Газета «Новости медицины и фармации» 13-14(249-250) 2008

В 1997 в Соединенных Штатах от заболеваний печени погибло более чем 25 000 человек, и эта патология стала 10-й среди ведущих причин смертности. Помимо уменьшения продолжительности жизни прогрессирование течения заболевания также значительно снижает качество жизни пациента (H.R. Rosen). При декомпенсированном заболевании печени до недавнего времени терапия прежде всего была симптоматической. Ортотопическая трансплантация печени (ОТП) теперь предлагается как операция выбора при терминальной стадии заболевания печени. Хотя диагноз «цирроз печени» несет с собой нагрузочный потенциал главных осложнений болезни печени, прогноз хорошо компенсированного цирроза печени фактически не так уж безнадежен. Fattovic и другие отметили, что при хорошо компенсированном циррозе печени развитие осложнений типа асцита и кровоизлияния из варикозных вен пищевода в среднем развивается через 10 лет, и то не всегда (G. Fattovich, G. Giustina, F. Degos et al., 1997). Курение должно быть категорически запрещено. Если злоупотребление алкоголем было установленным фактором в развитии болезни печени, больным предлагают курс анонимной реабилитации. После проведенного курса необходима должная оценка выздоровления от алкоголизма. Пациенты должны получить вакцину против пневмококков , столбняка и дифтерии (Centers for Disease Control and Prevention: General recommendations on immunization. Guidelines from the Immunization Practices Advisory Committee // Ann. Intern. Med. — 1989. — 111. — 133-142). Недавно сообщалось, что грипп А может привести к декомпенсации печени у пациентов с хроническими заболеваниями печени (A. Duchini, M.E. Viernes, L.M. Nyberg et al.), так что разумно рекомендовать ежегодную вакцину против гриппа. Восприимчивые люди все более и более иммунизируются против гепатита A и B из-за увеличения тяжести острого вирусного гепатита у пациентов с существовавшим ранее заболеванием печени (E.B. Keeffe). Пациенты должны избегать употребления плохо обработанной пищи из-за риска развития инфекции Vibrio vulnificus, которая может приводить к фатальным последствиям у пациентов с хронической болезнью печени (W.C. Ko, Y.C. Chuang, G.C. Huang et al.).

Асцит является одним из кардинальных симптомов декомпенсации цирроза печени, и это — одна из самых больших проблем. Каждому пациенту с асцитом должен был выполнен диагностический парацентез, который позволяет охарактеризовать асцитическую жидкость (B.A. Runyon). Уместно проводить измерение градиента альбумина в асцитической жидкости и сыворотке крови, чтобы подтвердить асцит, обусловленный портальной гипертензией, определять количество клеток в асцитической жидкости с целью исключить спонтанный бактериальный перитонит (СБП), который у пациентов с циррозом печени может протекать бессимптомно (G. Pinzello, R.G. Simonetti). Начальная терапия цирротического асцита включает ограничение соли, но ограничение соли эффективно менее чем у 20 % пациентов. Поэтому использование мочегонных препаратов становится необходимым условием (V. Arroyo, P. Gines). Ограничение жидкости рекомендуется только если сывороточный натрий менее 120 мЕк/л (V. Arroyo, Gines). Нужно избегать быстрой коррекции гипонатриемии, потому что это может вовлечь в патогенез варолиев мост, вызывая миелинизацию.

