Газета «Новости медицины и фармации» 12(248) 2008

Продолжение. Начало в № 11(247)

На эффективность действия любого ПТП оказывает влияние адсорбция его на поверхности белков плазмы крови. У изониазида, рифампицина и пиразинамида эта фиксация рыхлая и не имеет большого значения. Белки крови со стрептомицином образуют обратимое соединение, и это имеет 2 возможных последствия. С одной стороны, это хорошо потому, что создается депо стрептомицина, который рыхло (непрочно) связан с поверхностью белков крови. По мере использования организмом стрептомицин высвобождается и в свободном виде попадает в очаги воспаления. Отрицательная сторона сорбции С белками плазмы крови заключается в том, что нам никогда не удается создать высокую концентрацию свободного стрептомицина в кровяном русле, тем более что его поступление в плазму крови при внутримышечном введении представляет довольно продолжительный процесс. То же самое можно сказать о внутриклеточном стрептомицине потому, что протоплазма моноцита, в котором, по современным данным, МБТ могут длительно находиться в персистирующем состоянии, — это тоже большая биологическая вселенная, наполненная белками, и там происходит также фиксация стрептомицина молекулами протоплазматических белков. Но с другой стороны, эта тропность стрептомицина к белкам позволяет допустить, что у С, как и у рифампицина, имеется возможность влиять на белковый обмен, находясь близко к белковым молекулам. Поэтому стрептомицин и вообще все антибиотики естественного происхождения с широким спектром действия так или иначе влияют на синтез белков бактериальных клеток. Это один из универсальных механизмов. И третий аспект этой проблемы. Если стрептомицин так легко входит в контакт с белками крови, то появляется угроза превращения стрептомицина в антиген. То есть нормальные белки крови не являются антигенами, но если они соединяются со стрептомицином, то комплекс стрептомицина с иммуноглобулином какого-то класса может обладать антигенными свойствами. Поэтому аллергические и токсикоаллергические реакции на стрептомицин хорошо известны. Они могут носить тяжелый внутриорганный характер. К числу побочных эффектов, которые можно регистрировать на фоне лечения стрептомицином, относится поражение органа слуха. Возникают невриты слуховых нервов, в ряде случаев необратимые. Стрептомицин не рекомендуют при лечении беременных женщин, потому что ребенок может родиться глухим, а впоследствии он станет глухонемым. Такие случаи известны. Хотя ототоксическое действие стрептомицина намного меньше, чем у канамицина. Канамицин преступно назначать женщине в период вынашивания беременности. Преступно назначать ребенку младшего возраста канамицин, гентомицин, стрептомицин, так как ребенок не скажет вам, что у него появился шум в ушах и он не слышит маминого голоса. Стрептомицин, как и другие ПТП группы аминогликозидов (канамицин, амикацин, капреомицин) и фторхинолонов, обладает нефротоксическим действием.

Поэтому запомните навсегда, что имеется ототоксическое действие у ряда антибактерильных препаратов, и не только применяемых во фтизиатрической практике, у антибиотиков с широким спектром действия, которые совершенно запрещены для применения беременным женщинам и детям, еще не реагирующим на звук. До 80 % стрептомицина выводится почками с мочой в неизмененном виде. Именно поэтому нефротоксические реакции на фоне стрептомицина играют существенную роль и исключают применение стрептомицина при беременности.

Я не касаюсь самого главного осложнения, являющегося и механизмом действия антибиотиков: влияние АБП на газообмен, на функциональное состояние кардиореспираторной системы. Этим вопросом кафедра под руководством вашего покорного слуги занималась на протяжении 30 лет. Мы первые в мире провели полную функциональную аттестацию ПТП.

Этамбутол — синтетический аналог 1,2-этандиамида

Продолжая характеристику ПТП, мы переходим к этамбутолу. Этамбутол — противотуберкулезный препарат с бактериостатическим действием. Получен в 1952 году. Его действие не бывает бактерицидным даже в условиях пробирочных испытаний.

Мы уже говорили, что характеристика противомикробной активности ПТП и подразделение их на бактериостатические и бактерицидные дана в основном при изучении препарата in vitro на стандартной культуре МБТ Н 37 Rv. Антибактериальный рейтинг ПТП представляет стандартную, эталонную характеристику препарата, и она дается заводом, фармакологической фирмой, выпускающей эти препараты.

