Журнал «Медицина неотложных состояний» 3(16) 2008

Несмотря на постоянное совершенствование методов лечения острого коронарного синдрома (ОКС), в Украине смертность в течение года на 100 пролеченных составляет 9 человек, причем этот показатель остается наибольшим в Европе. Это объясняется, с одной стороны, ограниченными темпами распространения инвазивной стратегии терапии (первичной ангиопластики со стентированием или без него), ранней фармакологической реперфузией при ОКС с элевацией сегмента ST вследствие достаточно низких материальных возможностей системы здравоохранения Украины. С другой стороны, недостаточное знание иных возможностей медикаментозной терапии ОКС с воздействием на основные звенья патогенеза также является причиной высокой смертности при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда в нашей стране.

Патофизиология острого коронарного синдрома

Знание патофизиологии ОКС является чрезвычайно важным для понимания принципов лечения этой патологии. Если причиной хронического болевого синдрома является невозможность увеличения коронарного кровообращения вследствие фиксированного атеросклеротического коронарного стеноза, то причиной ОКС должна быть нестабильность просвета коронарной артерии. Исходя из этого, существует три механизма, которые объясняют развитие ОКС: разрыв атеросклеротической бляшки, тромбоз и вазоконстрикция.

Разрыв атеросклеротической бляшки. Факторы, которые приводят к разрыву атеросклеротической бляшки, относятся как к самой бляшке, так и к физическим свойствам местного кровотока.

Состав бляшки является одной из основных детерминант разрыва. Фиброзная бляшка, состоящая из коллагена и протеогликанов, является твердой и относительно стабильной. Бляшка, богатая липидами, наоборот, более способна к разрыву. Следовательно, вероятность ее разрыва обратно пропорциональна содержанию коллагена и толщине фиброзного покрытия, которое отделяет липиды атеросклеротической бляшки от крови.

Степень стеноза также влияет на вероятность разрыва. Умеренные стенозы наиболее часто обусловлены атеросклеротическими бляшками, богатыми липидами, при этом такие повреждения развиваются относительно легко. Кроме того, наличие гемодинамически незначимого стеноза не предполагает развитие коллатералей. Напротив, стенозы высокой степени, как правило, обусловлены фиброзными бляшками, и даже в случае разрыва и коронаротромбоза ОКС может не возникнуть вследствие развитых коллатералей.

Особенности местного кровотока также имеют непосредственное отношение к разрыву атеросклеротической бляшки. Увеличение пристеночного напряжения в зоне стеноза может привести к разрыву, особенно если атеросклеротическая бляшка мягкая, богатая липидами. Процесс воспаления также является одним из механизмов дестабилизации атеросклеротической бляшки, так как макрофаги выделяют ферменты, лизируют внеклеточный матрикс, что приводит к истончению фиброзной покрышки.

Необходимо подчеркнуть, что более половины разрывов возникает у ранее асимптомных лиц при степени стенозирования менее 50 % просвета коронарной артерии. Фиброзная шапка атеросклеротической бляшки надрывается преимущественно в месте прикрепления, создавая трещину в ней с частым расслаиванием кровью полости липидного ядра. Кровь формирует тромб, который может заполнить просвет коронарной артерии и привести к ее обструкции и возникновению острого коронарного синдрома.

Тромбоз. У всех больных с ОКС отмечается увеличение активности свертывающей системы крови как на системном, так и на местном уровнях. Липидное ядро атеросклеротической бляшки является наиболее тромбогенным компонентом сосудистой стенки. Вследствие этого разрыв бляшки практически всегда приводит к тромбообразованию, и ряд последовательных изменений тромбоцитарного звена гемостаза включает в себя адгезию, активацию и агрегацию тромбоцитов.

Адгезия тромбоцитов связана с активацией ряда субэндотелиальных молекул (коллагена, фибронектина, лиминина). Активация тромбоцитов выражается в изменении их формы, усилении прокоагулянтной активности, внеклеточной секреции тромбоцитарных гранул. Тромбоцитарные агонисты (аденозиндифосфат (АДФ) и серотонин), адгезивные гликопротеины (фибриноген и фактор фон Виллебранда) и тромбоцитарный активатор (тромбоксан А₂) стимулируют агрегацию тромбоцитов, результатом которой является образование тромбоцитарного тромба. В более проксимальных от стеноза участках наблюдается образование белого (тромбоцитарного) тромба, а дистальнее — красного (эритроцитарного) тромба. Возникновению артериального тромба способствует повышение уровней адреналина, холестерина, фактора VII и фибриногена. Учитывая, что тромбоз и тромболизис являются динамическими и одновременными процессами, факторы, которые ингибируют тромболизис (липопротеин Lp(a), ингибитор активации плазминогена), способствуют тромбозу.

Вазоконстрикция при разрыве атеросклеротической бляшки может быть как тромбоцит- так и эндотелийзависимой. Тяжесть вазоконстрикции коррелирует с количеством тромбоцитов и связана с выделением тромбоксана А₂. Способствуют вазоконстрикции тромбин и эндотелин-1.

Клинические последствия разрыва атеросклеротической бляшки и тромбоцитарное тромбообразование могут варьировать от спонтанной стабилизации до развития нестабильной стенокардии (НС) и инфаркта миокарда (ИМ). Минимальный разрыв атеросклеротической бляшки, как правило, сопровождается образованием относительно небольшого пристеночного тромбоцитарного тромба. Такие тромбы не вызывают клинических проявлений ишемии, однако способствуют увеличению размеров атеросклеротической бляшки. Прогрессирующее, более выраженное повреждение активирует тромбоциты в возрастающем количестве, что приводит к образованию более обструктивного тромба. Эти тромбы могут быть либо пристеночными, либо окклюзирующими. Основные компоненты пристеночных тромбов — тромбоциты и фибрин (белые тромбы). Белые пристеночные тромбы являются необходимым этапом образования красных тромбов, которые целиком окклюзируют коронарную артерию. Организация пристеночного тромба также является основной причиной прогрессирования ишемической болезни сердца (ИБС). Своевременное вмешательство может предупредить ИМ и изменить динамический внутрисосудистый процесс в направлении эндогенного тромболизиса и возможного растворения тромба.

