий.

Подготовила Светлана Рябко