В клинических условиях между ПТП и колонией МБТ в очаге туберкулезного процесса стоят большие преграды в виде иммунной системы, которая работает не только против МБТ, но и против антибиотиков в виде естественных биологических барьеров — мембран. Наконец, туберкулезная инфекция в основном внутриклеточная. Поэтому клинический эффект на фоне лечения ПТП может быть заведомо ниже того, который отражен в инструкции выпускающей фирмы. Если сказано, что этамбутол является препаратом бактериостатическим, то есть задерживающим рост и размножение МБТ, то большего он и не стоит. И тем не менее этамбутол входит в качестве основного препарата практически во все схемы, рекомендуемые ВОЗ для лечения больных активными формами туберкулеза. Его рассматривают в большей степени не как препарат противомикробного действия, а как препарат, который создает благоприятные условия для бактерицидного действия таких основных ПТП, как изониазид, рифампицин и пиразинамид. То есть этамбутол является партнером этих препаратов. На заре антибактериальной эры функцию партнера изониазида выполняла ПАСК, и мы к этому вопросу еще вернемся.

В настоящее время в материалах ВОЗ высказывается такое мнение, очень робкое, что этамбутол является фоновым препаратом для наиболее сильных ПТП. Поэтому этамбутол входит в упряжку основных препаратов, которые рекомендуются для лечения бациллярных форм туберкулеза по методике DOTS-терапии.

Механизм действия этамбутола признается как невыясненный до конца. Имеются сведения о том, что этамбутол, связывая ионы магния, способствует нарушению биосинтеза белка в структуре рибосом МБТ. Нигде подробной информации по этому вопросу нет. Этамбутол почему-то накапливается в эритроцитах [4]. Причем в плазме крови его оказывается в 2 раза меньше, чем в эритроцитах. С таким явлением избирательной сорбции препарата мы сталкивались на примере изониазида. Мы с вами выяснили совершенно чудесное свойство изониазида: способность его накапливаться в очагах активной туберкулезной инфекции. Возвращаясь к этой очень важной мысли, хочу сказать, что таким сильным сорбирующим свойством по отношению к изониазиду МБТ обладают, если они находятся в фазе логарифмического роста в период митотической активности. Тогда они нуждаются в изониазиде. Они совершают непростительную глупость, принимая изониазид в качестве фактора, нужного им для жизнедеятельности, и теряют все, что имели. Но тем не менее изониазид имитирует некоторые процессы жизнедеятельности МБТ, и бактериальная клетка, не распознав такой подмены, активно сорбирует изониазид, который накапливается в организме МБТ в концентрации, превышающей содержание изониазида в плазме крови в 50 раз! Это касается только острой фазы туберкулезной инфекции. В неактивном состоянии латентная туберкулезная инфекция не обладает способностью активно поглощать изониазид, и его цитолитическая мощь обращается против клеток организма, вызывая гепато- и нейротоксические осложнения, даже если И применяют в терапевтических дозах. Когда шел спор, какая доза И оптимальна, я подчеркивал, что если имеются абсолютные показания для назначения И или другого ПТП, то это значит, что в острой фазе туберкулезного процесса МБТ, по-видимому, являются активными потребителями всего набора ПТП, который вы вводите в организм больного. И токсическо-аллергическое действие против любых ПТП, и особенно против И, проявляется не в острой фазе заболевания, а в основном в тех случаях, когда эти препараты назначают по относительным показаниям, например в качестве профилактической химиотерапии инфицированных детей с виражом туберкулиновой пробы Манту или в процессе проведения противорецидивной химиотерапии среди контингентов групп риска. Никаких клинических проявлений активности туберкулезной инфекции нет, а мы назначаем ПТП, и преимущественно изониазид. В этих случаях вся цитостатическая мощь ПТП обращается в основном против клеток организма пациента.

В материалах наших многолетних исследований было показано, что большинство антибиотиков, таких как стрептомицин , канамицин, рифампицин, блокируют аэробный обмен в организме [30]. В отличие от них этамбутол, наоборот, устраняет эту блокаду, увеличивая максимальное поглощение кислорода (МПК) и физическую работоспособность. Иными словами, этамбутол действует как антигипоксант. Это свойство этамбутола, открытое впервые нами [30], многое объясняет. Оно вполне согласуется с данными литературы [4] о том, что эритроцит накапливает этамбутол, то есть эритроцит выполняет функцию депо этамбутола. Но ведь вы знаете, что в эритроците, кроме гемоглобина, ничего нет. Это безъядерная клетка. Причем кислород в составе оксигемоглобина находится с гемоглобином в очень рыхлой, обратимой связи. Я предполагаю, что место кислорода в молекуле оксигемоглобина занимает молекула этамбутола; тем самым она выталкивает кислород из молекулы оксигемоглобина, способствуя более энергичной диссоциации оксигемоглобина и этим, возможно, объясняется антигипоксантный эффект этамбутола. Во всяком случае, если антибиотики вызывают гипоксию и это затрудняет их применение при целом ряде заболеваний на фоне дыхательной недостаточности, то сочетание стрептомицина (или рифампицина) с этамбутолом очень удачно, так как побочный гипоксантный эффект антибиотиков снимается при помощи этамбутола.

