Журнал "Гастроэнтерология" Том 59, №1, 2025
Вернуться к номеру
Мінімальна печінкова енцефалопатія: чому важливо своєчасно встановити діагноз?
Авторы: Тетяна Чистик
Рубрики: Гастроэнтерология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
27 лютого — 1 березня 2025 року у місті Яремче відбувся масштабний Міжнародний медичний форум «Гастроентерологічна патологія у внутрішній медицині». Ця важлива подія пройшла за підтримки Національної академії медичних наук України, Національної медичної академії післядипломної освіти імені П.Л. Шупика, Української гастроентерологічної асоціації, громадської організації «Українська асоціація медичної освіти».
З доповіддю «Мінімальна печінкова енцефалопатія: чому важливо своєчасно встановити діагноз?» виступив доктор медичних наук, професор Ігор Миколайович Скрипник (Полтава).
Діагностування мінімальної печінкової енцефалопатії дуже важливе, оскільки дозволяє запобігти ускладненням, які виникають у процесі прогресування хронічних захворювань печінки.
У 2022 році J.V. Lazarus et al. у журналі Hepatology були опубліковані консенсусні заяви та рекомендації щодо лікування неалкогольної жирової хвороби печінки (НАЖХП). В огляді відмічалось, що в період з 1990 по 2017 рік кількість смертей від цирозу печінки (ЦП) зросла з 899 000 до 1,32 млн, кількість років життя з поправкою на інвалідність — з 30,5 до 41,4 млн. Кількість поширених випадків компенсованого ЦП, спричиненого НАЖХП, зросла більш ніж у 2 рази, а декомпенсованого — у 3 рази. На думку експертів, з розширенням заходів профілактики та лікування гепатитів В і С очікується, що неалкогольний стеатогепатит (НАСГ) незабаром витіснить їх як провідну причину ЦП.
НАЖХП може прогресувати в стеатоз, стеатогепатит (НАСГ) або цироз печінки. У таких пацієнтів унаслідок порушення детоксикаційної функції печінки може виникати печінкова енцефалопатія (ПЕ). ПE характеризується широким спектром неспецифічних неврологічних і психіатричних проявів, які можуть бути явними або прихованими. Латентний перебіг ПЕ можливий при різному ступені ураження печінки (неалкогольній жировій хворобі печінки, стеатогепатиті чи цирозі печінки) та навіть на початкових стадіях хронічної хвороби печінки (ХХП). Для прихованого перебігу ПЕ характерний розвиток низки неврологічних змін та субклінічних симптомів, які включають зміни особистості пацієнта, проблеми з пам’яттю та сном, зниження концентрації уваги та здатності до швидкої обробки інформації, що негативно впливає на якісь життя пацієнта та його повсякденну діяльність. Прихована ПЕ може прогресувати до явної з розвитком таких клінічних симптомів, як млявість, дезорієнтація, астериксис та кома, що негативно впливає на виживаність пацієнтів з ХХП.
Симптоми ПЕ залежать від ступеня її вираженості, для їх опису використовують класифікацію West-Haven. Так, при першій стадії ПЕ свідомість та поведінка пацієнта не змінені, проте при виконанні специфічних нейропсихологічних тестів відзначається подовження часу, необхідного для їх виконання. У міру прогресування захворювання вираженість симптомів може збільшуватися та супроводжуватися розвитком порушення свідомості, аж до печінкової коми. У половини пацієнтів з мінімальною ПЕ вона прогресує в маніфестну протягом 6 місяців (Yen C.L., Liaw Y.F., 1990). При цьому прогноз виживання значно знижується після першого епізоду ПЕ: через 1 рік — приблизно 42 % виживання, через 2 роки — 27 %, через 3 роки — 23 % (Bustamante J. et al., 1999; Bohra A. et al., 2020). Тобто ПЕ має тенденцію до стрімкого прогресування з розвитком коми, при якій ризик смерті пацієнтів є надзвичайно високим та становить > 80 % (Schuppan D., Afdhal N.H., 2008; Bajaj et al., 2008).