Спиронолактон часто используется в виде монотерапии или совместно с фуросемидом с начальными дозировками 100 мг спиронолактона и 40 мг фуросемида. Дозировки могут титроваться по мере необходимости, чтобы достигнуть адекватного выделения натрия с мочой. Пациенты без периферических отеков могут безболезненно терять до 300–500 г массы тела в день. Пациенты с периферическими отеками могут терять за сутки от 1000–2000 г массы тела в день, потому что на периферический отек оказывают большое влияние почки (P.J. Pockros). У некоторых пациентов асцит может нарастать, несмотря на увеличение дозы спиронолоктона и фуросемида. Дополнительное назначение по 25 мг в день (стартовая доза) гидрохлоротиазида может помочь вызвать диурез у этих пациентов. Электролиты, азот, мочевина крови и сывороточный креатинин должны постоянно проверяться в то время, когда пациент находится на мочегонной терапии. Использование мочегонных средств должно быть прекращено, если сывороточный натрий падает ниже 120 мЕк/л или если креатинин повышается более 2 мг/дл. Гипонатриемия отражает избыток свободной воды и не должна лечиться путем применения инфузии гипертонического солевого раствора.

Если имеет место гинекомастия, обусловленная альдактоном, используются альтернативные мочегонные средства, включающие амилорид или триамтерен. Более короткий промежуток полураспада в организме (приблизительно 10 часов) амилорида и триамтерена облегчает титрование их дозировки в отличие от более длительного периода полураспада спиронолактона (4–5 дней). Использование фуросемида может сопровождаться мышечными спазмами, как и при применении других мочегонных средств. Хотя точный механизм пока неизвестен, блокаторы кальциевых каналов и бензодиазепин могут быть полезны для снятия этих судорог. Пациенты, страдающие аллергией на сульфониламидные препараты, могут использовать этакриновую кислоту вместо фуросемида. Агрессивного внутривенного введения диуретиков или резких изменений их дозировок нужно избегать, потому что они могут вызвать нарушение электролитного статуса, усугубить гепаторенальный синдром и энцефалопатию.

Рефрактерный асцит

Рефрактерный асцит — это разновидность асцита, при которой, несмотря на ограничение соли и применение мочегонных средств даже в высоких дозировках, получить эффективный диурез у пациента нельзя из-за электролитных нарушений или почечной недостаточности. Резистентный асцит встречается менее чем у 10 % цирротических пациентов с асцитом (V. Arroyo, P. Gines). Очень важно исключить другие причины почечной дисфункции, такие как использование нестероидных противовоспалительных препаратов. Чтобы подтвердить эффективность ограничения соли и проводимой диуретической терапии, надо посчитать суточный диурез (B.A. Runyon). Повторный парацентез всегда считается трудоемким, тяжелым и может привести к чрезмерной потере белка. Однако хорошее соотношение диетического потребления натрия и адекватная мочегонная терапия могут продлить время между повторными крупнообъемными парацентезами через каждые 2 или 3 недели. Потребность в более частых парацентезах позволяет сделать предположение, что имеет место несоблюдение лечебного или диетического режимов. В настоящее время есть некоторые данные, подтверждающие использование парацентезов в расширенных объемах. Не отмечено никаких различий в показателях смертности или заболеваемости между группами с выраженным и невыраженным асцитом (M.R. Antillon, B.A. Runyon). Популярность трансъюгулярного внутрипеченочного портосистемного шунта (TIPS) привела к его более частому использованию у пациентов с резистентным асцитом. Установка устройства TIPS может привести к существенному уменьшению объема асцита с соответствующим сокращением мочегонных препаратов или потребности в частом использовании парацентеза при большом накоплении жидкости. Однако внутрипеченочный портосистемный шунт, эквивалентно неселективному портосистемному шунту, может привести к существенному сокращению гепатоцеллюлярного резерва. Обычно внутрипеченочный портосистемный шунт нельзя рекомендовать для всех пациентов с циррозом, потому что заболеваемость и смертность могут быть фактически увеличены при классе C по шкале Child-Pugh. У пациентов, которым был установлен TIPS, уровни заболеваемости и смертности возрастают по сравнению с пациентами, которым выполнялся повторный парацентез (A.M. Freedman, A.J. Sanyal). Печеночная энцефалопатия, в частности, может стать тяжелой именно у этой категории пациентов. Об абсолютных и относительных противопоказаниях сказано ниже. После установки TIPS рекомендуется постоянное наблюдение за стенозированием шунта с помощью ультразвукового допплера (J.M. Fessel, H.O. Conn). Перитонеовенозное шунтирование было впервые выполнено с шунтом LeVeen и Denver. Функция шунта осуществляется путем передачи асцитической жидкости через подкожные трубы во внутригрудное сосудистое пространство. Денвер-шунт имеет камерный насос, который помогает потоку жидкости передвигаться. Существенные ограничения его использования обусловлены высоким уровням окклюзии шунтов и дессиминированной внутрисосудистой коагуляцией. Уровень смертности во время операции является довольно высоким и достигает от 5 до 30 % (D. Franco, J.L. Meakins, A. Wu et al.).