Этамбутол противопоказан при невритах зрительных нервов, катаракте, диабетической ретинопати и и при беременности.

Тиоацетазон

Торговое название — тибон. В химическом отношении является тиосемикарбазоном параацетаминобензальдегида. Тибон имеет очень слабую бактериостатическую активность и не должен использоваться при лечении полирезистентных форм туберкулеза. Может иметь перекрестную устойчивость с тиоамидами (этионамидом и протионамидом). Совместно с ними не применяется.

Тибон — это первый ПТП, изготовленный химически в Германии в 1946 году под названием «Контебен». В 40-е годы и после Второй мировой войны больные получали тибон в виде монотерапии туберкулеза. Дозы тибона очень небольшие. Суточная доза 0,1–0,15 г по 0,05 г 2–3 раза в день. Это связано с тем, что тибон — токсический препарат. При лечении тибоном возможна головная боль, диспептические расстройства, дерматиты, изменения в кроветворной системе. Тибон противопоказан при нарушении функции печени и почек. Но главное, тибон обладает очень слабыми бактериостатическими свойствами. Его рейтинг бактериостатической активности самый низкий. Применяют тибон в основном в развивающихся странах, располагающих скромными экономическими ресурсами. Мы редко пользуемся тибоном, но дальше вы согласитесь, что не знать об этом препарате нельзя, потому что если мы будем говорить об этионамиде и пропионамиде, то окажется, что в молекулу этих препаратов встроен радикал, составляющий часть молекулы тиоацетазона. Этим препаратом мы иногда пользуемся, даже не зная этого. Кроме того, в развивающихся странах тиоацетазон продолжают использовать в качестве фонового препарата в сочетании с другими ПТП. Известно фиксированное сочетание тиоацетазон/изониазид, которое предупреждает развитие устойчивости МБТ к изониазиду. Поскольку тибон у нас почти не применяют, я заканчиваю информацию о нем.

Противотуберкулезные препараты резервной группы или 2-го ряда применяются в основном при выявленной устойчивости МБТ к ПТП или в случае клинической неэффективности препаратов основной группы. Среди резервных препаратов выделяют прежде всего группу аминогликозидов. К ним относятся стрептомицин, канамицин или амикацин и капреомицин. Стрептомицин — сильный препарат и по официальной характеристике он обладает бактерицидными свойствами. Но мы с вами уже подробно говорили о том, что бактерицидность стрептомицина условна. В пробирочной культуре он вызывает разрушение МБТ. Но в организме в клинической ситуации его действие может быть ингибировано кислой средой очага воспаления, плохой диффузионной способностью и высокой частотой развития устойчивости МБТ к стрептомицину. И, по данным ВОЗ, стрептомицин в зависимости от ситуации может быть отнесен к основной или резервной группам. Если, например, в г. Донецке по эпидемиологической статистике устойчивость к стрептомицину невелика, то тогда он, несомненно, займет место в ряду основных препаратов. Но он не первый препарат. Первое место в рейтинге противомикробной активности чаще занимает изониазид или рифампицин. Затем идет пиразинамид и этамбутол, а 5-е место занимает стрептомицин при лечении впервые выявленного туберкулеза в фазе интенсивной терапии. Если в данном регионе стрептомицин скомпроментирован высоким удельным весом устойчивости МБТ к нему, то его не рекомендуют даже в начале лечения впервые выявленного туберкулеза. Таким образом, он во всех странах мира постепенно уходит по-английски (не предупреждая) с первых рядов и занимает места, так сказать, «на галерке». При лечении больного с какой-то степенью устойчивости МБТ стрептомицин относят к резервным препаратам 2-го ряда.

К этой же группе аминогликозидов относят канамицин, амикацин и капреомицин. Эти препараты имеют те же показания и фармакокинетические характеристики, что и стрептомицин. Они тоже являются препаратами бактерицидными только в определенной ситуации, но чаще всего в клинической практике их противомикробный эффект бактериостатический. МБТ, которые приобрели устойчивость к стрептомицину, сохраняют чувствительность к канамицину. Но между канамицином, амикацином и капреомицином имеется полная перекрестная устойчивость. По официальным данным, устойчивость к стрептомицину позволяет назначать канамицин или капреомицин, то есть препараты, относящиеся к той же группе аминогликозидов, однако имеются уже такие скромные предупреждения в том отношении, что если у пациента зарегистрирована устойчивость к стрептомицину, то на ближайшей очереди резистентность к канамицину. То есть в этой ситуации нельзя делать ставку на канамицин или капреомицин в плане длительного лечения. Мы будем разбирать проблему устойчивости МБТ и вы поймете, что в этом процессе трудно только начать. Если у больного появляется устойчивость МБТ хоть к одному препарату, то устойчивость ко всем другим препаратам растет как снежный ком. Это касается в первую очередь препаратов, относящихся к одной группе и имеющих сходные механизмы действия и химическое сродство. В этом трагизм нашего положения и то, что не видят или не хотят видеть производители антибактериальных препаратов.

