Газета «Новости медицины и фармации» 12(248) 2008

Введение

Легионеллез (болезнь легионеров) — острое убиквитарное системное инфекционное заболевание, инициированное микроорганизмами рода Legionella, преимущественно видом Legionella pneumophila, классически проявляющее себя пневмонией, но также более легкой респираторной инфекцией, известной под названием лихорадки Pontiac. Название болезни, а впоследствии и этиология формально ведут свое начало от вспышки тяжелой пневмонии с высокой летальностью, имевшей место в 1976 г. в Филадельфии среди ветеранов так называемого Американского легиона, собравшихся на очередную встречу в одном из отелей города (этиология вспышки была достоверно подтверждена в 1977 г.) [7, 56]. Вместе с тем некоторые другие виды данного рода возбудителя были известны и до этого эпизода, но их связь с патологией человека до самого последнего времени не была установлена.

Цель

Большинство общедоступных публикаций о легионеллезе, ориентированных на практическое здравоохранение, посвящено изолированным вопросам терапии в общей проблеме внебольничной или нозокомиальной пневмонии. Тщательная разработка современной эпидемиологии, клиники и диагностики в них практически отсутствует. По этой причине непосредственной целью данной работы стали описание и оценка этиологии, эпидемиологии, клиники и диагностики болезни, без которых невозможны определение тактики и своевременный корректный выбор терапии. В статье использованы собственные предварительные данные за последние пять лет.

Этиология

Наиболее частым возбудителем легионеллезной пневмонии является Legionella pneumophila. Вид L.pneumophila относится к семейству Legionellaceae и роду Legionella. Помимо возбудителя L.pneumophila род насчитывает еще более 40 отдельных видов Legionella spp. (например, L.maceachernii, L.longbeachae и др.), отличающихся по своим генетическим, иммунологическим характеристикам, эпидемиологическим (различие источников инфекции во внешней среде) и клиническим особенностям (характеристики наиболее критичных органов-мишеней) [9, 31,42].

L.pneumophila — тонкий плеоморфный подвижный микроорганизм. По Граму не окрашивается. Является факультативным внутриклеточным паразитом. Предпочитает относительно высокие температуры (колебания +32–45 °С, оптимально — +35 °С) [8, 34,]; при этом по сравнению с другими видами L.pneumophila представляет собой уникальный термически устойчивый вариант [37]. Возбудитель при искусственном культивировании в лабораторных условиях требует специфических сред для выращивания (агар с добавлением солей железа и L-цистеина), но растет и размножается в течение месяцев даже в водопроводной воде, в неблагоприятной среде фагоцитирующих клеток макроорганизма. Основные антигены возбудителя представляют собой внешние мембранные протеины (некоторые из них являются видоспецифическими) и липополисахарид (родоспецифический). Сейчас известно около 14 серотипов L.pneumophila.

Судя по современным публикациям, Legionella spp., отличающиеся от L.pneumophila, которые были обозначены как Legionella -подобные амебные патогены (LLAPs), стали прогрессивно определяться как относительно распространенные, весьма склонные к формированию ассоциаций возбудители легионеллеза [22, 47, 50]. Ряд пневмотропных патогенных микроорганизмов резко усилил свою устойчивость по отношению к защитным механизмам хозяина и действию антимикробных препаратов путем существования в своеобразном микроколониальном виде биопленок [30]. Наконец, некоторые другие микробные патогены ( Corynebacterium propinquum, Rickettsia conorii ) оказались ответственными за неожиданное возникновение внебольничной пневмонии у вполне иммунокомпетентных лиц и участвовали в формировании подобных пневмотропных ассоциаций [18, 27]. Так, M.pneumoniae, C.pneumoniae и L.longbeachae, но не L.pneumophila, часто были ассоциированы с тяжелой пневмонией в сельских районах Таиланда [42]. По нашим предварительным данным, именно три данных необычных ассоциированных агента начинают вытеснять [2–4, 51] в Санкт-Петербурге традиционные ассоциации S.pneumoniae + постоянно циркулирующие штаммы вирусов гриппа (данные получены совместно с н.с. Е.Г. Шалгинской (в печати)).