Спонтанный бактериальный перитонит: терапия

Cпонтанный бактериальный перитонит (СБП) должен подозреваться у любого пациента с асцитом, у которого имеет место острое клиническое ухудшение, потому что классические признаки перитонита типа лихорадки, озноба и боли в брюшной полости могут отсутствовать (B.A. Runyon). Терапия должна быть назначена, как только диагностический прокол подтвердит диагноз спонтанного бактериального перитонита. СБП определяется на основании абсолютного количества нейтрофилов (АКН), которых должно быть больше 250/мм³. Посев микробиологической культуры проводится в лабораторной посуде у постели больного, и образец передается для исследования в лабораторию (B.A. Runyon, M.R. Antillon). Эмпирическая терапия должна производиться цефалоспорином третьего поколения. Применение аминогликозидов является противопоказанием из-за большого риска развития нефротоксичности при декомпенсированном циррозе печени (J. Cabrera). Лечение антибиотиком должно быть назначено с учетом профиля восприимчивости инфицировавших микроорганизмов. Рекомендуемая продолжительность терапии — до 5 дней (T.L. Fong, E.A. Akriviadis). Если пациент не отвечает на лечение антибиотиком, необходим последующий парацентез. Этот парацентез также необходимо документировать, отмечая при этом уменьшение количества нейтрофилов, особенно у тех пациентов, у которых микробная культура не высевается с нейтрофильным асцитом (то есть AКН > 250/мм³ и при негативной асцитической культуре). Вторичный перитонит — это такой тип перитонита, который возникает из-за перфорации внутреннего органа и который можно заподозрить с помощью окраски жидкости по Грамму. Определяется полимикробная флора, подсчитываются нейтрофилы, которых более 10 000/мм³. Коричневый цвет появляется из-за разрыва желчного пузыря. Уровень глюкозы — менее 50 мг/дл, лактатдегидрогеназы — более 225 МЕ/л (выше, чем в плазме) и протеина — более 1,0 мг/дл (E.A. Akriviadis, B.A. Runyon). Пациенты, у которых уровень общего асцитического белка менее 1 г/дл, имевшие предыдущие эпизоды СБП, недавно перенесшие кровотечение из желудочно-кишечного тракта, имеют увеличенный риск развития спонтанного бактериального перитонита и должны получить профилактическое лечение антибиотиками. Лечение антибиотиком эффективно при снижении случаев возникновения СБП, а также рентабельно (J. Inadomi, Sonnenberg), хотя подбор антибиотиков к резистентным микроорганизмам и их клиническая значимость до сих пор не определены (C. Dupeyron, N. Mangeney).

Гепаторенальный синдром

Гепаторенальный синдром (ГРС) имеет место приблизительно у 10 % госпитализированных пациентов с циррозом печени (V. Arroyo, P. Gines, A.L. Gerbes et al.). О диагностических критериях для определения гепаторенального синдрома сказано ниже. В настоящее время признаны две отличающиеся друг от друга формы гепаторенального синдрома. I тип ГРС определен как быстрое ухудшение почечной функции, которое присутствует фактически у всех пациентов в тяжелом состоянии, в течение 10 недель после первой атаки. Напротив, II тип ГРС имеет злокачественное течение. Продолжительность жизни такого больного — несколько месяцев. Главное клиническое проявление второго типа ГРС — развитие рефрактерного асцита.