У канамицина и у капреомицина практически те же фармакодинамические характеристики, что и у стрептомицина. Они вводятся парентерально, внутримышечно, легко диффундируют в межклеточное пространство, но не проходят через клеточные барьеры, трудно преодолевают биологические мембраны.

Как и у стрептомицина, бактерицидный эффект канамицина достигается в 2 этапа: вначале штурм оболочки МБТ, а после разрушения оболочки начинается проникновение препарата вглубь микробной клетки и разрушение ее внутриклеточных структур. Поэтому естественно, что противомикробный эффект на фоне стрептомицина, канамицина или капреомицина, если есть к ним абсолютные показания, достигается не в первые дни лечения, так как вначале происходит разрушение оболочек МБТ. В последующем, через 1–2 недели, может проявиться более выраженный бактериостатический эффект этих антибиотиков, который помогает остановить острую фазу туберкулезного процесса. К сожалению, канамицин вызывает очень тяжелые побочные реакции, более сильные, чем у стрептомицина. Я имею в виду ототоксичность. Абсолютными противопоказаниями для назначения канамицина, стрептомицина и капреомицина является беременность, потому что ребенок родится глухим и он никогда не заговорит. Это трагедия для матери, и врач должен это знать. В условиях страховой медицины такой врач будет всю жизнь содержать этого ребенка потому, что судебный процесс пострадавшей стороной будет выигран однозначно. Поэтому за рубежом изучение лекарственного препарата начинают прежде всего с противопоказаний. Если в результате применения препарата возможны тяжелые осложнения, ведущие к инвалидности, то тогда врач под дулом пистолета не назначит канамицин беременной матери. И то же самое — нельзя назначать канамицин маленьким детям, которые еще не коммуникабельны. Неврит слуховых нервов развивается молниеносно. Бывало так, что я делал обход в палате и больной был предупрежден, но он почему-то мне не сказал, постеснялся профессора, а через неделю я уже ничем помочь не могу в связи с развитием неврита слуховых нервов. С этим осложнением должен быть знаком каждый врач.