L.pneumophila проявляет значительно более выраженную рекомбинантную активность, чем полагали ранее, что обусловливает так называемую пластичность его естественных изолятов. Данный факт следует учитывать при диагностике, оценке клиники заболевания, а также в ходе эпидемиологических обследований в очагах и при массовых вспышках болезни [10].

Факторы вирулентности и патогенез

Легионеллы тропны; они прикрепляются к альвеолярным макрофагам нижних дыхательных путей через рецепторы комплемента и засасываются в фагосомальные вакуоли, где блокируют фаголизосомальное расплавление, предотвращая таким образом свою гибель, и размножаются свободно в среде с высоким pH [25]. В результате клетки разрушаются, освобождая новые генерации микробов. В последнее время уделяется большее внимание роли рецепторов (TLRs) в патогенезе легионеллезного поражения легких [19]. Лейкоцитарные инфильтраты появляются в альвеолярных и перибронхиальных интерстициальных пространствах, что в конечном счете приводит к консолидации [25]. Репликация легионелл возможна также в моноцитах. Протеаза и другие бактериальные энзимы (в этом отношении особая роль отводится эндопептидазе LepB) определяют деструкцию клеток хозяина. Как полагают, защитные реакции макроорганизма осуществляются преимущественно клеточными иммунными реакциями, в ходе которых происходит аутоповреждение собственных тканей. Продолжается выяснение защитной роли гуморального звена иммунитета, поскольку известно, что гуморальные антитела не нейтрализуют большинство штаммов возбудителя.

Эпидемиология

Легионеллезная пневмония, будучи кардинальным проявлением болезни легионеров — системной инфекционной нозологической формы, является сапронозным заболеванием. Возбудитель длительное время обитает в естественных поверхностных водах, водных субстанциях, почве и водопроводной воде. Для своего сохранения может использовать организмы простейших или образует биопленку на различных абиотических субстанциях. Заражение происходит при попадании L.pneumophila в дыхательные пути восприимчивых людей, в подавляющем большинстве случаев — с водным аэрозолем (из водных резервуаров, мощных кондиционеров жилых и общественных зданий, отелей, разного рода распылителей, увлажнителей, городских фонтанов, крупных пассажирских круизных лайнеров и паромов; отмечен более высокий риск заболевания у путешественников) [8, 12, 16, 39, 56]. В США заболеваемость легионеллезом среди путешественников является высокой — 23–25 % в 2005–2006 гг., а число эпизодов групповых заболеваний возросло от 2 в 2005 г. до 8 в 2006 г. [36]. За период 2002–2006 гг. в Италии, Испании и Франции наблюдался 641 случай легионеллеза среди путешественников, в значительной степени представляющий групповые заболевания. Частота мест пребывания заболевших путешественников — отели, кемпинги и пассажирские суда — составила 83, 10 и 7 % соответственно, причем эта пропорция была практически одинакова в указанных трех странах [48]. По некоторым данным, индивидуальные автомобильные кондиционеры, по-видимому, представляют меньшую опасность.

Имеются отдельные настораживающие свидетельства длительного выделения антигена возбудителя с мочой больных легионеллезом продолжительностью вплоть до 117–247 дней [26].

Экспозиция может составлять всего несколько минут и дистанцироваться от источника на расстояние вплоть до 3 км; заражению способствуют доминирующее приземное горизонтальное направление ветра и повышенная влажность воздуха [20, 35, 41, 49, 56]. Имеются противоречивые данные о том, что штаммы возбудителя, выделенные из внешней среды непосредственно по месту заражения, в значительной степени совпадали или не совпадали с таковыми, выделенными от больных [20, 35]. Восприимчивость людей не является всеобщей [7]. Передача от человека к человеку достоверно не подтверждена. Заболеваемость в большинстве случаев проявляет себя спорадически как внебольничная пневмония [32, 33], реже — в виде вспышек или эпидемически, преимущественно летом и ранней осенью, но может наблюдаться в течение года. Вместе с тем типичны нозокомиальные вспышки болезни в больницах и амбулаториях, при этом преимущественными источниками являлись водопровод, системы вентиляции, ИВЛ и стоматологическое оборудование [33, 40, 52, 55]. Возможно профессиональное заражение (персонал, экипажи судов, водители пассажирских автобусов, оборудованных кондиционерами, особенно в условиях жаркого климата (Турция)) [43].

