Газета «Новости медицины и фармации» 15(252) 2008

История применения препаратов неспецифического действия (метаболических средств, антиоксидантов, протекторов, иммуномодуляторов и т.д.) имеет свои взлеты и падения. С начала прошлого века количество лекарственных средств этого ряда неуклонно росло, их эффективность была подтверждена во многих исследованиях, и поэтому они были широко внедрены в клиническую практику как в нашей стране, так и за рубежом. Начиная с 80–90-х гг. прошлого века ситуация стала меняться, поскольку было выполнено большое количество крупных исследований, базирующихся на принципах доказательной медицины, результаты которых заставили врачей пересмотреть традиционные подходы к назначению неспецифических препаратов. Например, было показано, что эффекты рибоксина, АТФ, кокарбоксилазы практически не отличаются от эффектов плацебо и поэтому назначение этих средств вряд ли можно считать обоснованным. Естественно, что поток подобной информации привел к развитию нигилизма и падению интереса к применению препаратов неспецифического действия.

Однако очень скоро пессимистические настроения сменились ощущением вакуума. Дело в том, что для борьбы с заболеваниями в арсенале врача остались только средства специфического (направленного на определенные фармакологические мишени) лечения и во многих случаях такая терапия с назначением большого количества препаратов в высоких дозах выглядела как стрельба из пушек по воробьям.

Подобная ситуация не могла сохраняться долгое время. Оправившись от кризиса, фармакологические компании всего мира занялись поиском новых лекарственных средств неспецифической терапии, которая могла бы стать надежным подспорьем при проведении курсов специфического лечения. За основу были приняты эффективность, безопасность и достоверность получаемых эффектов.

По мнению многих экспертов, лидером в данном направлении стала украинская корпорация «Артериум», выпустившая оригинальный отечественный препарат Тиотриазолин (синтезирован на кафедре фармацевтической химии Запорожского государственного медицинского университета). Более того, во многих журналах и интернет-изданиях Тиотриазолин назван первым украинским оригинальным препаратом.

Ниже в данной статье выполнен краткий обзор физиологических и клинических аспектов применения Тиотриазолина.

Физиологические эффекты Тиотриазолина

В последние десятилетия было выполнено огромное количество исследований влияния Тиотриазолина на патогенетические аспекты развития заболеваний. Накопленные данные были представлены медицинской общественности в нескольких обзорных статьях и монографиях [3, 4, 6].

В подавляющем количестве работ показано, что многие заболевания сопровождаются развитием оксидативного стресса в органах и тканях. При этом происходит образование большого количества так называемых активных форм кислорода, например гидроксильного радикала (HO·), супероксид-аниона (O₂·), синглетного кислорода (¹О₂) и т.д. Подобные радикалы атакуют клеточную мембрану, окисляя содержащиеся в ней липиды, что приводит к образованию в ней пор. В результате через поврежденную мембрану из клеток выходят ферменты и прочие компоненты цитоплазмы, а внутрь клеток заходит содержимое из окружающей среды. И то и другое приводит к нарушению функции клеток.

Тиотриазолин, как видно из названия, содержит в своей структуре тиоловую группу. Благодаря ее высоким восстановительным свойствам препарат переводит свободные радикалы кислорода в неактивное состояние и способствует реактивированию антиоксидантных ферментов. Это, кроме всего прочего, способствует еще и более эффективному расходованию неферментативного антиоксиданта токоферола (витамина Е). В результате структура и функции клеток остаются сохранными.

Тиотриазолин обладает выраженным мембраностабилизирующим действием. Это свойство препарата используют при развитии воспалительных и иммунологических реакций, поскольку происходит стабилизация мембран базофилов, тучных клеток и эозинофилов, ограничивая выброс гистамина, серотонина и других биогенных аминов. Кроме того, происходит стабилизация мембран и в других клетках. Например, Тиотриазолин стабилизирует состав и текучесть мембран гепатоцитов, что способствует уменьшению проявлений цитолитического синдрома (выхода аминотрансфераз и других компонентов из гепатоцитов в кровь).

В развитие многих заболеваний большой вклад вносит такое патогенетическое звено, как ишемия (местное нарушение кровообращения). Ее прямым следствием является кислородное голодание тканей, довольно быстро приводящее к необратимым изменениям в клетках с исходами в некроз и апоптоз. В этих условиях противоишемическое действие Тиотриазолина оказывается особенно полезным. В частности, препарат активирует анаэробный гликолиз, уменьшает угнетение цикла Кребса, оказывает фибринолитическое действие, нормализует скорость оседания эритроцитов, увеличивает содержание эритроцитов и гемоглобина.