Тиоамиды

Тиоамиды — этионамид и пропионамид — два различных варианта одного и того же действующего вещества, обладающего бактерицидными свойствами. Химическое название этионамида: тиоамид α-этилизоникотиновой кислоты. Химическое название пропионамида: тиоамид α-пропилизоникотиновой кислоты. Я хочу снять маску с этих препаратов, под которой они ходят за рубежом и у нас. Их продолжают рассматривать в качестве оригинальных, самостоятельных препаратов. И рекомендуют назначать в случае развития устойчивости к основным химиопрепаратам. Схему лечения полирезистентного туберкулеза эксперты ВОЗ рекомендуют дополнять этионамидом или пропионамидом. Если вы воспользуетесь справочником М.Д. Машковского или другими источниками, в которых имеются структурные формулы ПТП, и сравните изониазид с этионамидом, то Вы найдете небольшое различие в боковой цепи. В молекулу изоникотиновой кислоты, составляющую ядро изониазида в этионамиде встроена тиогруппа, которая представляет собой радикал тиоацетазона (тибона). В формуле этионамида и протионамида имеется также аминогруппа -NH₂. Поэтому эта группа препаратов получила название тиоамиды. Чем еще отличаются тиоамиды от изониазида? В структурной химической формуле этионамида имеется спиртовый радикал этилового спирта -С₂Н₅, а в молекулу протионамида встроен радикал пропилового спирта -С₃Н₇. Попадая в организм, этионамид или протионамид диссоциируют с высвобождением фрагмента тибона и спиртовых радикалов. Как поступает организм со спиртовым радикалом, вам известно. Наличие спиртового радикала активирует молекулу гидразида пропионовой кислоты, так как в процессе отщепления от нее радикала этилового или пропилового спирта образуется свободная валентность. Но главным действующим лицом после диссоциации тионамидов в организме больного является гидразид изоникотиновой кислоты, то есть изониазид. Если вы теперь проанализируете свой личный опыт, то можете прийти к заключению, что тиоамиды более токсичны, чем изониазид. И это лишь частично связано с токсическим действием тиогруппы. Возвращаясь к тому периоду (70–80-е годы), когда мы широко применяли тиоамиды, их назначали в тех случаях, когда стандартная схема лечения оказывалась недостаточно эффективной. И как только присоединялись тиоамиды, возникали побочные реакции токсического характера: во-первых, диспептические осложнения, которые наблюдаются при лечении тибоном. Кроме того, возникали нейротоксические и гепатотоксические реакции, характерные для побочного действия изониазида. Ведь с назначением тиоамидов врач редко отказывается от дальнейшего лечения изониазидом, ошибочно полагая, что изониазид и тионамиды — принципиально различные препараты. Больной, продолжающий совместный прием этих препаратов, получает вторую дозу гидразида изоникотиновой кислоты, которая образуется в его организме в результате диссоциации тиоамида. С моей точки зрения, этионамид и пропионамид — ишь чуть-чуть измененный изониазид. Я совсем не против этих препаратов. Если больной устал принимать изониазид, то психологическим поощрением больного тоже не следует пренебрегать. Поэтому если я такому больному отменю надоевший ему изониазид и назначу этионамид или пропионамид в полной дозировке из расчета на изониазид, то я поступлю правильно и не увеличу риск развития побочных реакций. Общеизвестно, что эффективность изониазида во многом зависит от возможности создавать пиковую концентрацию препарата в плазме крови. Поэтому изониазид назначают в суточной дозе в один прием. А для этионамида и протионамида во всех наших международных схемах тиоамиды применяют в 2–3 приема в течение дня. Не зная структурных формул или, еще хуже, закрывая глаза на сходство изониазида и тиоамидов, некоторые авторы идут по пути шельмования, не раскрывая сущность псевдотоксического действия тиоамидов, говорят о том, что эти препараты токсические, их лучше давать в 3 приема. Я хочу, чтобы вы объективно оценили эти препараты. Их продолжают выпускать за рубежом. Мы в настоящее время ограничены в средствах для их приобретения, тем более что организаторы борьбы с туберкулезом, по-видимому, понимают сходство этих препаратов и не спешат с их закупкой. Хлебом насущным является изониазид, производимый и в нашей стране. А этионамид и пропионамид — это одно из блюд, сделанных из одной и той же муки. К тому же тиоамиды импортируются и стоят дорого. На заре антибактериальной терапии широко применяли фтивазид, в котором молекула гидразида изоникотиновой кислоты соединена с ванилином. Применялся метазид, ИНХА-17, ларусан и другие препараты группы гидразида изоникотиновой кислоты. Эти препараты — современные аналоги изониазида с точки зрения химической структуры, фармакокинетических свойств, показаний и так далее. Но наличие разнообразного меню химиопрепаратов повышало, так сказать, аппетит к их использованию и усиливало мотивировку для длительного и непрерывного лечения больного. И если мы в 60–70-е годы продолжали основной курс химиотерапии в течение года, а в Великобритании до 2 лет, то нужны были какие-то аргументы для того, чтобы больной, веривший нам, не отказывался от дальнейшего лечения. Поэтому когда больной прекращал принимать тубазид (изониазид), мы ему назначали «новый» препарат, пахнущий ванилином — фтивазид, а когда он уставал от фтивазида, мы предлагали ему другие гомологи гидразида изоникотиновой кислоты. Потому я не против обогащения рынка ПТП препаратами-аналогами. Но я возражаю против того, чтобы мы, врачи, в своей среде, в замкнутом профессиональном пространстве закрывали глаза на реальную действительность. В этом отношении этионамид и пропионамид являются полными или почти полными аналогами изониазида. Но я хочу сказать, что в настоящее время фармакологическая промышленность идет по интересному пути. Выпущен такой «новый» ПТП — рифабутин. По химической структуре это рифампицин. Но он выпущен просто под новым торговым названием. И цена на него баснословная: 700 гривен на неделю лечения. В материалах ВОЗ имеются разъяснения по этому вопросу. Производные рифампицина имеют совершенно одинаковые характеристики, равную с рифампицином бактерицидную активность и полную перекрестную устойчивость. Я не хочу утверждать, что в рифабутине нет каких-то вариаций в химической структуре, но эти вариации настолько несущественны, что микроб их не различает. Вы, приобретая препарат, не видите сходства, врач, применяющий антибактериальный аналог, может чего-то не знать, а микроб тонко изучает структуру вводимого препарата, сравнивает с тем, что он уже знает, против чего он уже выработал устойчивость (например, против рифампицина), а ему дают микобутин. И микроб проводит очень сложный биохимический анализ, устанавливает полное тождество и отвечает явлением абсолютной перекрестной устойчивости. Рынок будет обогащаться новыми названиями, новыми этикетками, новыми товарными знаками, но вы должны знать суть вопроса. И если препарат относится к группе аналогов, то вы должны знать о перекрестной устойчивости и не допускать ошибок в лечении. Если вы не получили эффекта, не добились контроля над заболеванием на фоне основных ПТП, то следует осторожно выбирать из резерва ПТП те препараты, которые не только по созвучию другие, но которые по химической структуре и фармакологическим свойствам не относятся к аналогичной группе.