Преимущественно болеют лица среднего и старшего возраста мужского пола. Возбудитель проявляет отчетливую ассоциативную тенденцию с другими пневмотропными патогенами, что было продемонстрировано нами за последние годы на примере больных мегаполиса Санкт-Петербург [2–4, 51, совместно с Е.Г. Шалгинской (в печати)].

Риск заражения повышается у больных с сопутствующей хронической патологией дыхательной системы (хронический бронхит, пневмосклероз, эмфизема), у курящих и больных с иммуносупрессией различного генеза [2, 3, 29]. В 2003 г. в 34 странах (население — 467,76 млн) из 36, принимающих участие в EWGLI (The European Working Group for Legionella Infections), было зарегистрировано 4578 случаев легионеллеза, то есть индекс заболеваемости составил 9,8 млн населения. В Дании, где осуществляется широкомасштабное тестирование больных пневмонией на легионеллез, установлен более реальный уровень заболеваемости, приближающийся к 10 000 случаев в год в этих же 36 странах [56]. Частота легионеллеза в этиологическом спектре внебольничной пневмонии колебался от 2–3 до 7–10 % (примерно как в Санкт-Петербурге) [3, 4, 51, 53, 56]. По данным The European Surveillance Scheme for Travel Associated Legionnaires' Disease (EWGLINET), включающего 35 стран, за 2005–2006 гг. было выявлено 11 980 случаев болезни, что демонстрирует непрекращающийся рост заболеваемости. Подтверждено 214 вспышек, в которые было вовлечено 1028 случаев. Летальность составила 6,6 % [51]. Традиционно клинически болезнь диагностировать очень и очень трудно (всего 2–10 % случаев) [8].

Клинические проявления и прогноз

L.pneumophila может манифестировать клинически болезнью легионеров (пневмония — кардинальное проявление) или так называемой лихорадкой Pontiac (понтиакской лихорадкой). Полагают, что понтиакская лихорадка встречается чаще, чем ее достоверно подтверждают, и нередко, особенно в амбулаторных условиях, она проходит как патология, напоминающая ОРЗ.

Инфицирующая доза не установлена. Инкубационный период в случаях серьезного системного легионеллеза составляет 2–10, максимум 16 дней [56].

Болезнь начинается остро, с сильного озноба, головной боли и распространенных миалгий, быстрого повышения температуры до 39–40 °С, резкой слабости, чувства разбитости, тошноты и рвоты (в дальнейшем высокая лихорадочная реакция, без послаблений, неремиттирующая, стойко сохраняется). Быстро или почти сразу же возникают сухой кашель, боли в грудной клетке. Одышка достигает 25–40/мин. Тахикардия, пульс слабый. Кашель у 50 % больных сравнительно быстро сменяется продуктивным, с отделением слизисто-гнойной или гнойной мокроты; оранжевая или кровянистая мокрота отмечена у 1/3 пациентов [17, 56]. Цвет мокроты может быть оранжевым вследствие образования возбудителем оранжевого пигмента, что было сравнительно недавно доказано в ходе культивации микроорганизмов в лабораторных условиях [17].

Над пораженными отделами легких быстро начинает определяться притупление перкуторного звука, при аускультации — участки ослабленного дыхания, мелкопузырчатые влажные хрипы, шум трения плевры, при развитии плеврита (а он является нередким проявлением тяжелого заболевания) — характерное по локализации притупление. Преобладающее поражение правых отделов легких не всегда подтверждается. Рентгенологически определяются обширные зоны затенения со слиянием и захватом целой доли или нескольких долей, нередко определяется выпот в плевральную полость; по данным КТ, наиболее частой находкой у иммунокопрометированных больных легионеллезной пневмонией было мультилобарное или мультисегментарное уплотнение с характерным матово-стекловидным затенением (ground-glass opacity — GGO) [29, 54]. Развернутая картина легионеллезной пневмонии формируется относительно быстро — через 5–6 дней от начала болезни.