Мінімальна печінкова енцефалопатія (МПЕ) — найлегша форма ПЕ, яка характеризується незначним нейрокогнітивним дефіцитом без виражених клінічних симптомів. При МПЕ страждає увага, швидкість обробки інформації, рухова активність, пам’ять, координація, але при рутинному неврологічному обстеженні ці відхилення не виявляються.
Тому діагностика МПЕ повинна включати психометричні тести, які у 70–80 % випадків демонструють збільшення часу їх виконання; електроенцефалографію — уповільнення α-, Ϭ та Θ-ритму, дослідження потенціалів головного мозку — зниження їх амплітуди, магнітно-резонансну спектроскопію — підвищення сигналу Т1, зниження міоінозитолу, збільшення глутаміну; визначення концентрації аміаку в артеріальній крові — підвищення аміаку в сироватці крові.
Згідно з рекомендаціями Європейської асоціації з вивчення печінки (EASL), при маніфестній ПЕ в анамнезі з покращенням функції печінки та харчового статусу, коли провокуючі фактори перебували під контролем, можливість припинення терапії слід розглядати в індивідуальному порядку. Не рекомендується рутинне застосування добавок із цинком. За наявності ознак або підозри на наявність вітамінної/мікроелементної недостатності необхідно проводити корекцію останніх. Не слід обмежувати споживання білка у пацієнтів з цирозом та ПЕ.
При рецидивуючій/персистуючій ПЕ можливо розглянути заміну тваринного білка рослинним та молочним за умови, що загальне споживання білка не порушується та добре переноситься пацієнтом.
При прихованій ПЕ необхідно розглянути можливість лікування з метою диференційної діагностики та запобігання розвитку явної ПЕ.
Італійська асоціація з вивчення печінки (2018) для емпіричного лікування рекомендує лактулозу та рифаксимін. Для пацієнтів із субоптимальною реакцією на ці препарати слід розглянути додаткову терапію — амінокислоти з розгалуженими боковими ланцюгами, пробіотики, L-орнітин-L-аспартат (LOLA), несечовинні поглиначі азоту, альбумін. Внутрішньовенне введення LOLA можна застосовувати як додатковий метод лікування пацієнтів, які не відповідають на традиційну терапію.
У французьких рекомендаціях (2023) пропонують лікування прихованої та явної ПЕ починати з профілактики провокуючих факторів — гіпонатріємії та застосування інгібіторів протонної помпи. Для лікування і профілактики прихованої й явної ПЕ та їх рецидивів призначаються дисахариди, що не всмоктуються (лактулоза), та рифаксимін.
Мексиканські рекомендації (2023) для лікування ПЕ пропонують лактулозу.
Також у цих рекомендаціях визначається, що при явній ПЕ як монотерапія або як додаткове лікування до лактулози та рифаксиміну може призначатися LOLA (І-А). Для первинної та вторинної профілактики маніфестної ПЕ за наявності високого ризику також використовують LOLA (І-А). LOLA також рекомендують при мінімальній ПЕ як альтернативу лактулозі та рифаксиміну (І-А).
У патогенезі ПE при ЦП важлива роль належить портосистемному шунтуванню крові, яке в поєднанні зі зниженою метаболічною активністю гепатоцитів призводить до розвитку гіперамоніємії. Джерелами амонію є дезамінування біогенних амінів, пуринових основ, амідів амінокислот та розпад піримідинових основ. Небезпека амонію полягає в тому, що він викликає патологічні зміни в зірчастих клітинах печінки, порушує внутрішньоклітинну гемодинаміку, збільшує портальну гіпертензію, посилює формування фіброзу печінки і є мішенню для лікування ХЗП.