Чтобы закончить с этионамидом и протионамидом, я повторю известные нам свойства изониазида. Они хорошо растворяются в водных растворах, всасываются стенкой кишечника, обладают хорошей диффузионной способностью и равномерно распределяются во всех органах и системах. Поэтому любые локализации туберкулеза показаны для лечения этионамидом. Тиоамиды легко проникают через серозные покровы и эффективны при полисерозитах, показаны при туберкулезном менингите. Бактерицидная их активность не снижается в тех значениях рН, которые реально встречаются в зоне воспалительного процесса. Подведем итог механизму действия и дадим общую характеристику тем ПТП, которые не только на рынке идут под разными названиями, но и действительно являются более или менее самостоятельными препаратами. Это изониазид, пиразинамид, этионамид и пропионамид. Имея группу из 4 ПТП, мы подчеркиваем, что основные их фармакохимические характеристики и фармакодинамика в организме больного одинаковы для всех этих препаратов. И механизм противомикробного действия их сходный. Мишенью их повреждающего действия на МБТ является каталазная система и еще некоторые вторичные механизмы. И в этом отношении, если эра применения изониазида закончится в связи с катастрофическим ростом устойчивости к этому препарату (до 79 % на территории Украины), то тогда может стать вопрос о том, что ПТП аналогичного действия будут сохранять антимикробную активность в течение короткого промежутка времени. И очень скоро (не через 50 лет антибактериальной эры), а может, через 5 лет, препараты со сходными механизмами действия тоже могут быть сданы в архив. Мы знаем, что ПТП мало, но важно подчеркнуть, что в полной мере препаратами специфического, строго избирательного действия на МБТ является только изониазид и препараты со сходными и лечебными свойствами: пиразинамид, этионамид и пропионамид. Они являются специфичными, они не действуют на вторичную флору. Все другие ПТП относятся условно к противотуберкулезным, но обладают широким спектром действия на различную флору. Это и стрептомицин, и канамицин, виамицин, капреомицин, рифампицин, фторхинолоны. Все это антибиотики широкого спектра действия. В настоящее время тяжелую нозокомиальную пневмонию лечат рифампицином, который в США, где море различных антибиотиков, занимает 2-е место по использованию его при тяжелых пневмониях. Хотя рифампицин — препарат с очень широким спектром антимикробной активности, но поскольку он активен по отношению к туберкулезной инфекции, то по международной договоренности он в самом начале (в 1965 году) был оставлен в арсенале противотуберкулезных препаратов. Я это подчеркиваю для того, чтобы вы не использовали рифампицин для диагностической тест-терапии с целью дифференциальной диагностики пневмонии с туберкулезным инфильтратом. Не пригодны для целей тест-терапии также стрептомицин, канамицин и их аналоги. Еще раз возвращаясь к мысли о том, что абсолютно специфическим действием в отношении МБТ обладает только тот препарат, который создан не для лечения туберкулеза, а в качестве компонента взрывчатки в 1912 году. А после этого мир ничего строго специфического для лечения туберкулеза не создал. Из огромного количества известных антибиотиков отобрали небольшую группу препаратов, которые оказывают и противотуберкулезное действие. И это не потому, что мир не работает над созданием селективных противотуберкулезных препаратов, а потому, что задача эта для фармакологической промышленности и науки в широком смысле на сегодняшний день неподъемная, так как МБТ имеют идентичный с человеческими клетками образ жизни и антигенный состав МБТ тождественен составу лейкоцитов, гепатоцитов и других тканевых элементов человека. Поэтому «чудесную пулю», по Эрлиху, которая отыскивает возбудитель заболевания, не повреждая организм больного, создать не удается. И в этом отношении нужны совершенно другие технические решения, которые пока еще изучаются. Возникает совершенно дикий парадокс, когда США непрерывно выпускают на рынок новые антибактериальные препараты, не считаясь с огромной стоимостью. Полные затраты по выпуску и разработке нового АБП в США оцениваются в 1–2 млрд долларов. Только на экспериментальную часть работы расходуют 250 млн долларов. И несмотря на это рынок постоянно пополняется новыми антибиотиками. Но никому еще не удалось создать специально, задаваясь такой целью, принципиально новый ПТП. Может, я несколько утрирую действительность. Хотелось бы верить, что наука в ближайшее время опровергнет мое абсолютистское мнение в этом вопросе. Но я хочу, чтобы вы осознали, что если мы говорим о специфической химиотерапии туберкулеза, то надо делать очень существенные оговорки. Фтизиатры — это врачи, которые занимаются специфической инфекцией и используют специфическую терапию. Но мы знаем, что МБТ не являются в полной мере особой элитной инфекцией. Палочки лепры имеют много общих свойств с возбудителем туберкулеза. Тканевые реакции, которые наблюдаются при туберкулезе, могут быть неспецифическими у больных с атипичными формами туберкулеза.