Итак, тромбоциты участвуют по крайней мере в двух основных причинных событиях при ОКС — в тромбообразовании и тромбоцитзависимой вазоконстрикции. Однако опосредованным образом тромбоциты имеют отношение и к дестабилизации атеросклеротической бляшки. В связи с этим возникает настоятельная необходимость применения антитромбоцитарных препаратов как патогенетически необходимых средств в лечении ОКС. И здесь возникает вопрос: возможно ли существование некоего универсального антитромбоцитарного препарата, а если нет, то какие из применяемых в настоящее время обладают достаточным воздействием на различные пути активации тромбоцитарного гемостаза? Рассмотрим различные аспекты состояния тромбоцитов при ИБС.

Тромбоцитарный гемостаз при ИБС

Здоровые коронарные артерии находятся в состоянии постоянной дилатации, а тромбоциты и каскад коагуляции — в состоянии инактивации. Состояние коронарной вазодилатации обеспечивается непрерывным выбросом эндотелийзависимого фактора релаксации (NO), простациклина (ПГI₂), тканевого активатора плазминогена и других факторов, которые подавляют взаимодействие тромбоцитов с сосудистой стенкой. При развитии коронарного атеросклероза эти механизмы нарушаются.

Инфаркт миокарда более часто возникает в утренние часы суток. К вероятным факторам, приводящим к возникновению острых форм ИБС в утренние часы, относят повышение артериального давления с возможным разрывом атеросклеротической бляшки и увеличением тонуса коронарных артерий, а также усиление активности тромбоцитов, которое заключается в увеличении агрегационной способности кровяных пластинок в ответ на различные стимулы, в снижении пороговой концентрации АДФ, повышении адгезии. Активность тромбоцитов возрастает также при эмоциональном стрессе. Считается, что кровяные пластинки могут быть связующим звеном в цепи событий «стресс — острый инфаркт миокарда» наряду с активацией симпатоадреналовой системы.

Физическая нагрузка у больных ИБС также провоцирует усиление активности тромбоцитов: отмечается усиление агрегации in vivo, уменьшение количества гранул в кровяных пластинках, причем при отрицательных результатах нагрузочного теста агрегация тромбоцитов, напротив, снижается.

Таким образом, тромбоциты могут быть теми клетками, на которых замыкается действие различных факторов риска развития ОКС.

При хронической ИБС величина тромбоцитов заметно выше нормы, причем гиперлипидемия имеет прямое отношение к образованию больших гиперактивных тромбоцитов. При остром инфаркте миокарда увеличивается количество циркулирующих агрегатов тромбоцитов, а также крупных тромбоцитов, причем при осложненном течении заболевания их количество возрастает, что позволяет прогнозировать течение инфаркта миокарда и его исход. Крупные плотные тромбоциты более активны, чем мелкие, их наличие у больных инфарктом миокарда отражает изменение тромбопоэза, причем увеличение среднего объема тромбоцитов сохраняется у пациентов после перенесенного инфаркта миокарда. Существует корреляция величины циркулирующих тромбоцитарных агрегатов и локализации инфаркта миокарда: так, максимальная величина циркулирующих тромбоцитарных агрегатов определяется при переднеперегородочном трансмуральном инфаркте миокарда, несколько меньшая — при нижних инфарктах и наименьшая — при непроникающем инфаркте миокарда, причем при переднеперегородочной и нижней локализации инфаркта величина агрегатов коррелирует с концентрацией МВ-КФК. При остром инфаркте миокарда отмечается не только изменение величины, формы тромбоцитов, но и их ультраструктуры. Считается, что большой объем тромбоцитов является фактором риска повторного инфаркта миокарда и внезапной смерти у больных, перенесших инфаркт миокарда. В течение двух суток после возникновения острого инфаркта миокарда количество больших тромбоцитов значительно увеличено, и они находятся в активном состоянии (согласно мембранным факторам активации СД62 и СД63).

Содержание тромбоцитов также имеет значение при ИБС. Повышенное количество тромбоцитов является фактором риска развития инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии и внезапной смерти.

Уменьшение общего числа тромбоцитов менее чем на 1 % в эксперименте по сравнению с контрольной группой приводит к снижению объема некротизированного миокарда, при этом нивелируется гипотензивный эффект ишемии. Тромбоцитопения препятствует дестабилизации ИБС, а при экспериментальном инфаркте миокарда уменьшает размер некроза миокарда. На активное потребление тромбоцитов при остром инфаркте миокарда указывает факт значительного снижения их количества наряду с существенным повышением МВ-КФК непосредственно перед смертью больных. Доказательством участия тромбоцитов в патогенезе инфаркта миокарда является тот факт, что в случаях сердечной недостаточности и внезапной смерти количество тромбоцитов значительно уменьшено. Более того, при остром инфаркте миокарда количество кровяных пластинок имеет обратную корреляцию с MB-КФК, то есть фактически с размерами некроза сердечной мышцы. У больных, перенесших инфаркт миокарда, отмечается и укорочение полупериода жизни кровяных пластинок.