Исследования выявили наличие у Тиотриазолина противовоспалительного действия, которое проявляется быстрым нивелированием симптомов воспаления и возвращением к норме соответствующих лабораторных показателей: уровня лейкоцитов в крови, С-реактивного белка и сиаловых кислот.

Иммуномодулирующие свойства Тиотриазолина сводятся к повышению фагоцитарной активности лейкоцитов, нормализации содержания Т-лимфоцитов, снижению содержания в крови циркулирующих иммунных комплексов.

Тиотриазолин обладает также анаболическим действием, что особенно хорошо видно по увеличению содержания в плазме крови общего белка и альбуминов при назначении данного препарата. Свои анаболические свойства Тиотриазолин проявляет и в тканях, поэтому может быть назначен в случаях, когда требуется подстегнуть репаративные процессы.

Наконец, было обнаружено, что назначение Тиотриазолина больным с гепатитами В и С способствует улучшению клинической картины данных заболеваний. Противовирусную активность препарата связывают в первую очередь с его иммуномодулирующими свойствами. Однако данный вопрос является малоизученным и требует дополнительного исследования.

Применение Тиотриазолина в клинической практике

Гастроэнтерология

Проблема хронических гепатитов и цирроза печени по-прежнему остается актуальной во всем мире, несмотря на огромное количество усилий, прикладываемых для борьбы с этими заболеваниями. При этом имеют значение самые разнообразные этиологические факторы: вирусные гепатиты С и В, алкоголь, прием медикаментов и пр. В большинстве случаев для коррекции развивающихся нарушений требуется назначение гепатопротекторов, причем идеальный представитель данной группы средств должен обладать антитоксическим, мембраностабилизирующим, желчегонным, антиоксидантным, репаративным, противовоспалительным, спазмолитическим и иммуномодулирующим действием. Примечательно, что спектр действия Тиотриазолина включает 7 из 8 вышеперечисленных желаемых фармакологических эффектов (кроме спазмолитического) [6].

В исследовании [14] было изучено влияние Тиотриазолина на токсический синдром, сопровождающий хронический гепатит и цирроз печени. Всего были обследованы 140 пациентов с хроническим гепатитом (с низкой и умеренной активностью) и циррозом печени, из которых 54 больных получали только базисную терапию, а 86 — еще и Тиотриазолин. Последняя группа была дополнительно разделена еще на ряд подгрупп в зависимости от конкретного диагноза и выбранной схемы терапии Тиотриазолином (1 или 2 мл 2,5% раствора в/м 1 или 2 раза в сутки в течение 10 дней). В работе изучалась динамика целого ряда биохимических показателей. Общие выводы исследования сводятся к тому, что Тиотриазолин снижает интенсивность эндогенной интоксикации, тормозит прогрессирование воспалительного процесса в печени, предупреждает развитие осложнений и уменьшает длительность пребывания больных в стационаре. Полученные данные свидетельствуют о том, что подбор дозы Тиотриазолина должен осуществляться дифференцированно, с учетом степени тяжести эндотоксикоза.

Как известно, наличие ишемической болезни сердца (ИБС) значительно увеличивает риск развития летальных исходов, поэтому в соответствии с международными рекомендациями с профилактической целью необходимо назначить длительный курс поддерживающей терапии, включающей, как правило, 3–4 препарата — антиагреганты, гиполипидемические, гипотензивные, антиаритмические средства и пр. Многие из них обладают гепатотоксическим действием. В связи с этим были изучены гепатопротекторные свойства Тиотриазолина у 52 пациентов с разными формами ИБС [4]. Каждый больной в составе базисной терапии получал в среднем 4 препарата: амиодарон (обязательно), аспирин, b -блокаторы, статины, нитраты, иАПФ, антикоагулянты и др. Препараты комбинировались по-разному, в зависимости от конкретной клинической ситуации. Тиотриазолин назначали из расчета 600 мг/сут (по 2 табл. 3 раза в день).