Фторхинолоны

Фторхинолоны — антибиотики широкого спектра действия. Часть препаратов этой группы обладает антимикробной активностью по отношению к возбудителю туберкулеза. К ним относят ципрофлоксацин (ципробай), офлоксацин (таривид) и ломефлоксацин (максвин). Офлоксацин в группе фторхинолонов обладает наибольшей активностью против МБТ. Минимальная ингибирующая концентрация офлоксацина по отношению к МБТ составляет 0,5–1 мкг/мл . Однако бактериостатическая активность офлоксацина ниже, чем у стрептомицина или канамицина. Офлоксацин обладает сравнительно слабой бактериостатической активностью, примерно такой же, как этамбутол. И тем не менее к офлоксацину и группе фторхинолонов в настоящее время за рубежом и в наших центральных институтах Москвы и Киева рекомендуют прибегать в случае развития полирезистентности МБТ к основным ПТП. В материалах ВОЗ даже рекомендуется не откладывать ПТП резерва на потом, так как второго случая может не быть, то есть больной, у которого зарегистрирован полирезистентный туберкулез, обречен, это смертник. В этих случаях, зная все недостатки ПТП резерва, их рекомендуют использовать без промедления. Но я должен опять таки перейти на пессимистический вариант оценки этой ситуации. Насколько надежен наш антибактериальный резерв? Бактерицидной активностью среди препаратов резерва обладают только канамицин, амикоцин, капреомицин, а также этионамид и протионамид. Но ведь тионамиды — это повторение пройденного на изониазидовой группе. Это только на непосвященного человека мы имеем в резерве этионамид и пропионамид. Не имеем мы резерва в лице этих препаратов. При устойчивости к стрептомицину рекомендуют канамицин, амикацин, капреомицин. Но мы с вами знаем: если есть высокая степень устойчивости к стрептомицину, то использовать канамицин мы можем в течение короткого времени в связи с быстрым развитием устойчивости МБТ к нему. Если возникла устойчивость к канамицину, автоматически по типу перекрестной резистентности она развивается к капреомицину и амикацину. И хотя капреомицин намного дороже канамицина, но деньги не спасут ситуацию. Поэтому резерв АБП очень ненадежен. В материалах ВОЗ я с удовлетворением нашел такую мысль, к которой я самостоятельно пришел и неоднократно декларировал ее с трибуны областного общества фтизиатров. Зная, что фторхинолоны вмешиваются в синтез ядерных белков, изменяют генетический состав микробной клетки и способствует не просто развитию устойчивости как временного свойства МБТ, а ведут микробную клетку по пути мутации в совершенно новые штаммы (а может, и виды), то применение этих препаратов так же опасно по своим отдаленным последствиям, как использование ядерного оружия. Но я прочел в материалах ВОЗ импонирующую мне точку зрения. Что, может быть, не надо спешить с использованием существующих фторхинолонов. Потому что эти препараты при очень большой бактерицидной активности по отношению к неспецифической гнойной инфекции и при слабой бактериостатической активности по отношению к МБТ могут мало повлиять на ситуацию с полирезистентным туберкулезом, но затруднят использование группы фторхинолонов в случае, если новые препараты этой группы будут иметь высокую бактерицидную активность по отношению к МБТ. Разработка этой группы препаратов только началась и получены не самые селективные препараты. И если появится возможность получать селективные препараты этой группы, то может быть создан препарат, который будет разрушать генетический аппарат МБТ и препятствовать ее мутации в связи с полным цитолизом бактериальной клетки. Об этом можно лишь помечтать. В своем тесном кругу мы хотим сказать, что если у данного больного основные ПТП себя исчерпали, у нас есть препараты резерва. Ничего у нас нет. Это не хотят признать создатели и производители ПТП.