Уже при стабильной стенокардии напряжения определяется возрастание АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов в сочетании с увеличением содержания малонового диальдегида в тромбоцитах. Подтверждением гипотезы о том, что физическое напряжение является одним из факторов трансформации хронической ИБС в острый коронарный синдром и что ускорение коронарного кровотока в атеросклеротически измененных артериях активирует тромбоциты, являются результаты исследования агрегации тромбоцитов в коронарном синусе и в аорте у больных с различной степенью поражения коронарных артерий. В состоянии покоя отсутствуют различия в агрегации тромбоцитов у больных с пораженными и неизмененными артериями, однако при учащающейся предсердной стимуляции в случаях выраженного атеросклероза коронарных артерий наблюдается существенное увеличение агрегации тромбоцитов в коронарном синусе, но не в аорте. При экспериментальной дисфункции интактного эндотелия более выражена адгезия/агрегация тромбоцитов в месте стеноза коронарной артерии. При дестабилизации ИБС отмечается гиперагрегация тромбоцитов: повышение АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов выявляется у 86 % больных нестабильной стенокардией. Повышение АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов предшествует возникновению инфаркта миокарда и внезапной смерти.

У больных с острым инфарктом миокарда определяется более низкая АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов в первые сутки заболевания, чем на 7–10-й день болезни, что свидетельствует в пользу активного участия тромбоцитов в коронаротромбозе. Повышение адгезивно-агрегационных свойств тромбоцитов наиболее выражено при осложнении инфаркта миокарда рецидивом, фибрилляцией желудочков. При острой левожелудочковой недостаточности у больных с ИМ степень агрегации кровяных пластинок невысока, однако процесс агрегации носит необратимый, двухволновой характер. У пациентов с инфарктом миокарда при развитии сердечной недостаточности отмечается повышение частоты спонтанной агрегации тромбоцитов.

После перенесенного инфаркта миокарда гиперактивность тромбоцитов сохраняется, причем такой показатель, как спонтанная агрегация тромбоцитов, считается надежным маркером риска повторного инфаркта миокарда или внезапной смерти. При неблагоприятном течении постинфарктного периода серотонининдуцированная агрегация тромбоцитов значительно выше, чем у больных с отсутствием осложнений. Существенное повышение тромбоцитарной активности у больных с перенесенным инфарктом миокарда ассоциируется с одновременным снижением спонтанного тромболизиса.

Повышение активности тромбоцитов при ишемии миокарда обеспечивается многочисленными факторами.

Одним из наиболее мощных проагрегантов и вазоконстрикторов является тромбоксан А₂ (ТХА₂), продукт циклооксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты. При коронарном атеросклерозе соотношение ТХА₂/ПГI₂ сдвигается в сторону ТХА₂, что обеспечивает гиперагрегацию кровяных пластинок на фоне вазоконстрикции. У больных со стабильной стенокардией на фоне положительного нагрузочного теста в сыворотке крови наблюдается повышение содержания метаболита ТХА₂ — ТХВ₂, в то время как при отрицательном нагрузочном тесте подобные изменения не обнаруживаются. При нестабильной стенокардии активация тромбоцитов in vivo выражена более значительно, о чем свидетельствует повышение уровня ТХВ₂ в моче, а при приступах стенокардии — и в плазме крови.

При экспериментальном инфаркте миокарда во время коронаротромбоза обнаруживается повышение образования ТХА₂ на 413–656 %, в то время как синтез ПГI₂ увеличивается всего на 46–80 %. Преобладание ТХА₂ над ПГI₂ при остром инфаркте миокарда создает условия для сдвига соотношения ТХА₂/ПГI₂ в сторону ТХА₂. Кроме того, при инфаркте миокарда ПГI₂ значительно быстрее инактивируется. Введение агониста ТХА₂ U46619 вызывает у крыс дозозависимый подъем сегмента ST и значительное уменьшение количества тромбоцитов в коронарной артериальной крови, что говорит об усилении агрегации тромбоцитов. Считается, что при стабильной стенокардии имеет место хроническое повышение синтеза ТХА₂, а во время эпизодов ишемии миокарда отмечается острый выброс ТХА₂ в коронарный синус (от 345 ± 85 до 2684 ± 64 пг/мл на пике ишемии). В то же время не происходит сколько-нибудь значительного изменения синтеза ПГI₂.

У больных с инфарктом миокарда наблюдается существенное повышение продукции ТХА₂, причем при осложненном течении (кардиогенный шок, острая левожелудочковая недостаточность, тромбоэмболические осложнения) соотношение ТХА₂/ПГI₂ сдвинуто в сторону ТХА₂ за счет его значительной концентрации в крови. Доказательством повышения синтеза ТХА₂ при ИБС является обнаружение значительного количества МДА в тромбоцитах, то есть антиоксидантная защита тромбоцитов может влиять на перекисное окисление липидов с последующим повышением синтеза ТХА₂ и угнетением образования ПГI₂. Именно ТХА₂ является медиатором агрегации тромбоцитов, адинамической обструкции и тромбоза коронарных артерий, а также причиной уменьшения циклического коронарного кровотока, что обеспечивает приступы стенокардии у больных с инфарктом миокарда. В постинфарктном периоде даже у больных с интактными коронарными артериями преобладание синтеза ТХА₂ над ПГI₂ может сохраняться.

Согласно клиническим данным, уже при начальных изменениях в коронарных артериях отмечаются признаки дезорганизации фосфолипидного состава мембран тромбоцитов, а при активных проявлениях коронароспазма сдвиги в фосфолипидном составе мембран кровяных пластинок усугубляются. В эксперименте в случаях ингибирования высвобождения арахидоновой кислоты из мембран кардиомиоцитов до лигирования коронарной артерии уменьшается размер некроза миокарда. При неосложненном течении инфаркта миокарда активность фосфолипазы А₂ увеличивается, а при осложненном течении заболевания достигает максимальных значений.