В результате было обнаружено, что в течение 3 месяцев базисной терапии без Тиотриазолина у 31 пациента уровни аминотрансфераз и тимоловая проба были увеличены не только по сравнению с исходными (до лечения) значениями, но и по сравнению с рекомендуемой нормой. Кроме проявлений цитолитического синдрома у 6 больных появились жалобы на тяжесть в правом подреберье, у 14 больных были обнаружены эхо-признаки увеличения печени и различных форм стеатоза. В этих условиях дополнительное назначение Тиотриазолина уже в течение 21 дня возвращало значение биохимических маркеров цитолиза к исходному (до лечения) уровню, практически не отличающемуся от нормы. Жалобы на боль в подреберье сохранились только у 1 пациента, их интенсивность была уменьшена, а данные УЗИ нормализовались у 10 пациентов.

Кардиология

Согласно официальным данным, в Украине на долю ишемической болезни сердца (ИБС) приходится 1/3 всех случаев заболеваний сердечно-сосудистой системы. Это стало толчком к изучению эффективности назначения Тиотриазолина у лиц пожилого возраста с ИБС [7]. В исследование были включены 50 пациентов в возрасте 60–74 лет, которым был поставлен диагноз «ИБС: стабильная стенокардия II–III ФК, СН 1». Пациентов разделили на 2 клинические группы, по 25 больных в каждой. Первая группа получала 2,5% Тиотриазолин по 4 мл в/в в течение 10 дней, а затем — этот же препарат перорально в дозе 600 мг/сут в течение 3 месяцев. Вторая клиническая группа больных получала 2% рибоксин по 4 мл в/в в течение 10 дней, а затем — рибоксин в таблетках в дозе 600 мг/сут в течение 3 месяцев. В результате было обнаружено, что при лечении Тиотриазолином у больных, выполняющих тредмил-тест, увеличивалась длительность нагрузки и максимально достижимая ЧСС, уменьшался суммарный средний уровень смещения сегмента ST и уровень систолического артериального давления. У этой же группы больных при суточном мониторировании ЭКГ отмечено уменьшение времени суточной ишемии миокарда и длительности отдельных эпизодов ишемии, снижение частоты возникновения желудочковых и суправентрикулярных экстрасистол. В клинической группе больных, получавших рибоксин, все вышеперечисленные эффекты либо вовсе не регистрировались, либо были слабо выражены.

Назначение в составе комплексной терапии Тиотриазолина больным с гипертонической болезнью II степени, участвовавшим в ликвидации последствий аварии на ЧАЭС, способствует развитию более выраженного гипотензивного эффекта, положительно влияет на показатели центральной и периферической гемодинамики, липидный спектр крови, оказывает антиоксидантное и гепатопротекторное действие. Если же дополнительно назначали не только Тиотриазолин, но и прерывистую нормобарическую гипоксию, то наблюдали потенцирование эффектов этих двух методов лечения [8].

Применение Тиотриазолина в детской кардиологической практике было очень хорошо изучено Л.Н. Боярской и соавт. [13]. В общей сложности в исследование включили 240 детей, которых разделили на три группы в зависимости от имеющейся патологии: нарушения сердечного ритма, миокардиодистрофии или вегетососудистой дистонии (85, 77 и 66 больных соответственно). Дополнительно детей делили на подгруппы в зависимости от того, получали они только стандартную комплексную терапию или еще и Тиотриазолин (1% и 2,5% растворы в суточной дозе 0,5–3 мг/кг в/м в течение 10 дней с последующим переходом на пероральный прием до 10 мг/кг в сутки в 3 приема). Оказалось, что в группе детей с нарушениями сердечного ритма, получавших Тиотриазолин, в лучшей степени была нормализована ЧСС, отмечалась более выраженная редукция экстрасистол. У детей с миокардитами прием Тиотриазолина способствовал возвращению к норме зубца Т и интервала QT. В группе с вегетососудистой дистонией этот же препарат обусловливал стабилизацию артериального давления и показателей реоэнцефало- и реовазографии.

В исследованиях на животных было обнаружено, что ежедневное введение Тиотриазолина на фоне введения доксирубицина 1 раз в неделю в значительной степени препятствует развитию доксирубициновой кардиомиопатии [18].

Неврология

Для Тиотриазолина доказано наличие ряда цереброваскулярных эффектов. В частности, препарат эффективно препятствует развитию церебральной вазодилатации, поэтому не происходит увеличение локального коркового и суммарного мозгового кровотока [10].