Диагностические критерии гепаторенального синдрома:

1. Основные:

— хроническая или острая болезнь печени с прогрессирующей печеночной недостаточностью и портальной гипертензией;

— сывороточный креатинин > 1,5 мг/дл или креатининовый клиренс 24-часовой < 40 мл/мин;

— отсутствие шока, продолжающейся бактериальной инфекции, использование нефротоксических препаратов;

— отсутствие улучшения после прекращения введения мочегонных средств и использования расширенного инфузионного объема (1,5 л изотонического солевого раствора);

— отсутствие препятствий по мочеполовым путям или паренхиматозного поражения почек.

2. Вспомогательные:

— объем мочи < 500 мл/д;

— натрий мочи < 10 мЭкв/л;

— скудный осадок мочи;

— фракционное выделение натрия < 1 %.

Перед постановкой диагноза ГРС I типа должны быть исключены другие специфические причины почечной дисфункции, включая окклюзию мочеполовых путей, уменьшение объема циркулирующей крови, гломерулонефрит, острый тубулярный некроз, вызванную препаратами нефротоксичность (V. Arroyo, P. Gines, A.L. Gerbes et al.). Мочевой катетер и ультразвуковое исследование почек необходимы для исключения окклюзии. Введение изотонического солевого раствора (1,5 л) позволяет исключить падение ОЦК. Использование нефротоксических препаратов типа НПВС и аминогликозидов должно быть исключено. У пациентов с прогрессирующей портальной гипертензией уменьшается эффективный внутрисосудистый объем, так что почечная перфузия зависит от простагландиновой вазодилатации. Использование НПВС может привести к уменьшению почечного кровотока и в последующем — к острой почечной недостаточности (T.D. Boyer, P. Zia, T.B. Reynolds). Факторы, предрасполагающие к развитию гепаторенального синдрома, включают гипонатриемию, активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и симпатической нервной системы, снижение среднего показателя артериального давления (A. Gines, A. Escorsell, P. Gines et al.). Лечение ГРС неутешительно. Почечные вазодилататоры (допамин, простагландины, аналоги простагландина), системные вазоконстрикторы (артеренол, октапрессин) и антагонисты почечной вазоконстрикции сосудов (ангиотензин II-рецепторный антагонист, внутрипочечный пентоламин) не принесли ощутимого успеха в лечении ГРС (S. Badalamenti, G. Graziani, F. Salerno et al.). Предварительные данные, однако, позволяют сделать предположение, что комбинация увеличения ОЦК и применения системной вазоконстрикции может помочь больному. Другие способы нефармакологической терапии, типа перитонеовенозного шунтирования, портокавального шунтирования и почечного гемодиализа, как находили исследователи, не улучшали выживаемость пациентов. Хотя успешное использование TIPS при лечении ГРС было описано на малом числе случаев, его роль остается неопределенной.

Энцефалопатия

От 30 до 70 % пациентов имеют некоторую степень клинически заметной энцефалопатии. Начальная идентификация энцефалопатии требует строгого подхода; при этом учитывается предшествовавший этому период, особенно недавний запор, обезвоживание, желудочно-кишечное кровотечение, инфекция, несоблюдение параметров лечения, использование успокоительных средств или транквилизаторов, чрезмерный прием диетического пищевого белка (Н.О. Conn). Проявления энцефалопатии носят самый разнообразный характер — от легкой неврологической дисфункции до очевидной комы (P. Amodio, F. Del Piccolo). Сывороточные электролиты, содержание азота мочевины в крови, сывороточный креатинин и полный анализ крови должны быть определены, чтобы найти свидетельство потери крови или сепсиса. Исследование мочи должно быть выполнено, если есть клиническое подозрение в использовании седативного препарата. Асцитическая жидкость должна выпускаться медленно, не допуская развития бактериального перитонита. Обычно течение энцефалопатии отвечает на проводимую терапию в течение 48 часов. Отсутствие реакции на терапию требует от врача поиска новых альтернативных причин тяжелой энцефалопатии — портального тромбоза, спонтанного спленоренального шунта или скрытой гепатоцеллюлярной карциномы. Широкое использование TIPS у пациентов с декомпенсированным циррозом печени увеличило частоту появления выраженной энцефалопатии. Ревизия стентов с сокращением их диаметра может уменьшить шунтирующий эффект портокавального анастомоза и улучшить когнитивную функцию.