Снижение синтеза ПГI₂ у больных с коронарным атеросклерозом отмечается уже при начальных изменениях в коронарных артериях, причем прослеживается тесная взаимосвязь между липидным спектром и содержанием ПГI₂ в крови больных с ИБС. При остром инфаркте миокарда описаны сдвиги соотношения ТХА₂/ПГI₂ в сторону ТХА₂ не столько за счет уменьшения образования ПГI₂, сколько за счет резкого повышения синтеза ТХА₂. ПГI₂, кроме известных свойств вазодилататора и антиагреганта, при остром инфаркте миокарда улучшает региональную сократимость так называемого оглушенного миокарда, и препараты, стимулирующие синтез ПГI₂, в частности дефибротид, за счет повышения транскардиального синтеза ПГI₂ улучшают контрактильную способность миокарда и уменьшают активацию тромбоцитов. Введение дефибротида приводит к увеличению образования ПГI₂ сердцем в 3–4 раза, что сопровождается уменьшением зоны некроза в 2 раза, улучшением сократительной функции левого желудочка, снижением коллагениндуцированной агрегации тромбоцитов. Химически стабильный аналог ПГI₂ КР-10614 не только ингибирует функцию тромбоцитов, но и уменьшает размеры экспериментального инфаркта миокарда, причем его действие связано с подавлением синтеза лейкотриена В₄ полиморфноядерными лейкоцитами, то есть действие препарата объясняется ингибированием взаимодействия тромбоцитов с полиморфноядерными лейкоцитами в местах тканевого повреждения. Введение ПГI₂ и его стабильного аналога 7-oxo-ПГI₂ вызывает длительную протекцию миокарда в отношении ишемии, аритмий и ранних морфологических изменений.

Подтверждением участия ТХА₂ и тромбоцитов в патогенезе острого инфаркта миокарда служат результаты применения препаратов, блокирующих тромбоксан-синтетазу либо ингибирующих ТХ-рецепторы. Так, введение ингибитора ТХ-синтетазы Y-20811 вызывает значительное снижение частоты аритмий в течение реперфузионного и постреперфузионного периодов у собак с окклюзией коронарных артерий, что является подтверждением гипотезы о триггерной роли тромбоцитов в развитии фатальных аритмий вследствие аккумуляции в ишемических тканях или продукции во время реперфузии аритмогенных веществ, в частности ТХА₂ тромбоцитами. Из этого следует, что аритмогенное действие активированных тромбоцитов в течение ишемии миокарда принципиально медиируется тромбоксанзависимым механизмом, в то время как выделение катехоламинов играет вспомогательную роль.

Более мощными являются препараты, обладающие комбинированным действием: блокадой ТХ-синтетазы и рецепторов эндоперекисей. Так, введение ридогреля в дозе 5 мг/кг внутривенно почти вдвое уменьшает размеры инфаркта миокарда, усиливает тромболизис и снижает частоту реокклюзии у собак в эксперименте. При 90% блокаде рецепторов ТХА₂ другим комбинированным препаратом ибетробаном (BUS-180291) уменьшается как размер экспериментального инфаркта миокарда, так и тромботическое снижение циклического кровотока.

Исходя из вышеизложенного, логичным является применение препаратов, которые необратимо ингибируют тромбоксансинтетазу либо тромбоксан, не влияя или оказывая минимальное повреждающее действие на сосудистую циклооксигеназу, либо ингибиторов рецепторов к ТХА₂, либо аналогов простациклина. Далее будут проанализированы терапевтические возможности антитромбоцитарных препаратов, влияющих на синтез и рецепцию простаноидов.

Тромбоксан А₂ является мощным, но не единственным проагрегантом. Не менее существенная роль принадлежит серотонину. Считается, что изменение коронарного кровотока у больных с ИБС, приводящее к росту тромбов и частичной обструкции просвета коронарных артерий, а в дальнейшем — к вазоконстрикции в стенозированном участке коронарной артериии, продуцируется выбросом тромбоцитзависимых вазоактивных веществ, в первую очередь ТХА₂ и серотонином. Более того, высвобождающийся из тромбоцитов серотонин превалирует по мощности действия над ТХА₂ в плане снижения коллатерального кровотока. Активация рецепторов ТХА₂ может усиливать ответ на серотонин, опосредуемый через серотониновые рецепторы в коронарных артериях. Так, серотониновые рецепторы I типа опосредуют констрикцию в ответ на введение серотонина у больных с вариантной и стабильной стенокардией. Считается, что тромбоциты усиливают эффект вазоконстрикторов именно за счет высвобождения серотонина, причем это усиление вазоконстрикции может наблюдаться даже в отсутствие значительного тромбообразования и повреждения эндотелия. Клиническое и экспериментальное применение антагонистов рецепторов серотонина при глобальной ишемии/реперфузии оказывает протективное действие в отношении ишемического миокарда (снижение сегмента ST на ЭКГ, улучшение функции левого желудочка).

Не менее важным является действие фактора активации тромбоцитов (ФАТ). В эксперименте ФАТ, введенный в течение 10 минут коронарного лигирования, вызывает значительное увеличение зоны некроза, гемодинамический коллапс и недостаточность левого желудочка у кроликов. При введении антагониста ФАТ BN52021 полностью предотвращается действие ФАТ. При введении данного препарата до коронарного лигирования уменьшаются размеры некроза миокарда и выраженность гипотензии, что позволяет говорить о значительном вкладе активированных тромбоцитов в некроз и гипотензию и об опосредующей роли ФАТ в активации тромбоцитов. У больных с острым инфарктом миокарда в первые 48 часов заболевания увеличивается чувствительность тромбоцитов к ФАТ, причем аспирин, нифедипин, индометацин не влияют на данный показатель. ФАТ не только активирует тромбоциты, но и принимает участие в накоплении полиморфноядерных лейкоцитов в инфарцированном миокарде, а антагонисты ФАТ-рецепторов (SDZ 63-675 и WEB 2170) снижают как накопление лейкоцитов в миокарде, так и зону некроза в эксперименте у кроликов. Введение антагониста ФАТ-рецепторов L659,989 непосредственно до реперфузии не только предотвращает в большей степени активацию тромбоцитов и лейкоцитов, но и значительно улучшает коронарный кровоток и функцию левого желудочка.