Парааминосалициловая кислота (ПАСК)

К числу резервных препаратов относят натриевую соль парааминосалициловой кислоты (ПАСК). Собственно, эра химиотерапии туберкулеза начиналась с применения ПАСК, которая была синтезирована в 1943 году. Применять ее для лечения туберкулеза начали с 1946 года. Во второй половине 40-х годов ее использовали для монохимиотерапии. Но очень скоро было установлено, что при лечении одним препаратом очень быстро развивается устойчивость к нему, в связи с чем постепенно перешли к сочетанию ПАСК со стрептомицином, а с 1952 г. — с изониазидом. ПАСК создана на базе салициловой кислоты, в которую встроена аминогруппа, активирующая молекулу салициловой кислоты по отношению к МБТ. В экспериментальных условиях in vitro было доказано, что салициловая кислота действует бактериостатически по отношению к МБТ. Если основу ПАСК составляет салициловая кислота, то это объясняет ее противовоспалительные свойства, поскольку салициловая кислота относится к группе нестероидных противовоспалительных препаратов. При туберкулезе использовали большие дозы ПАСК (12–15 г), которые оказывали несомненно мощное противовоспалительное действие. Наблюдая больных с инфильтративными формами туберкулеза в 60–70-е годы, когда ПАСК была обязательным компонентом химиотерапии, я постоянно отмечал благоприятный исход инфильтративного туберкулеза с полным рассасыванием без развития грубых фиброзных остаточных изменений. В ряде случаев на месте лобита наблюдалось полное восстановление легочной ткани и врач начинал сомневаться, а был ли это туберкулез или, может быть, крупозная пневмония. То есть исход в рассасывание был обычным в эру парааминосалициловой кислоты. Как только мы отказались от ПАСК, мы перестали наблюдать полное рассасывание воспалительных изменений в легких. Все чаще исходом туберкулеза легких является формирование фиброзных изменений, ведущих к развитию цирротических форм туберкулеза. Отмечается низкая бактериостатическая активность ПАСК, но мы ее никогда не рассматривали в качестве основного ПТП. Более того, в ней противомикробных свойств меньше, чем патогенетических. ПАСК, являясь мощным противовоспалительным препаратом, по существу, ингибирует острую фазу воспалительного процесса. И если бы она применялась сейчас, мы бы получали большое удовлетворение. Кроме того, на протяжении 20 лет ПАСК продолжали использовать в качестве фонового препарата. Несмотря на наличие рифампицина, стрептомицина и других более сильных ПТП, ПАСК продолжала составлять основу базисной терапии туберкулеза. Эта ее функция объяснялась тем, что ПАСК инактивируется в печени так же, как изониазид — путем ацетилирования. Изониазид, проходя через печень, инактивируется. Ацетилированная форма изониазида в 100 раз менее активна, чем исходный изониазид. Поскольку лечебная доза ПАСК по крайней мере в 10–20 раз больше дозы изониазида, то, естественно, на фоне ПАСК изониазид в меньшей мере инактивируется. При сочетании изониазида с ПАСК бактериостатическая доза неизмененных ПТП в плазме крови сохраняется значительно дольше и клинический результат бывает выше. В течение длительного времени считалось недопустимым применять стрептомицин и изониазид без ПАСК, а ПАСК рассматривали в первую очередь в качестве прекрасного партнера изониазида. Как мы теперь понимаем, ПАСК могла бы стать надежным партнером и ряда других ПТП, таких как пиразинамид, этионамид и протионамид. В международных схемах ПАСК выступает в качестве резервного препарата 2-го ряда. Ее рекомендуют использовать в случае развития устойчивости МБТ к АБП 1-го ряда. Профессор И.Г. Урсов [32] применял ПАСК так, как мы вводили его в лучшие времена, а именно внутривенно совместно с раствором изониазида 2 раза в неделю. И.Г. Урсов дополняет лечение ПАСК еще теми препаратами, которые он находит нужными, например, внутривенным введением рифампицина (450 мг) на 5% растворе глюкозы. Им апробирован новый метод лечения больных туберкулезом в амбулаторных условиях, когда набор ПТП, включающий ПАСК, изониазид, рифампицин, дают 1 раз в неделю и на этот день выдается больничный лист. Речь идет не просто об амбулаторном лечении. Ведь больной продолжает работать. Продолжение основного курса химиотерапии, начатое в стационаре, профессор Урсов рекомендует проводить в амбулаторных условиях путем однократного, абсолютно контролируемого лечения, при условии введения ПТП 1 раз в неделю. Между прочим это был 1-й режим интермиттирующей терапии, рекомендованный в 70-е годы ВОЗ.

Продолжение в следующем номере