Лечение

Лечение зависит от идентификации и коррекции любого нарушения, желудочно-кишечного кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода, медикаментозного лечения, дегидратации (J.M. Fessel, H.O. Conn). Пациентам можно назначить лактулозу перорально. Лакталозные клизмы или назогастральное введение зонда может быть необходимо при коматозных или ступорозных состояниях. Обычная стартовая доза лактулозы (от 15 до 30 мл) принимается перорально каждые 6–8 часов, или 300 мл вводится через клизму. Доза подбирается таким образом, чтобы добиться дефекации от 2 до 4 раз в сутки и достичь улучшения общего статуса. Эффект от применения лактулозы появляется уже в течение первого дня после начала терапии. Если, несмотря на увеличение дефекации, сохраняется выраженная энцефалопатия, к лечению может быть добавлен неомицин. Хотя неомицин, как отмечали, в клинических исследованиях был столь же эффективен, как лактулоза, его нефротоксичный и ототоксичный потенциал ограничивает его использование в качестве единственного препарата (H.O. Conn, C.M. Leevy, Z.R. Vlahcevic et al.). Его обычная суточная доза, назначенная перорально в четырех равных пропорциях, составляет 2–8 г.

Не были установлены ощутимые преимущества препаратов, которые стимулируют метаболическую фиксацию аммиака (орнитин-аспартат, бензоат натрия, L-карнитин), при печеночной энцефалопатии. Существуют противоречивые результаты использования аминокислот с разветвленной цепью, и это приводит к скептицизму по поводу их применения (Charlton M.R. Branched chains revisited). Клиническая роль антагониста бензодиазепина еще не определена. Фламезнил может быть эффективен для улучшения неврологического статуса у больных циррозом с III или IV степенью энцефалопатии и помогая в дифференцировке печеночной энцефалопатии (G. Barbaro, G. Di Lorenzo, M. Soldini et al.). Эффект, однако, обычно нестоек, и полное восстановление когнитивных функций является редким явлением. Фламезнил является дорогостоящим препаратом и требует парентерального приема. Никаких преимуществ не было продемонстрировано ни при субклинической энцефалопатии, ни при энцефалопатии средней степени тяжести (P. Amodio, F. Del Piccolo, P. Marchetti et al.).

Гепатопульмональный синдром

Пациенты, которые жалуются на одышку в состоянии покоя, затруднения при дыхании, тахипноэ или имеют низкую насыщенность крови гемоглобином, определяемую пульсоксиметром, страдают гепатопульмональным синдромом (ГПС). Случаи ГПС, по оценкам, у пациентов с хронической патологией печени составляют 13–15 % (W.E. Hopkins, A.D. Waggoner, B. Barzilai). Особенность состоит в том, что при гепатопульмональном синдроме кислородонасыщение при компенсированной функции печени может ухудшиться (M.J. Krowka, E.R. Dickson, D.A. Cortese). Триаду «хроническое заболевание печени, внутрилегочное расширение сосудов и повышение альвеолярно-артериального градиента» и характеризует гепатопульмональный синдром (M. Castro, M.J. Krowka). Диагностировать у пациентов гепатопульмональный синдром очень важно, потому что это влияет на прогноз летальности — в среднем в течение 2,5 года (M.J. Krowka). Начальная диагностика предполагаемого гепатопульмонального синдрома включает определение насыщения крови кислородом — измерение PaO₂, выполненное у пациента, лежащего на спине. Показатель менее 70 мм рт.ст. характерен для гепатопульмонального синдрома (M.J. Krowka, D.A. Cortese). Исследование ФВД необходимо для исключения обструктивного синдрома, рентгенограмма органов грудной клетки должна помочь исключить паренхиматозные заболевания легких, такие как инфильтрация или плевральный выпот, который тоже может вызвать гипоксию. Диагноз гепатопульмонального синдрома подтверждается фактом наличия легочной гипертензии, диагностированной с помощью инфузии технеция-99, легочной ангиографии, контрастной эхокардиографии (M.J. Krowka, M.K. Porayko, D.J. Plevak et al.). Контрастная эхокардиография, как полагают, является самым чувствительным методом, который позволяет обнаружить внутрилегочное сосудистое расширение (P.A. Lange, J.K. Stoller). Появление контраста (пузырьков или краски) в левом желудочке после его появления в правом предсердии показывает интрапульмональный шунт.