В процессах активации тромбоцитов ведущую роль играют гликопротеиновые IIb/IIIa-рецепторы (GP IIb/IIIa), обеспечивающие конечный этап активации клеток и связи их с поверхностью фибрина с последующей консолидацией тромба. С учетом того что на поверхности одного тромбоцита имеется до 50 000 GP IIb/IIIa-рецепторов и что данные рецепторы являются той финальной структурой, без которой тромбоцитарная реакция невозможна, неудивительным является тот факт, что при ИБС отмечается повышение чувствительности к АДФ-индуцированной активации гликопротеиновых IIb/IIIa-рецепторов, усиление ответа на коллаген, полиморфизм GP IIb/IIIa-рецепторов.

Активация тромбоцитов у больных с ИБС обеспечивается и увеличением содержания белковых молекул GMP-140 на поверхности мембран тромбоцитов. Так, при положительной нагрузочной пробе количество молекул GMP-140 увеличивается. У больных с острым инфарктом миокарда количество молекул GMP-140 на поверхности тромбоцитов возрастает до максимума в первые 48 часов заболевания и снижается до нормы к 7-му дню, а концентрация GMP-140 в плазме крови начинает увеличиваться в 1-е сутки болезни и уменьшается до нормы к 10-му дню, причем именно в эти сроки степень активации тромбоцитов наиболее высока. Кроме того, обнаруживается положительная корреляция между GMP-140 и MB-КФК.

При ИБС изменяется чувствительность тромбоцитов не только к проагрегантам, но и к антиагрегантам. При положительной нагрузочной пробе у больных со стабильной стенокардией с исходно сниженной концентрацией метаболита ПГI₂ в плазме крови чувствительность тромбоцитов к простациклину уменьшена. Напротив, при физической нагрузке у здоровых лиц чувствительность к простациклину увеличивается. В серии проведенных нами исследований была обнаружена диагностическая и прогностическая ценность данного показателя функционального состояния тромбоцитов у больных с острым инфарктом миокарда. Так, снижение чувствительности тромбоцитов к простациклину наблюдается при острой левожелудочковой недостаточности и коррелирует с тяжестью осложнения, предшествует развитию рецидива инфаркта миокарда, определяется в момент фибрилляции желудочков. Чувствительность тромбоцитов к простациклину максимально снижена при кардиогенном шоке. При остром инфаркте миокарда определяется снижение чувствительности тромбоцитов и к другому антиагрегантному простаноиду — ПГЕ₁ почти в 2 раза.

Эндотелийзависимый фактор релаксации обладает мощным вазодилататорным и антиагрегантным действием и является синергистом простациклина. Липопротеиды низкой плотности ингибируют его синтез, что приводит к активации тромбоцитарно-сосудистых отношений. При ишемии миокарда также снижается образование данного вещества.

Особое значение при ИБС приобретают тромбоцитарно-лейкоцитарные взаимоотношения. Механизм взаимоактивации агрегации тромбоцитов и лейкоцитов осуществляется через молекулу CD40L. Через этот путь осуществляется магистральная взаимосвязь тромбоза и воспаления. CD40L — трансмембранный белок, экспрессируемый Т-, В-лимфоцитами, мастоцитами, эозинофилами, базофилами, естественными киллерами, макрофагами, эндотелием и гладкомышечными клетками, а также активированными тромбоцитами, в растворимой форме находящимися и в плазме. Возрастание уровня CD40L в плазме у больных с ОКС независимо ассоциируется с повышенным риском развития последующих сердечно-сосудистых событий. Циркулирующие агрегаты моноцитов-тромбоцитов, которые образуются через CD40L-связь, являются более чувствительными маркерами активации тромбоцитов in vivo, чем Р-селектин, и появляются при инфаркте миокарда в первые 12 часов от начальных симптомов заболевания.

Таким образом, первично или вторично, но гиперактивность тромбоцитов при атеросклеротически суженных коронарных артериях может приводить к ограничению кровотока и тромбообразованию и в дальнейшем — к развитию ишемии миокарда, а продукты ишемии вызывают активацию тромбоцитов, создавая тем самым порочный круг. Нарушения тромбоцитарного гемостаза у больных с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда, связь с клиническим течением заболевания, развитием осложнений указывают на важное патогенетическое значение повышения функциональной активности кровяных пластинок в механизмах ОКС и требуют использования в комплексном лечении антитромбоцитарных препаратов.

Антитромбоцитарные препараты

Кроме использования при ОКС, применение антитромбоцитарных средств настоятельно необходимо при тромболитической терапии. Как известно, фибринолитики растворяют сгусток фибрина, что приводит к различной степени парадоксальной активации коагуляционного каскада во время и после введения препарата за счет высвобождения образовавшегося тромбина из сгустка по мере его лизиса, активации плазмина, возобновления генерации активного тромбина. Эти негативные последствия могут быть устранены с помощью антитромбиновой терапии. Однако возобновление быстрого кровотока через суженный тромбом просвет сосуда повышает стресс сдвига и активирует тромбоциты и лейкоциты. Гиперактивные тромбоциты, в свою очередь, активируют ингибитор активации плазминогена, что в конечном итоге обусловливает образование активного тромбина. Эти пути образования активного тромбина требуют комплексной антитромбоцитарной терапии.

Наиболее применяемым препаратом в настоящее время является ацетилсалициловая кислота (АСК).

