Газета «Новости медицины и фармации» 13-14(249-250) 2008

Продолжение. Начало в № 11(247)

Побочное действие ПТП на функциональное состояние кардиореспираторной системы и газобмен

Глубокоуважаемые коллеги! Наша кафедра на протяжении 2 десятилетий занималась изучением побочных реакций, вызываемых противотуберкулезными препаратами (ПТП). Начиная с 70-х годов я лично занимался изучением влияния ПТП на кардиореспираторную систему. Эта серия исследований была продолжена на новом техническом уровне при современном методическом обеспечении с 1985 года группой моих учеников. Мы провели беспрецедентное изучение этой проблемы. Я только перечислю, какими методиками мы пользовались, и в реферативном виде ознакомлю вас с основными результатами исследований, имеющими прямое отношение к определению режимов химиотерапии и диагностике побочных нежелательных эффектов, которые могут возникать в кардиореспираторной системе при использовании АБП. Прежде чем рекомендовать режим химиотерапии и приступать к систематическому курсу лечения, на протяжении 2 недель мы исследовали каждого пациента в утренние часы ежедневно. Проводили комплекс функциональных исследований до и после введения ПТП в тест-дозе на пике концентрации антибиотика в плазме крови. Мы изучали функциональные характеристики ПТП в отдельности, а затем использовали те сочетания химиопрепаратов (ХП), которыми мы пользуемся обычно в клинической практике.

Среди методов, которыми мы пользовались, было исследование функции внешнего дыхания, которое проводилось на компьютерном спирографе с определением всех показателей, характеризующих легочные объемы и состояние бронхиальной проходимости. Проводилось велоэргометрическое исследование с непрерывным определением поглощения кислорода и выделения углекислого газа, вычислением дыхательного коэффициента и максимального поглощения кислорода во время ступенчатой велоэргометрической нагрузки. Определяли также физическую работоспособность в аэробном режиме до и после введения ПТП, газовый состав крови и кислотно-щелочное состояние плазмы крови.

Со стороны сердечно-сосудистой системы основное внимание было сосредоточено на изучении гемодинамики малого круга кровообращения методом зональной реопульмонографии. Определяли региональные изменения кровотока и общей гемодинамики малого и большого кругов кровообращения. Проводили измерение давления крови в легочной артерии на основе авторской методики [11]. Оценивали функциональное состояние сердца по обычной электрокардиограмме. Проводили изучение состояния микроциркуляции конъюнктивальных сосудов при помощи щелевой лампы. Анализ всей этой информации позволил нам впервые провести функциональную аттестацию АБП в отдельности и рекомендовать те сочетания АБП для проведения лечения, которые являются наиболее физиологическими. Изменения отрицательного характера, которые нам удалось выявить на фоне стрептомицина и рифампицина, проявлялись бронхоспастическими реакциями, нарушениями легочной вентиляции, в частности альвеолярной вентиляции, снижением насыщения крови кислородом, уменьшением аэробной работоспособности, нарушениями легочной гемодинамики по ишемическому типу за счет спазма сосудов легких.

Группа отрицательных изменений в сердечно-сосудистой системе после введения стрептомицина и рифампицина проявлялась гипоксией миокарда, кардиотоксическими изменениями в виде тахикардии, спазмом сосудов малого круга кровообращения с нарушением васкуляризации легких. Но поскольку гемодинамика малого круга кровообращения детерминирована состоянием альвеолярной вентиляции, то вполне естественно, что нарушения альвеолярной вентиляции в сочетании со снижением перфузионной способности малого круга кровообращения сопровождались снижением оксигенации крови, что проявлялось уменьшением насыщения крови кислородом и, в отдельных случаях, увеличением содержания углекислого газа, изменением кислотно-щелочного состояния в кислую сторону.

Группа положительных изменений в кардиореспираторной системе наблюдалась на фоне изониазида, пиразинамида, этамбутола. Она проявлялась нормализацией бронхиальной проходимости, альвеолярной вентиляции и перфузионной способности малого круга кровообращения, улучшением гемодинамических показателей малого круга кровообращения в результате уменьшения сосудистого тонуса и снижения сосудистого сопротивления в легких.