В клиническом анализе крови определяются значительный нейтрофильный лейкоцитоз (10–15–18 ´ 10⁹/л) со сдвигом влево, увеличение СОЭ (до 40–50 мм/час), повышение содержания С-реактивного белка [24]. В остром периоде системного заболевания возбудитель в течение нескольких дней находится в крови, при этом в самых тяжелых случаях возможно развитие инфекционно-токсического шока в комплексе с ДВС-синдромом; по данным последних двух лет, ARDS, однако, развивается реже, чем при SARS и птичьем гриппе у людей [1, 11, 38 ].

Внелегочные проявления в виде гастроинтестинальных расстройств и вовлечения ЦНС — достаточно частые признаки. Описано также возникновение перикардита и эндокардита. Подобные клинические проявления весьма осложняют своевременную клиническую диагностику. Сведения о развитии гепато- и спленомегалии при легионеллезе противоречивы: указывается как возможность появления этих симптомов к концу первой недели болезни (более вероятно), так и их отсутствие (согласно собственным данным, мы не пришли к определенному выводу относительно частоты этих симптомов).

Степень тяжести пневмонии при легионеллезе варьирует от самых легких форм (на ногах) до фатальных мультилобулярных поражений с гнойным плевритом и абсцедированием. Летальность при условии своевременного правильного лечения остается на уровне 5 %, но может составить 15–30 % [7] и даже выше у больных с несвоевременной и неадекватной терапией или сопутствующими нарушениями клеточного звена иммунитета; в целом факторы риска летальности совпадают с таковыми, способствующими заболеваемости (см. выше) [44]. Согласно современной статистике, более высокая летальность наблюдается при нозокомиальных вспышках [8], что определяется тяжелым контингентом больных. Вместе с тем большинство пациентов относительно быстро реагируют на адекватную (комбинированную) антибактериальную терапию, но период выздоровления у них очень часто затягивается на много недель и даже месяцев. По последним данным, у иммунокомпрометированных больных в единичных случаях не исключаются рецидивы болезни [22].

Лихорадка Pontiac (по названию американского города в штате Мичиган, где заболевание впервые наблюдалась массово) представляет собой относительно редкий вариант легионеллеза. Инкубационный период составляет от нескольких часов до 5 дней. По клинике болезнь обычно напоминает грипп или ОРЗ с легкими или умеренными явлениями общей интоксикации (недомогание, ознобы, умеренная температурная реакция, головная боль, миалгии и т.п.) и катаральными симптомами, но без развития пневмонии и вовлечения других органов-мишеней. Больные обычно выздоравливают через 4–5 дней без этиотропного лечения.

Диагноз

В зарубежной литературе последних лет укоренилось мнение о том, что диагноз легионеллеза (легионеллезной пневмонии) (что, в принципе, неверно, поскольку заболевание по сути системно) фактически является лабораторным, то есть нет надежных общеклинических признаков, позволяющих по крайней мере заподозрить этиологию, то есть фактически «просмотреть» диагноз, особенно в нозокомиальных условиях [57]; помимо этого, в последнее время наблюдается тенденция к восприятию болезни в большей части случаев как нозокомиальной. С этим трудно полностью согласиться, поскольку, во-первых, пневмония при системной инфекционной болезни легионеров нередко сопровождается характерным комплексом других симптомов, а часть больных имеет возможность представить достаточно характерный для этой инфекции эпидемиологический анамнез. Во-вторых, имеются отдельные новые свидетельства о необходимости постоянной настороженности в плане легионеллеза по отношению к пневмонии даже у стационарных больных любого другого профиля (например, в многопрофильной больнице), поскольку легионеллез у них вовсе не обязательно носит нозокомиальный характер [32, 41].