Ацетилсалициловая кислота. АСК в качестве антиагреганта начала применяться с 60-х годов нашего столетия, однако только с открытием простациклин-тромбоксановой системы стал известен механизм ее антиагрегационного действия. АСК является ингибитором циклооксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты, причем средние терапевтические дозы подавляют как синтез проагреганта и вазоконстриктора тромбоксана А₂, так и (что является крайне нежелательным) образование антиагреганта и вазодилататора простациклина сосудистой стенкой. Низкие дозы АСК необратимо ингибируют тромбоксансинтетазу тромбоцитов, практически не подавляя сосудистую циклооксигеназу.

До настоящего времени не утихают споры об оптимальной дозе, длительности применения АСК с целью первичной и вторичной профилактики ИБС, а также при лечении острых коронарных синдромов.

Многочисленные многоцентровые исследования по применению АСК при ИБС часто терпели неудачу. Это можно объяснить тем, что применяемые в некоторых исследованиях высокие дозы АСК способны подавлять синтез как ТХА₂, так и ПГI₂, а в условиях коронарного атеросклероза, при котором наблюдается сдвиг соотношения ТХА₂/ПГI₂ влево, это приводит к еще большему преобладанию ТХА₂. 6-летнее исследование, проведенное среди здоровых мужчин-врачей, получавших АСК в дозе 500 мг/сутки, хоть и выявило снижение смертности от сосудистых заболеваний на 10 %, однако влияние препарата на частоту возникновения инфаркта миокарда было не столь выражено. АСК в дозе 325 мг через день, которую получали 11 037 врачей на протяжении в среднем 60,2 месяца, снижала риск развития инфаркта миокарда по сравнению с контрольной группой на 44 % и частоту фатального инфаркта миокарда. Вместе с тем не отмечалось влияния АСК на частоту возникновения стенокардии. Тем не менее препарат в дозе 325 мг через день долгое время был официально рекомендован в США как средство первичной и вторичной профилактики ИБС.

Более впечатляют результаты большого количества рандомизированных исследований с применением низких доз АСК. Мы не будем подробно останавливаться на их характеристике, отметим лишь снижение риска повторного инфаркта миокарда и внезапной смерти практически во всех исследованиях (на 23–50 %).

Ацетилсалициловая кислота в низких дозах эффективна у больных со стабильной стенокардией. Так, у пациентов со стенокардией и исходно повышенной в 2,6 раза экскрецией с мочой метаболита ТХА₂ ежедневный прием 50 мг АСК обеспечивает стойкое подавление синтеза ТХА₂ при неизмененной экскреции метаболита ПГI₂ с мочой. Стимуляция предсердий у больных, получающих АСК, не приводит к выбросу ТХА₂ и лактата в коронарный синус, несмотря на индукцию ишемии. Несомненным достоинством АСК является ее быстрый антитромбоцитарный эффект: уже через 5 минут после внутривенного введения препарата значительно ингибируется агрегация тромбоцитов и синтез ТХА₂, тем самым предотвращается цитотоксическое действие на клетки эндотелия, характеризующееся возрастанием внутриклеточного Са²⁺ и снижением продукции эндотелийзависимого фактора релаксации.

АСК ингибирует агрегацию тромбоцитов in vivo в концентрациях 3–5 мкМ/л, тогда как in vitro — в концентрациях 40–50 мкМ/л, однако при увеличении времени инкубации кровяных пластинок с АСК препарат проявляет свои антиагрегационные свойства in vitro в концентрации 3 мкМ/л, что объясняет, каким образом низкие дозы АСК (1 мг/сутки) могут оказывать антитромбоцитарное действие. В эксперименте было показано, что добавление АСК до тромбообразования приводит к улучшению последующего тромболизиса урокиназой. Добавление крови лиц, получавших ежедневно 25 мг АСК, к субэндотелиальному матриксу вызывает значительное уменьшение формирования тромба. 25, 50 и 100 мг препарата подавляют синтез ТХА₂ соответственно на 71, 90 и 100 %. Наиболее существенное влияние АСК оказывает в дозе 75–100 мг: через 24 часа образование ТХА₂ ингибируется на 96,5 %, через 48 часов — на 93,4 %. Применение АСК при остром инфаркте миокарда необходимо для уменьшения риска развития фатальных нарушений ритма, развития острой сердечной недостаточности, рецидива, а также для предотвращения поздних реокклюзий коронарной артерии, причем доза 75 мг в сутки при длительном приеме является оптимальной. У больных, получающих АСК в суточной дозе 75 мг, препарат обнаруживается во всех коронарных артериях. Именно такая доза АСК обеспечивает необратимое подавление циклооксигеназы тромбоцитов на протяжении всего времени их жизни (около 8 дней), а синтезировать циклооксигеназу способны только новые тромбоциты, обладающие энзиматической активностью.