Положительные изменения проявлялись в повышенной способности усваивать кислород из внешней среды, то есть в улучшении процесса оксигенации крови. Если по данным первичного исследования у больного выявлялась гипоксемия, то после воздействия препаратов данной группы эти явления проходили и оксигенация крови улучшалась. Увеличивался диапазон аэробной работоспособности, то есть повышались мощность и длительность работы, выполненной на велоэргометре в аэробной фазе.

Очень интересные данные нами получены при изучении микроциркуляции в конъюнктивальных сосудах глаз. Эта методика очень интересная. Видны капилляры, артериолы, вены и венулы. В капиллярах ток крови ламинарный. Эритроциты идут один за другим. В венулах и артериолах эритроциты движутся в несколько рядов, как автомобили на широких автомагистралях. Это нормативный кровоток. Между форменными элементами крови соблюдается одинаковый интервал. Но под влиянием некоторых АБП, мы сейчас их назовем, равномерность движения крови нарушается. Образуются скопления эритроцитов, происходит закупорка сосудов: сладж-синдром. То есть сосуд обтурируется, как грязью. Капиллярный отсек становится совершенно непроходимым. Некоторые препараты вызывают тяжелое нарушение гемодинамики на микроциркуляторном уровне за счет увеличения коагуляционных свойств крови и повышения адгезивной способности форменных элементов крови. Другие АБП обладают, наоборот, антиагрегантными свойствами. Мы с вами ознакомились с 2 типами функциональных сдвигов положительного и отрицательного характера. А теперь назовем конкретные препараты, вызывающие эти изменения в кардиореспираторной системе (КРС).

К числу препаратов, которые вызывают положительные изменения в кардиореспираторной системе, относятся изониазид и его аналоги, пиразинамид и ПАСК. То есть при введении этих препаратов в организм больного наблюдались положительные изменения в КРС. Если по данным исходного исследования регистрировалась какая-то степень нарушения бронхиальной проходимости, она проходила. Если было снижение оксигенации крови, то на фоне этих ПТП оксигенация крови восстанавливалась. Значительно улучшались гемодинамические показатели малого круга кровообращения (МКК). Увеличивалось максимальное поглощение кислорода (МПК) и повышалась аэробная работоспособность.

В сосудах конъюнктивы глаз наблюдалось восстановление микроциркуляции после введения тубазида в лечебной дозе.

В число препаратов, которые вызывали отрицательные изменения во всех проявлениях функции КРС, относились прежде всего рифампицин, стрептомицин, канамицин. После внутримышечного введения стрептомицина в лечебной дозе (1,0 г) через 2 часа мы регистрировали снижение аэробной работоспособности и уменьшение объема максимального поглощения кислорода в минуту в 2 раза. То есть стрептомицин обладает гипоксантным эффектом. И до наших исследований каждый опытный врач-фтизиатр прекрасно знал, что стрептомицин плохо переносят больные с ишемическими заболеваниями сердца, люди пожилого возраста, при наличии легочно-сердечной недостаточности. Но если врач только из клинических побуждений, исходя из своего опыта, избегал назначения стрептомицина, то мы впервые доказали, что назначение стрептомицина в подобной ситуации противопоказано потому, что субкомпенсированная дыхательная недостаточность может стать декомпенсированной. Скрытая гипоксемия может стать явной. Это впервые доказали мы. Это значит, что если кто-либо начнет применять стрептомицин в виде монотерапии, например, при пневмонии, то беды не оберешься. Точно такие же изменения наблюдались на фоне рифампицина. Тот же выраженный гипоксантный эффект, снижение физической работоспособности, бронхоспастические явления, спазм сосудов легких.