Назначение Тиотриазолина у больных с тяжелой черепно-мозговой травмой в острейшем и остром периодах [11] приводило к уменьшению проявлений синдрома аспонтанности, астении, парезов, афатических расстройств, улучшалось выполнение высших психических функций (праксиса, гнозиса, памяти), нормализовались показатели углеводно-энергетического обмена, маркеры интенсивности свободнорадикального окисления, данные функциональных исследований (ЭЭГ: нарастала мощность сигнала, увеличивалась регулярность основного ритма; ЭхоЭГ: уменьшалось смещение М-эхо, снижалось количество дополнительных сигналов; АКТГ: быстрее регрессировали общий и перифокальный отек, дислокационный синдром).

Хирургия

Механическая желтуха была и остается одним из нередко встречающихся патологических состояний. Для борьбы с ней, как правило, прибегают к хирургическому вмешательству. Однако после выполнения операции требуется некоторое время для восстановления нормальной функции печени. В частности, в послеоперационном периоде сохраняются повышенными биохимические показатели и т.д. Назначение Тиотриазолина значительно облегчает состояние больных и способствует более быстрому восстановлению функции печени. Например, в исследовании [15] было обнаружено, что назначение 2,5% Тиотриазолина по 4 мл 2 раза в сутки уже через 3–5 дней приводит к устранению гипербилирубинемии — содержание общего и прямого билирубина снижалось до верхней границы нормы.

В исследовании на животных с резекцией 2/3 печени было выявлено, что наиболее подходящим гепатопротектором в этом случае является Тиотриазолин вследствие проявления анаболического действия [1].

Были изучены также аспекты применения Тиотриазолина в терапии острого панкреатита. Например, в исследование [12] были включены 46 пациентов в возрасте 49–52 лет с отечной формой острого панкреатита средней степени тяжести. Из них 25 больных получали базисную терапию панкреатита, остальным (21 больной) в дополнение к базисной терапии назначался Тиотриазолин по следующей схеме: с первого по пятый день препарат вводили в/в капельно в дозе 100 мг 1 раз в сутки и в/м 50 мг 3 раза в сутки, а с шестого дня — по 50 мг в/м 3 раза в сутки. В результате было обнаружено, что в группе применения Тиотриазолина быстрее нормализовались клиническая картина, лабораторные показатели, активность дегидрогеназ и содержание продуктов перекисного окисления липидов. Все перечисленное способствовало более быстрому выздоровлению больных и сокращению времени их пребывания в стационаре.

Новые сферы применения

Интересно, что Тиотриазолин может найти свое применение в совершенно неожиданных областях. Например, в экспериментах на животных с воспроизведением космической формы болезни движения (модель: укачивание + антиортостаз + гипокинезия) было обнаружено, что прием Тиотриазолина за 5 мин до начала опытов предотвращал развитие церебральной вазодилатации, увеличение мозгового кровотока и значительные изменения рО 2 в различных участках мозга. Полученные данные позволяют думать о возможной перспективе применения Тиотриазолина как у космонавтов, так и у летчиков, пассажиров различных транспортных средств для борьбы с болезнью движения [16].

В Российской Федерации был получен патент на консервирующий раствор для трансплантатов Б-2, одним из компонентов которого является Тиотриазолин [17].

Комбинирование с другими препаратами

Сегодня Тиотриазолин не только выпускается как монопрепарат, но и включен в состав других фармакологических средств. К таковым можно отнести, например, тиоцетам — препарат, представляющий собой комбинацию 50 мг Тиотриазолина и 200 мг пирацетама. Данное средство обладает противоишемическими, антиоксидантными, мембраностимулирующими и ноотропными свойствами и разрешено к клиническому использованию [2, 5]. В настоящее время доказана его эффективность в отношении преходящих нарушений мозгового кровообращения, энцефалопатий различного генеза, абстинентного синдрома при алкогольной интоксикации и ряде других заболеваний.

Еще одним комбинированным препаратом является тиодарон — сочетание Тиотриазолина и амиодарона. Такая композиция позволила объединить в единое целое прекрасное антиаритмическое средство амиодарон, который, однако, сам по себе несколько токсичен, и Тиотриазолин, который, с одной стороны, обладает собственными кардиопротекторными свойствами (см. выше), а с другой — нивелирует токсические эффекты амиодарона [9].

Заключение

Тиотриазолин является оригинальным отечественным препаратом, проявляющим антиоксидантные, мембраностабилизирующие, противоишемические, противовоспалительные, иммуномодулирующие, анаболические и противовирусные свойства. В настоящее время накоплен большой опыт клинического использования препарата при заболеваниях желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистых и неврологических заболеваниях. Препарат хорошо комбинируется с другими фармакологическими средствами, что стало основой для создания препаратов нового поколения — тиоцетама и тиодарона.