Примерно у 20–25 % больных имеется толерантность к препарату. Чем это можно объяснить? Практически всегда АСК назначается без предварительного тщательного исследования состояния тромбоцитарного гемостаза. На сегодняшний день наши знания о механизмах адгезии, активации и агрегации тромбоцитов предполагают чрезвычайное их разнообразие. И если у одних больных основным механизмом гиперактивности кровяных пластинок является дисбаланс системы ТХА₂/ПГI₂, то у других таким превалирующим механизмом может быть активация гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa, повышение чувствительности к проагрегантам или снижение — к антиагрегантам, наличие в кровотоке крупных тромбоцитов, преобладание серотонинового механизма активации и т.д. Известно, что косвенно судить о повышенном образовании тромбоцитами ТХА₂ можно по наличию у больных второй волны агрегации (инициируется тромбоксаном и серотонином), концентрации в тромбоцитах малонового диальдегида. Исследование концентрации в крови метаболитов ТХА₂ и ПГI₂ в массовом порядке у больных ИБС вследствие громоздкости методики определения и ее дороговизны невозможно. Применение простого метода индикации агрегационной способности тромбоцитов для решения вопросов тактики антитромбоцитарной терапии вполне реально. Исходя из нашего клинического и научного опыта, АСК в низких дозах должна назначаться больным, у которых определяется необратимая, двухволновая агрегация кровяных пластинок. Если у больного ИБС при хроническом применении АСК агрегационная кривая не претерпевает изменений по сравнению с исходной, то можно делать вывод об АСК-резистентности. Если у больного агрегация одноволновая, а тем более имеет обратимый характер, то применение АСК будет недостаточно эффективным. Эффективность АСК при инфаркте миокарда также зависит от концентрации КФК в крови: при значительном повышении уровня фермента доза АСК 100 мг в сутки слабее ингибирует агрегацию тромбоцитов и синтез ТХА₂, чем при средних величинах КФК в крови. Вместе с тем следует признать, что рутинная диагностика агрегационной способности тромбоцитов при подборе антитромбоцитарной терапии, особенно в острых ситуациях, на практике мало применима. Существует другой описанный ниже подход, позволяющий компенсировать вероятную АСК-толерантность у некоторой части больных без дополнительной диагностики.

В заключение необходимо еще раз подчеркнуть, что наиболее оптимальной для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний является доза АСК 75 мг. Это минимальная эффективная доза, которая сопоставима по действию на тромбоцитарный гемостаз с дозами 100, 150, 325 мг, но, как доказано в многочисленных исследованиях, наиболее безопасна для организма в целом и не вызывает побочных эффектов, характерных для более высоких доз.

Антиагреганты других классов. Что касается ингибиторов тромбоксансинтетазы, блокаторов рецепторов ТХА₂, аналогов простациклина, то данные препараты, продемонстрировавшие обнадеживающие результаты в эксперименте, до настоящего момента широко в клиническую практику не внедрены. Применение антагонистов серотониновых рецепторов в качестве антитромбоцитарных препаратов вызывает серьезные побочные явления со стороны мозговых структур. Мы не можем реально изменять количество тромбоцитов крови или их размер. Следовательно, всегда при применении антитромбоцитарной терапии остаются незаблокированными те или иные механизмы адгезии, активации и агрегации кровяных пластинок.

Большие надежды возлагались на группу блокаторов GP IIb/IIIa-рецепторов. Блокаторы GP IIb/IIIa-рецепторов, связывающие гликопротеиновые рецепторы тромбоцитов и тем самым предотвращающие формирование тромбоцитарного тромба, казались той самой группой антитромбоцитарных средств, которая сможет максимально блокировать участие кровяных пластинок в патогенезе ОКС. Первые исследования по применению блокаторов рецепторов GP IIb/IIIa свидетельствовали об уменьшении АДФ- и коллагениндуцированной агрегации тромбоцитов и подавлении реокклюзии после тромболитической терапии. На сегодняшний день проведено множество исследований в данном направлении, которые можно разделить на 3 основные группы: применение препаратов с полной дозой фибринолитика, со сниженной дозой фибринолитика и при инвазивной реперфузии. При использовании блокаторов GP IIb/IIIa-рецепторов с полной дозой тромболитиков отмечен неоправданно высокий риск развития геморрагических осложнений, а применение половинной дозы фибринолитика является хотя и эффективной, но дорогой стратегией, незначительно снижающей частоту реинфарктов и рефрактерной ишемии без влияния на летальность в течение 30 дней и сопровождающейся более частыми кровотечениями, чем при применении эноксапарина. Тем не менее эта группа препаратов нашла свое применение в лечении больных высокого риска, а также в инвазивной кардиологии. Из блокаторов рецепторов GP IIb/IIIa применяются: абсиксимаб — 0,25 мг/кг болюсом с последующей инфузией 0,125 мкг/кг/мин в течение 12–24 часов, эптифибратид — 180 мкг/кг болюсом, затем внутривенно капельно 2,0 мкг/кг/мин в течение 72 и 96 часов и тирофибан — 0,4 мкг/кг/мин в течение 30 минут, затем 0,1 мкг/кг/ч от 48 до 96 часов.

В том же направлении, что и блокаторы рецепторов GP IIb/IIIa, действуют моноклональные антитела к рецепторам GP IIb/IIIa (с7Е3): при нестабильной стенокардии, рефрактерной к интенсивной медикаментозной терапии их применение способствует улучшению клинического течения и исхода заболевания, при коронарной ангиопластике уменьшает частоту внезапной смерти, острого инфаркта миокарда и рестеноза.

Необходимо учитывать, что многие лекарственные средства, применяемые при ОКС, не являясь, по сути, антитромбоцитарными препаратами, обладают антиагрегантной активностью в основном за счет стимуляции синтеза NO (корвитин, нитраты), блокады адренорецепторов (бета-адреноблокаторы) и т.д.

Тиенопиридины. Наиболее физиологически значимым индуктором агрегации является аденозиндифосфат. Стимуляция АДФ-рецепторов вызывает первую волну агрегации кровяных пластинок, то есть инициирует начальные процессы агрегации. Логично применение в качестве антитромбоцитарных препаратов ингибиторов АДФ-рецепторов. Тиенопиридины являются группой препаратов, которые неконкурентно и необратимо блокируют АДФ-рецепторы тромбоцитов.