Лечение пациента с гепатопульмональным синдромом сложное. Описанные в ряде случаев успехи на малом контингенте пациентов не были воспроизведены в больших исследованиях (M.J. Krowka, M.K. Porayko). Факторы, способствующие обратному развитию синдрома, включают молодой возраст, степень гипоксемии, нормализацию сосудистых нарушений, выявленных на ангиограммах, и хороший ответ на 100%-ный кислород (PaO₂ >200 мм рт.ст.) (P.A. Lange). Пациенты с гепатопульмональным синдромом, как было уже отмечено, требуют большей вентиляционной поддержки и более длительного пребывания в отделении интенсивной терапии (M.J. Krowka, M.K. Porayko).

Остеопороз

Остеопороз чреват серьезными последствиями. Перелом бедра существенно повышает смертность, а переломы позвоночника могут привести к деформации и болям. У пациентов с хроническими заболеваниями печени увеличивается риск развития остеопороза от разнообразных причин, включая влияние алкоголя на костную массу, недостаточность питания, витаминную мальабсорбцию, сидячий образ жизни, использование кортикостероидов (J.A. Jorge-Hernandez, C.E. Gonzalez-Reimers). У женщины с клинически доказанным циррозом печени увеличивается риск ранней менопаузы и остеопороза. Курение также увеличивает риск остеопороза.

Все пациенты, которые входят в группу риска остеопороза, должны быть обследованы с использованием костной денситометрии. Пациенты, у которых имеет место остеопороз, должны лечиться препаратами кальция. Женщины пременопаузального и постменопаузального периодов должны получать гормональную заместительную терапию, если нет противопоказаний. Мужчины должны быть обследованы на гипогонадизм. Использование кортикостероидов должно быть сведено к минимуму как у мужчин, так и у женщин. Роль бифосфонатов у пациентов с декомпенсированной болезнью печени и остеопорозом пока еще изучается. Прием флендроната противопоказан пациентам с варикозным расширением вен пищевода из-за риска развития изъязвления пищевода (P.C. de Groen, D.F. Lubbe, L.J. Hirsch et al.).

Зуд

Хотя зуд наиболее типичен для холестатических заболеваний печени, он также часто встречается при декомпенсированном циррозе печени другого происхождения, особенно вследствие гепатита C (HCV).