Следовательно, профессиональный постулат главенствующей роли в диагностике клинических проявлений болезни и в данном случае остается непререкаемым.

Дополнительные лабораторные диагностические методы

Предпочтительными являются исследования мокроты, крови, мочи и плевральной жидкости, но адекватные образцы материалов от больных могут быть не всегда доступны (особенно при легких, стертых и инаппарантных формах болезни), а для культивирования необходимы специальные питательные среды, содержащие соли железа, экстракты дрожжей, L-цистеин и альфа-кетоглютарат. Колонии легионелл обычно обнаруживаются через 3–5 дней. Вместе с тем этот метод выделения возбудителя от больных легионеллезом, будучи недостаточно информативным, продемонстрировал за последнее время еще меньшую надежность, снизившись в европейских странах с 10 до 8,9 % (EWGLINET) [46].

Прямое иммунофлюоресцентное обнаружение легионелл (их антигенов) в материале из дыхательных путей является более оперативным методом, но недостаточно чувствительным и специфичным, чтобы оправдать его широкое использование. Использование RIA и EIA (ИФА) для выявления бактериальных антигенов в моче (urine antigen testing) [6, 8, 33, 46, 54] весьма перспективно и удовлетворительно по своим характеристикам и по возможности применяется, но, к сожалению, до последнего времени доступно не для всех серогрупп легионелл. Прямая иммунофлюоресценция антител к возбудителю достаточно специфична, но имеет низкую чувствительность. Используются серологические реакции микроагглютинации и метод непрямой иммунофлюоресценции, которые достаточно чувствительны и специфичны. Необходимым условием является постановка реакций во второй сыворотке, взятой не ранее чем через 6 недель (очень поздние сроки!) после первичной. К сожалению, в силу перекрестных реакций между видами и серогруппами легионелл постановка видоспецифического серологического диагноза может быть затруднена.

Применяются различные современные модификации ПЦР [5, 14]. Согласно результатам недавних работ, более эффективным для диагностики заболевания является определение антигенов в моче методом ПЦР, тогда как посевы материала от больных и методы молекулярной эпидемиологии в других средах имеют большее оперативное эпидемиологическое значение для быстрого выявления источника инфекции (оперативный эпидемиологический анализ) [21, 28].

Особенности этиотропной терапии и профилактика

Пенициллины неэффективны. До последнего времени препаратом выбора для лечения легионеллезной пневмонии был эритромицин, однако сейчас из этой же группы макролидов рекомендуются более эффективные кларитромицин, азитромицин и, как показано in vitro, перспективен телитромицин. У взрослых эффективны фторхинолоны (левофлоксацин, спарфлоксацин, грепафлоксацин, тровафлоксацин, моксифлоксацин) [13, 15, 24]. При лихорадке Pontiac антибиотикотерапия обычно не показана.

Ведущим методом профилактики легионеллеза является систематическое физическое и/или комбинированное физическое и химическое обеззараживание выявленных или потенциальных водных и почвенных источников возбудителя — как естественных объектов внешней среды (водоемы, почва), так и искусственных (питьевая вода, промышленные, офисные и индивидуальные кондиционеры, замкнутые системы отопления индивидуальных построек, распылительные установки, аэраторы, увлажнители, воздуховоды, крупные транспортные средства и т.п.); при этом особое внимание уделяется качеству очистки и обеззараживанию питьевой воды и техническим противоэпидемическим мерам по адекватной эксплуатации и обеззараживанию промышленных водопроводных и воздухоносных коммуникаций. Для профилактики нозокомиальных заболеваний необходимы одновременное тщательное клиническое наблюдение и настороженность вместе с комплексом технических противоэпидемических мероприятий [34, 49, 52].

В группах риска необходима коррекция иммунодефицитных состояний. Не следует забывать об отчетливом росте риска заболевания у путешественников. Специфическая профилактика (вакцинация) разрабатывается экспериментально, но пока коммерчески недоступна.