То, что мы увидели в сосудах конъюнктивы глаз, просто не поддавалось описанию, потому что вход в капиллярный отсек на фоне рифампицина закрывался полностью слепками форменных элементов крови, которые до введения рифампицина двигались, как автомобили по хорошему шосссе, ведомые очень опытными водителями. Повышались агрегационные свойства форменных элементов, они склеивались, и слепки форменных элементов закупоривали вход в капилляры, образовывались обширные бессосудистые зоны. То есть рифампицин вызывает ишемизацию тканей. Метод изучения микроциркуляции на конъюнктивальных сосудах является общепринятым. Поэтому с известными допущениями можно считать, что и в мозге, и в легких, и в сердце наступают такие же глубокие нарушения гемодинамики на микроциркуляторном уровне после введения рифампицина. Если мы дали такую функциональную характеристику ПТП, которая является, по существу, смертным приговором основному ПТП — рифампицину, то возникает вопрос, а можно ли его применять при длительном лечении туберкулеза? Ответ на этот вопрос может быть построен на совершенно другом основании. После изучения каждого ПТП в отдельности, после объективной функциональной аттестации каждого ПТП мы написали функциональный паспорт каждому из основных ПТП. И этого никто не сделал в такой мере, как мы. На этом материале сделаны диссертационные работы и серия публикаций [5, 19, 22, 30]. Но еще больше данных осталось в сознании тех, кто имел прямое отношение к этой большой работе. Я без преувеличения могу сказать, что более полного исследования влияния ПТП на функциональное состояние КРС никто не проводил. И именно поэтому в инструкциях по применению ПТП ничего этого нет. Там есть некоторые ограничения в противопоказаниях: не назначать рифампицин беременным и детям младшего возраста. Но подробную характеристику с попыткой раскрыть механизм действия ПТП на организм человека в полной мере никто не занимался. Поэтому мы гордимся тем, что впервые дали функциональную аттестацию АБП и можем их оценить в отдельности по этим параметрам. Но наша основная задача в эру антибактериальной терапии состояла в том, чтобы посмотреть, как ведут себя те сочетания ПТП, которые реально применяются для проведения основных и повторных курсов АБТ. И оказалось, что если мы назначаем обычную стандартную схему (изониазид и рифампицин), применяемую для противорецидивной терапии и в фазе долечивания, то отрицательные свойства рифампицина полностью уравновешиваются положительным влиянием изониазида. Если мы назначаем изониазид, пиразинамид — препараты, которые положительно действуют на функциональное состояние КРС, и к этим 2 препаратам добавляем рифампицин и стрептомицин, то действие рифампицина и стрептомицина, отрицательное по всем параметрам, полностью нивелируется изониазидом и пиразинамидом.