Дія лактулози та рифаксиміну спрямована на зниження продукції амонію в кишечнику. Іншим шляхом активації виведення амонію з печінки є застосування L-орнітину-L-аспартату (оригінального препарату Гепа-–Мерц®) — стабільної комбінації природних амінокислот у співвідношенні 1 : 1. При пероральному введенні LOLA легко всмоктується з тонкої кишки шляхом активного транспорту та метаболізується. Це забезпечує знешкодження амонію шляхом синтезу сечовини та глутаміну. L-орнітин засвоюється мітохондріями перипортальних гепатоцитів та є активатором першого ферменту циклу сечовини — карбамоїлфосфатсинтетази, що у поєднанні з N-ацетилглутаміновою кислотою забезпечує перетворення амонію в наступній низці послідовних реакцій, які забезпечують процес синтезу сечовини. L-аспартат забезпечує процес знешкодження амонію через активацію синтезу глутаміну в перивенозних гепатоцитах і головному мозку.
Крім того, застосування L-орнітину-L-аспартату запобігає виникненню саркопенії при ЦП. Завдяки LOLA знижується рівень аміаку, поліпшується синтез та функціонування білка м’язів. Також використання LOLA поліпшує результати трансплантації печінки у пацієнтів з ЦП, забезпечує зменшення ПЕ, гепатопротекцію.
LOLA поліпшує внутрішньопечінковий кровотік. Поліпшення функції ендотелію відбувається завдяки орнітину та аспартату, які є попередниками аргініну в циклі Кребса. Зниження рівня амонію в крові сприяє дезактивації зірчастих клітин печінки та зменшує їх контрактильність, збільшує активність eNOS, впливаючи на внутрішньопечінковий кровотік. Поліпшення енергетичних процесів (синтез АТФ і білка, регенерація гепатоцитів) призводить до відновлення функції гепатоцитів.
У дослідженні Сhen et al. (2005) було виявлено, що внутрішньовенне застосування LOLA (Гепа-Мерц®) сприяє швидкому зниженню печінкових ферментів у пацієнтів з ЦП та ПЕ. У клінічному випробуванні S.S. Sidhu et al. (2018) показано, що застосування LOLA ефективно зменшує рівень амонію в крові вже з перших днів внутрішньовенних інфузій.
А. Jain et al. (2022) проводили оцінку ефективності внутрішньовенного введення LOLA у пацієнтів із ЦП та ПЕ III–IV ступеня. У групі, яка отримувала LOLA, лактулозу та рифаксимін, виявили більш значне зменшення вираженості ПЕ, скорочення періоду до одужання та зниження рівня 28-денної смертності порівняно з хворими, яким призначали плацебо, лактулозу та рифаксимін. У подвійному сліпому РКД при невідкладному лікуванні тяжкої ПЕ у групі хворих, які отримували LOLA, відзначали більш виражене зниження рівня амонію в плазмі крові, інтерлейкіну-6 і фактора некрозу пухлини α, ніж в осіб, яким призначали плацебо. Виживаність пацієнтів, які отримували LOLA, обрахована за методикою Каплана — Мейєра, була на 44 % вищою, ніж у хворих, яким призначали плацебо.
У метааналізі R.F. Butterworth et al. (2019) показано, що застосування LOLA у пацієнтів із ЦП та ПЕ супроводжувалося більш вираженим поліпшенням когнітивного стану та зниженням рівня амонію у крові порівняно з плацебо. В іншому метааналізі доведено, що використання LOLA було більш ефективним у знижуванні ризику розвитку явної ПЕ.
Таким чином, амоній відіграє важливу роль у розвитку та прогресуванні клінічних проявів ПЕ, які у більшості випадків є прихованими, що призводить до пізнього звернення пацієнтів по медичну допомогу та прогресування захворювання. Тому відповідно до даних досліджень оригінальний LOLA Гепа-Мерц® знижує вираженість гіпер–амоніємії, та ефективний у пацієнтів як із латентною, так і з вираженою ПЕ.
UA-HEME-PUB-032025-158