Газета «Новости медицины и фармации» 12(248) 2008

29–30 мая в пресс-центре отеля «Шахтер» г. Донецка состоялась научно-практическая конференция, посвященная современным достижениям клинической кардиологии. Большой раздел конференции был посвящен проблеме атеротромбоза как главной причине осложнений атеросклероза. По мнению B.A. Franklin (2006), «атеросклероз — эпидемия ХХ и ХХI столетий. Это заболевание сопровождает человека от детства до старости. К 2020 году наиболее частой причиной потери трудоспособности и смерти людей станут ИБС и ЦВЗ. Исследования последних лет показали, что надежды, возлагаемые на высокотехнологические виды помощи как средства первой линии для борьбы с сердечно-сосудистыми заболеваниями, не оправдались. Несмотря на большое количество ЧКВ, АКШ, выполняемых в развитых странах, остановить эпидемию ССЗ не удалось». По официальным статистическим данным, в 2006 году в Украине распространенность заболеваний, обусловленных атеротромбозом, следующая: 48 564 человека перенесли острый инфаркт миокарда, сохраняется значительная распространенность инсульта (117 199 человек). В целом в Украине сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) страдают 22 648 688 человек, что составляет около половины населения нашей страны, а смертность достигает 62,7 %. В том числе лидирующие позиции сохраняют ишемическая болезнь сердца (7,6 млн человек) и артериальная гипертензия (10,3 млн человек). Такая неутешительная картина обусловливает пристальное внимание врачей-кардиологов к проблеме атеросклероза.

Как отметил в докладе «Атеросклероз — современные возможности профилактики и лечения» академик АМН Украины, доктор медицинских наук, профессор Г.В. Дзяк, основная стратегия профилактики и лечения атеросклероза в настоящее время — это снижение степени суммарного кардиоваскулярного риска, то есть снижение риска развития осложнений или повторных осложнений.

Современные подходы к медикаментозному лечению острого коронарного синдрома (ОКС), представленные в обновленных рекомендациях американских кардиологических обществ ACC/AHA 2007 года по ведению больных с ОКС как с элевацией сегмента ST (ОКС-STE), так и без элевации сегмента ST (ОКС-NSTE), были рассмотрены в докладе доктора медицинских наук, профессора кафедры внутренних болезней и общей практики — семейной медицины ФИПО ДонНМУ А.Э. Багрия. В них пересмотрены подходы к фармакотерапии, в частности к применению антитромбоцитарных препаратов и антикоагулянтов, и выделены два наиболее важных стратегических подхода к ведению больных с ОКС — применение статинов и антитромботическая терапия.

Современная стратегия антитромботической терапии при ОКС включает фибринолитики, антитромбоцитарные средства (антиагреганты) и антикоагулянты. Тромболизис с использованием фибринолитических средств — фармакологическая реперфузия — позволяет полностью или частично растворить сформировавшийся свежий коронарный тромб и ограничить уже возникшую первичную зону ишемии/некроза миокарда. Антиагреганты и антикоагулянты блокируют тромбообразование, ограничивая дальнейшее распространение ишемии/некроза, а также вероятность рецидива тромбоза (вторичная зона ишемии/некроза миокарда). 

Сегодня медицинской общественностью всего мира активно обсуждается концепция двойной антитромбоцитарной терапии (ДАТ). Теоретическим и клиническим аспектам концепции ДАТ при ОКС был посвящен доклад профессора кафедры кардиологии и функциональной диагностики НМАПО им. П.Л. Шупика М.Н. Долженко. В нем рассматривались возможности применения в качестве ДАТ двух хорошо известных антитромбоцитарных препаратов — клопидогреля и ацетилсалициловой кислоты (АСК). Клопидогрель — представитель группы тиенопиридинов — необратимо блокирует связывание АДФ с тромбоцитарными пуриновыми АДФ-рецепторами Р2Y12. В результате нарушаются процесс активизации GPIIb/IIIa-рецепторов и агрегация тромбоцитов. Механизм действия АСК в малых дозах состоит в необратимой инактивации циклооксигеназы 1-го типа (ЦОГ-1) тромбоцитов, в результате чего нарушается синтез тромбоксана A2 (TхA2) — мощного проагрегантного и сосудосуживающего фактора. Тромбоцит является безъядерной клеткой и не способен к синтезу ферментов, поэтому внутриклеточные запасы ЦОГ-1, полученные тромбоцитом при рождении, в течение его жизни не восполняются. Однажды попав под действие АСК или клопидогреля, тромбоцит теряет способность к агрегации до окончания жизненного цикла, составляющего 9–11 суток. Антитромботический эффект АСК достигает максимума при использовании дозы 75 мг в сутки и сохраняется на протяжении 24–48 часов после приема одной дозы, несмотря на то что время полужизни АСК составляет всего около 20 минут. Комбинированное применение клопидогреля и АСК приводит к блокаде как АДФ-, так и ЦОГ-зависимой агрегации тромбоцитов.

Предпосылки двойной антитромбоцитарной терапии, включающей одновременное применение клопидогреля и АСК, были заложены в экспериментальных сравнительных исследованиях. J.M. Herbert et al. (1998) продемонстрировали преимущество ДАТ, вызывая тромбоз путем стимуляции сонной артерии кроликов электрическим током. АСК и клопидогрель, введенные за 2 часа до стимуляции, оказывали умеренный профилактический эффект, в то время как их комбинированное введение приводило к выраженному снижению риска тромбообразования (на 60 %).