Особые свойства выявлены нами у этамбутола. Нами получены данные о том, что если стрептомицин вводить одновременно с этамбутолом, то гипоксантный эффект стрептомицина полностью отменяется. Если больному ввести только этамбутол в тест-дозе (1,6 г), то оказывается, что все параметры функции КРС по сравнению с исходными данными улучшаются. По силе антигипоксантного действия этамбутол превосходит рибоксин и цитохром С. Сильным положительным влиянием на все показатели КРС обладают кортикостериоды (КС). Мы испытывали по отдельности влияние рибоксина, цитохрома С, кортикостероидов и пришли к заключению, что лучшим способом коррекции отрицательных изменений в КРС и их предотвращением является введение преднизолона в дозе 20–30 мг за 2 часа до приема ПТП. С целью лечения и профилактики агрегационных осложнений рифампицина и стрептомицина мы успешно применяли кавинтон и видели, что кавинтон надежно предотвращает развитие сладжа вследствие нормализации реологических свойств крови. Самый главный вывод, который был сделан при анализе результатов, заключался в том, что в принятых стандартных сочетаниях ПТП отрицательное действие стрептомицина, рифампицина и канамицина не проявляется, так как оно нивелируется положительным действием изониазида, пиразинамида и этамбутола. В моих более ранних исследованиях, которые начались еще в 70-е годы, в числе изучаемых ХП была и ПАСК. Было установлено, что ПАСК оказывает такое же благоприятное влияние на КРС, как и изониазид. Такое действие изониазида и ПАСК на КРС можно объяснить их кортикотропным эффектом, они стимулируют эндогенную продукцию коры надпочечников. В отношении ПАСК такое объяснение не вызывает никаких сомнений, потому что она обладает свойствами нестероидных противовоспалительных препаратов, которые реализуют свое противовоспалительное действие через систему надпочечников. Конечно, этот вопрос можно раскручивать и более профессионально на биохимическом уровне, потому что салицилаты блокируют образование простагландинов, а индометацин блокирует высвобождение лейкотриенов в процессе метаболизма арахидоновой кислоты. Но в конечном итоге все нестероидные противовоспалительные препараты повышают устойчивость фосфолипидных мембран, то есть они оказывают мембраностабилизирующее действие и в лечебном отношении являются хотя и слабой тенью кортикостероидов, но все-таки работают, выполняя некоторые функции глюкокортикоидов. И подходя к этому вопросу, я хочу сказать, что если при избранном вами сочетании ПТП все-таки проявляется отрицательное побочное действие АБП на функциональное состояние КРС, то на фоне преднизолона оно ингибируется полностью. Поэтому назначение любых сочетаний ПТП, одобренных ВОЗ и научными центрами Украины, сопровождается только положительными изменениями в функциональном состоянии КРС. Поэтому мы, привыкшие в Донецкой области с моей подачи, проводить не химиотерапию в чистом виде, а химиогормонотерапию, когда ПТП в фазе интенсивного лечения назначают на фоне кортикостероидной терапии, не видим тяжелых побочных реакций в КРС и в организме больного в целом даже при длительном лечении. По нашей инициативе [16] Донецкая область уже более 20 лет проводит химиогормонотерапию в таких масштабах, которые были не достигнуты ни в одном из регионов бывшего Советского Союза и тем более за рубежом, где патогенетическая терапия туберкулеза практически не применялась. Поэтому я хочу заверить вас в том, что кортикостероиды мы изучали всесторонне, с использованием большого комплекса функциональных методов исследования. В чистом виде кортикостероиды нормализуют абсолютно все функции КРС. Ведь Г. Селье относил кортикостероиды к системе защитно-адаптационных гормонов. И кардиореспираторная система является жизненно важной системой. Поэтому если бы кортикостероиды изменяли функциональный статус КРС в худшую сторону, то они не могли бы выполнять функцию защиты организма. Мы изучили влияние кортикостероидов на газообмен, внешнее дыхание и на параметры сердечно-сосудистой системы малого и большого кругов кровообращения. Я с полной ответственностью берусь утверждать, что КС, например, в виде преднизолона в дозе 20–30 мг в сутки в 7:00 утра обеспечивают нормальный или даже повышенный уровень функционирования КРС. И если Вы ввели ПТП совместно с КС, антибиотики не могут повредить. Особенность состоит только в том, что пик действия ПТП достигается в зависимости от способа введения ПТП в течение 1 или 2 часов. При внутримышечном введении — через 1 час, при внутривенном сразу, а при пероральном введении, когда ПТП приходится преодолевать кишечный барьер и желудок, пик насыщения плазмы соответствующими ПТП достигается через 2 часа. Биологический эффект преднизолона наступает через 4 часа после его введения. Поэтому по методике химиогормонотерапии мы рекомендуем давать преднизолон в 7:00 