Как предполагают, существует два механизма развития кожного зуда. Субъективное усиление кожного зуда обусловлено желчными кислотами, которые связываются холестирамином, вовлекая это вещество в метаболический процесс. Последние данные позволяют сделать предположение об опиатно-опосредованном механизме развития кожного зуда, основанном на: 1) плохой корреляции между зудом и уровнями в сыворотке крови желчных кислот; 2) эффективности холестирамина для большинства пациентов с зудом; 3) том, что использование опиатов вызывает зуд и у животных; 4) блокировке опиатными антагонистами зуда, вызванного плазменным экстрактом от пациентов с холестазом; 5) эффективности против зуда опиатных антагонистов, продемонстрированной в клинических испытаниях на людях (N.V. Bergasa, E.A. Jones). Снижение уровня желчных кислот обычно начинается с применения холестирамина. К счастью, 90 % пациентов отвечают на эту первую фазу терапии. Стартовая доза — 4 г за 30 минут до приема пищи. Дополнительные 4 г должны быть приняты после завтрака. Если нет никакого эффекта в течение 3–4 дней, ежедневная доза увеличивается на 4 г. Хотя холестирамин эффективен для большинства пациентов с зудом, многие больные находят этот препарат горьким и неудобным, чтобы принимать его несколько раз в день. Холестирол гидрохлорид, соединяясь с желчными кислотами и образуя смолу, может быть более приятен по вкусу. Типичная стартовая доза — по 2 мг два раза в день. Доза может быть увеличена на 2–4 мг в день после месяца лечения до максимума — 16 мг в день. Другие терапевтические схемы включают антигистаминные препараты типа гидроксизина или дифенгидрамина. Доза антигистаминных препаратов должна титроваться по клиническому улучшению и эффекту седатации. Из-за их седативных свойств антигистаминные препараты особенно полезны для снятия ночного зуда в дополнение к специфической терапии. Пациентов нужно информировать о побочных седативных эффектах антигистаминных средств.

Существует огромное количество других терапевтических схем, которые необходимо использовать у тех 10 % пациентов, которые не отвечают на терапию холестирамином. В краткосрочных двойных слепых рандомизированных перекрестных исследованиях у пациентов, пролеченных рифампицином, значительно снижался зуд (A.M. Freedman, A.J. Sanyal, J. Tisnado et al.). Как отмечали некоторые исследователи, было эффективным и длительное использование рифампицина. Стартовая доза рифампицина — до 150 мг перорально два раза в день, доза может быть увеличена до 10 мг/кг. Почти 50 % пациентов с зудом отвечают на терапию рифампицином. Результат может быть получен уже на 5–7-й день, но у большинства пациентов, которые отвечают на терапию, улучшение наступает на 30-й день. Из-за неблагоприятного эффекта препарата на костный мозг и токсичность для печени регулярно пациентам должны проводиться анализы крови, включая печеночные пробы. Эффективность рифампицина может различаться в зависимости от этиологии заболевания печени (G.M. Woolf, T.B. Reynolds). Появление урсодезоксихолевой кислоты стало важным дополнением в лечении зуда (Y. Matsuzaki, N. Tanaka). Хотя основным показанием для лечения зуда является первичный билиарный цирроз печени, этот препарат может снять зуд и при других болезнях печени. Стартовая доза урсодезоксихолевой кислоты — 13–15 мг/кг в день. Опиатные антагонисты все чаще используются при лечении рефрактерного зуда. Налоксон — опиатный антагонист, который, как показали некоторые исследования, достаточно эффективен в лечении зуда (N.V. Bergasa, D.W. Alling, T.L. Talbot et al.). Высокая стоимость и необходимость в непрерывном парентеральном введении ограничили его использование. Налмефин — опиатный антагонист, который принимается перорально, — эффективен против зуда (N.V. Bergasa, J.M. Schmitt). Более ранние исследования, однако, сообщили о пациентах, испытывавших признаки синдрома отмены при его использовании. Другой пероральный опиатный антагонист — налтреоксон. Пациенты отмечали существенное уменьшение дневного и ночного зуда, и это было доказано при двойном слепом рандомизированном клиническом исследовании (F.H. Wolfhagen, E. Sternieri, W.C. Hop et al.). Мальабсорбция жирорастворимых витаминов часто сопровождает зуд как проявление холестаза. Поэтому протромбиновое время и сывороточные уровни витаминов А и D должны быть проверены. Витамин K должен использоваться для коррекции пролонгированного протромбинового времени. Необходимо пероральное замещение витаминов А и D. Типичная доза витамина А — 10 000–20 000 единиц ежедневно, витамина D — от 0,5 до 2 мг ежедневно. Чрезмерных доз потребления необходимо избегать.