Результаты многоцентровых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, проведенных в начале XXI века, подтвердили преимущество двойной антитромбоцитарной терапии в лечении ОКС. Исследование CURE (Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent ischaemic Events — «Клопидогрель при нестабильной стенокардии для профилактики повторных ишемических событий», 1999–2001) было первым крупным исследованием, в котором оценивалась эффективность ДАТ по сравнению с АСК при ОКС. Было продемонстрировано снижение относительного риска ишемических сосудистых событий на 20 % в группе ДАТ по сравнению с группой АСК. Анализ исследования показал, что эффективность ДАТ не зависела существенно от дозы АСК, но частота геморрагических осложнений увеличивалась прямо пропорционально дозе АСК. С учетом ранее проведенных исследований этот факт еще раз подтвердил важность применения минимальной эффективной дозы АСК — 75 мг. Исследование CURE продемонстрировало существенное превосходство ДАТ над АСК у больных с ОКС-NSTE без статистически значимого увеличения частоты угрожающих жизни кровотечений.

У значительной доли больных ОКС фибринолитическая терапия сама по себе не приводит к достаточной реперфузии миокарда и не предупреждает реокклюзию инфаркт-связанной артерии. В исследовании CLARITY-TIMI 28 (Clopidogrel as Adjunctive Reperfusion Therapy — «Клопидогрель как дополнение к реперфузионной терапии», 2003–2004) была оценена эффективность ДАТ по сравнению с АСК на фоне фибринолитической терапии у больных с ОКС-STE. Показано снижение относительного риска ишемических сосудистых событий на 20 % в группе ДАТ по сравнению с группой АСК на фоне фибринолитической терапии у больных с ОКС-STE без статистически значимого увеличения риска геморрагических осложнений.

В исследовании COMMIT/CCS-2 (Clopidogrel & Metoprolol in Myocardial Infarction Trial — «Клопидогрель и метопролол при инфаркте миокарда», 1999–2005) была оценена эффективность ДАТ по сравнению с АСК у больных с ОКС-STE в течение 4 недель терапии. Было продемонстрировано снижение относительного риска ишемических сосудистых событий на 9 % в группе ДАТ по сравнению с группой АСК. В COMMIT/CCS-2 не применялись нагрузочные дозы АСК и клопидогреля. Этим авторы объясняют более низкие цифры снижения риска ишемических событий по сравнению с исследованием CLARITY-TIMI 28.

В исследовании CHARISMA (The Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ishemic Stabilization Management and Avoidance — «Применение клопидогреля при высоком риске атеротромбоза для стабилизации ишемических проявлений, лечения и предотвращения осложнений», 2002–2005) была оценена эффективность ДАТ по сравнению с АСК у больных с установленными ССЗ (симптомные больные) и у больных с множественными факторами кардиоваскулярного риска, но без установленных ССЗ (бессимптомные больные). Показано снижение относительного риска ишемических сосудистых событий в группе ДАТ по сравнению с группой АСК у симптомных больных на 12,5 %, а у части симптомных больных высокого риска, перенесших инфаркт миокарда, инсульт или имеющих заболевания периферических артерий, — на 17,1 %. В то же время у бессимптомных больных ДАТ была менее эффективной, что понятно, поскольку двойная антитромбоцитарная терапия имеет смысл только при наличии высокого риска атеротромбоза.

Таким образом, исследование CHARISMA доказало, что для первичной профилактики ДАТ нецелесообразна, но она имеет преимущество над АСК у больных с установленным ССЗ, особенно перенесших ИМ, инсульт или имеющих ЗПА, при отсутствии статистически значимых отличий в частоте тяжелых кровотечений.

Такая обширная доказательная база ДАТ послужила обоснованием для включения в 2007 году комбинации АСК и клопидогреля в Руководство по ОКС-NSTE Европейского общества кардиологов, а также Руководство по ОКС-NSTE и Руководство по ОКС-STE Американских кардиологических обществ ACC/AHA. Все перечисленные руководства рекомендуют ДАТ при ОКС как с элевацией, так и без элевации сегмента ST (класс рекомендаций 1, уровень доказательности А во всех руководствах). АСК рекомендовано принять в нагрузочной дозе 160–325 мг (предпочтительно разжевать таблетку АСК без кишечнорастворимой оболочки) и затем принимать поддерживающую дозу 75–162 мг неопределенно долго, то есть пожизненно (1А во всех руководствах). Все руководства едины в вопросе о необходимости приема нагрузочной дозы клопидогреля 300 мг и затем поддерживающей дозы клопидогреля 75 мг в идеале до 1 года, существуют только различия в классах рекомендаций и уровнях доказательности.

Сегодня в арсенале украинского врача-кардиолога имеется препарат Аспигрель, который является фиксированной комбинацией АСК (75 мг) и клопидогреля (75 мг). Данные многочисленных исследований комбинации клопидогреля и АСК показали, что применение Аспигреля позволит снизить риск ишемических сосудистых событий (сердечно-сосудистую смерть, инфаркт миокарда, инсульт) при ОКС, уменьшить вероятность развития резистентности к АСК и клопидогрелю, а также, что немаловажно в клинической практике, избежать полипрагмазии и улучшить комплайенс, особенно при длительной вторичной профилактике атеротромбоза. Аспигрель необходимо применять экстренно, начиная с нагрузочной дозы 4 капсулы, затем его назначают по 1 капсуле 1 раз в сутки. Для длительной вторичной профилактики ишемических событий Аспигрель назначают по 1 капсуле 1 раз в сутки на протяжении не менее 1 года.

Таким образом, двойная антитромбоцитарная терапия при ОКС является общепризнанной терапией с доказанной в крупномасштабных плацебо-контролируемых исследованиях эффективностью. Эти доказательства зафиксированы в рекомендациях Европейского и Американских кардиологических обществ в 2007 году.

Подготовила Галина Бут