утра, а ПТП принимать в 9:00 с тем, чтобы к 11:00 совпал биологический эффект преднизолона с максимальной концентрацией ПТП в плазме крови. В условиях химиогормонотерапии по нашей методике [16] достигается хороший пенетрирующий эффект антибиотиков в зону инфильтрата, поскольку преднизолон раскрывает тканевые воспалительные барьеры, так как КС обладают подавляющим действием на компоненты воспаления. Но это отдельный вопрос. Здесь же я хочу еще раз подчеркнуть, что КС в чистом виде нормализуют нарушенные функции КРС, выводят на более высокий уровень функционирования кардиореспираторную систему. В случае если функциональное состояние КРС нарушено нежелательным влиянием ПТП, то это негативное побочное действие рифампицина, стрептомицина, канамицина полностью профилактируется или снимается при помощи преднизолона. Если схема ПТП, которую вы избрали, включает этамбутол, то он очень надежно блокирует гипоксантный эффект стрептомицина и рифампицина, открывая возможность использовать эти ценные ПТП на фоне дыхательной недостаточности, у больных пожилого возраста и при наличии ишемических изменений в сердечно-сосудистой системе. Таким образом, если мы обратимся к любой стандартной международной схеме химиотерапии, в том числе к методике ВОЗ (Directly Observed Treatment Short course), которая включает обычно изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол и стрептомицин в ряде случаев, то эти 5 основных ПТП, рекомендуемых ВОЗ для интенсивной терапии туберкулеза, друг друга уравновешивают, как на аналитических весах. Именно потому, что от монотерапии отказались еще в 50-е годы, именно потому, что вместе со стрептомицином всегда был изониазид, а на определенном этапе и ПАСК, побочные реакции в КРС на фоне химиотерапии ТБ регистрировались редко. В настоящее время в сочетании с рифампицином и стрептомицином идут такие препараты положительного действия, как изониазид, пиразинамид и этамбутол. При таком современном режиме химиотерапии достигается полное уравновешивание даже с превалированием препаратов положительного знака. По этой причине у идеологов DOTS-терапии и сторонников антибактериальной теории в целом не возникли сомнения, а не оказывают ли ПТП отрицательное действие на человека и в первую очередь на его КРС. Точно так, как человечеству просто повезло, космический разум пошел на встречу, какая-то Вселенская добрая воля предоставила в распоряжение людям совершенно уникальный препарат — гидразид изоникотиновой кислоты (изониазид), который не создавался как ПТП, он взят из архивов военных ведомств, точно так же человечеству повезло, что как бы вы ни комбинировали ПТП, чаще всего они уравновешивают друг друга. И поэтому у фтизиатров и ученых, мыслящих чисто практически, нет осложнений от химиотерапии ТБ. И зачем о них говорить. Но ведь ситуация может меняться. Если в связи с развитием полирезистентности МБТ место основных препаратов займут препараты резерва: канамимицин, капреомицин, фторхинолоны, возможно развитие тяжелых побочных реакций со стороны КРС и организма в целом, особенно при длительном применении с использованием антибиотиков широкого спектра действия (фторхинолоны), предназначенных для очень непродолжительного применения. Например, при пневмонии фторхинолоны назначают в течение 1–2 недель. Но речь идет о том, чтобы назначать неспецифические антибиотики широкого спектра действия, и прежде всего фторхинолоны, для лечения хронического заболевания (туберкулеза), естественно, на длительный срок. Кто-то сделал такое предложение, не додумав этот вопрос. Ведь если бы нашелся хоть один здравомыслящий человек, он должен был бы задать вопрос, а можно ли использовать АБП широкого спектра принципиально для длительного лечения больного туберкулезом. АБП широкого спектра потому так и называются, что действуют на любую флору. И прежде всего, к сожалению, на кишечную флору. То есть длительное применение фторхинолонов приведет кишечную флору к катастрофическому состоянию с развитием дисбактериоза, язвенного колита и т.п. В литературе появляются пока только единичные сообщения о том, что на фоне длительной АБТ может развиваться дисбактериоз не только в кишечнике, но и в бронхах. Никто серьезно не поднимает этого вопроса. А именно в настоящее время, как я считаю, прогрессирование деструктивных форм туберкулеза наступает в результате критического нарушения функций бронхов. Это не только бронхиальная проходимость, это и мукоцилиарный клиренс.

Если в ближайшем будущем в составе схем для лечения полирезистентного туберкулеза будут преобладать препараты, отрицательно влияющие на организм человека, то мы много беды можем принести, ошибочно предполагая, что мы выполняем рекомендации ВОЗ.

Побочные реакции на химиотерапию, которые проявляются повреждением сердечно-сосудистой, пищеварительной и др. систем представлены в табл. 3–4.