Из тиенопиридинов в настоящее время широко применяется клопидогрель. В эксперименте было показано, что антитромботическая активность клопидогреля в 100 раз выше, чем у АСК. Данный препарат является селективным и необратимым ингибитором связи АДФ с рецепторами тромбоцитов, блокирует первую волну агрегации кровяных пластинок. Однако этим действие препарата не ограничивается. Так, клопидогрель в отличие от других препаратов подавляет АДФ-индуцированную протромботическую экспрессию тромбоцитами Р-селектина и провоспалительную экспрессию CD40L. Клинически значимое подавление клопидогрелем взаимодействия тромбоцитов и лейкоцитов с образованием агрегатов в сочетании с подавлением агрегации тромбоцитов под влиянием пептида, агониста рецепторов кровяных пластинок к тромбину обнаружено у больных с ОКС и подтверждено у пациентов, получавших клопидогрель до начала инвазивных вмешательств. Кроме того, клопидогрель усиливает апоптоз лимфоцитов, что может ослабить интенсивность длительного специфического иммунного ответа. Клинически это важно для предотвращения процессов рестеноза и длительного воспаления как пускового фактора развития рецидива ОКС. Данный препарат уменьшает процессы активации тромбоцитов путем подавления АДФ-зависимой активации гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa, а также высвобождение серотонина из тромбоцитов.

В качестве антитромбоцитарного препарата возможно применение другого представителя тиенопиридинов — тиклопидина, который также является блокатором АДФ-рецепторов тромбоцитов и АДФ-зависимой активации гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa. Однако тиклопидин уступает в мощности клопидогрелю и имеет отсроченный эффект — его действие проявляется через 24–48 часов, что делает его назначение при ОКС нецелесообразным.

Клопидогрель позволяет улучшить результаты антитромбоцитарной терапии, что доказано в клинических исследованиях, но это преимущество незначительно. Так, в известном крупном исследовании CAPRIE, результаты которого были опубликованы в 1996 г., в течение трехлетнего периода наблюдения за больными, недавно перенесшими инфаркт миокарда, инсульт или имеющими симптомное заболевание периферических артерий, снижение относительного кардиоваскулярного риска в группе, получавшей клопидогрель, составило всего 8,7 % по отношению к группе АСК.

Кроме того, как и в случае с АСК, к клопидогрелю также может быть выявлена толерантность среди некоторых больных.

Двойная антитромбоцитарная терапия (ДАТ)

Наибольший интерес в настоящее время представляет двойная антитромбоцитарная терапия комбинацией клопидогреля и АСК (ДАТ). Целесообразность ДАТ объяснима уже с точки зрения здравого смысла. АСК блокирует ЦОГ-зависимый путь агрегации тромбоцитов, клопидогрель, соответственно, — АДФ-зависимый путь. Вместе они блокируют оба пути и позволяют таким образом достичь более надежного антиагрегантного эффекта.

Целесообразность ДАТ была подтверждена в ряде экспериментальных исследований, показавших ее преимущество как над АСК, так и клопидогрелем. Крупные клинические исследования подтвердили эту целесообразность.

Многоцентровое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование CURE (1999–2001) было первым крупным исследованием, в котором оценивалась эффективность ДАТ в сравнении с АСК при ОКС. 12 562 пациента с ОКС без подъема сегмента ST в течение 24 часов от начала заболевания были рандомизированы в группу АСК (АСК в дозе 75–325 мг 1 раз в сутки) и группу ДАТ (клопидогрель в нагрузочной дозе 300 мг, затем поддерживающая доза 75 мг 1 раз в сутки + АСК в дозе 75–325 мг 1 раз в сутки).

В течение 9 месяцев наблюдения снижение относительного кардиоваскулярного риска, включавшего сердечно-сосудистую смерть, инфаркт миокарда или инсульт, при применении ДАТ составило 20 %.

Группы ДАТ и АСК не имели статистически значимых различий по частоте угрожающих жизни кровотечений. Важно, что эффективность ДАТ не зависела существенно от дозы АСК, но частота геморрагических осложнений имела прямо пропорциональную зависимость. С учетом ранее проведенных исследований этот факт еще раз подтвердил важность применения минимальной эффективной дозы АСК — 75 мг.

Недавно закончившиеся исследования CLARITY (2003–2004) и COMMIT (1999–2005), охватившие больных с инфарктом миокарда со стойкой элевацией сегмента ST, получивших и не получивших тромболитическую терапию, в которых проводилось сравнение эффективности и безопасности ДАТ и АСК, доказывают, что при использовании двойной антитромбоцитарной терапии улучшается проходимость инфарктзависимой коронарной артерии, уменьшается количество ишемических осложнений в госпитальный период. При этом наблюдается снижение относительного риска развития сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда или рефрактерной ишемии, ведущей к ургентной реваскуляризации, на 20 %. Следует напомнить, что антитромбоцитарная терапия при окклюзирующем тромбозе не усиливает непосредственное действие фибринолитика по растворению тромба, а препятствует реокклюзии, подавляя вторичную активацию тромбоцитов и разрывая эскалацию тромботических и воспалительных процессов.

Нельзя не упомянуть и о вызвавшем споры исследовании CHARISMA (2002–2005), в котором была оценена эффективность ДАТ по сравнению с АСК у больных с установленными сердечно-сосудистыми заболеваниями (симптомная группа) и у больных с множественными факторами кардиоваскулярного риска, но без установленного сердечно-сосудистого заболевания (бессимптомная группа). В исследовании с медианой 28 месяцев принимали участие 15 603 пациента в возрасте от 45 лет, которые были рандомизированы в группу АСК (АСК 75–162 мг + плацебо 1 раз в сутки) и группу ДАТ (клопидогрель 75 мг + АСК 75–162 мг 1 раз в сутки).

В целом относительное снижение кардиоваскулярного риска в группе ДАТ составило всего 7,3 % и сопровождалось достоверным увеличением частоты геморрагических осложнений, что дало повод некоторым специалистам заявить о своем сомнении относительно целесообразности использования ДАТ в профилактических целях.

Однако анализ подгрупп все поставил на свои места. Так, в подгруппе больных, перенесших инфаркт миокарда, инсульт или имеющих симптомное заболевание периферических артерий (подгруппа как в исследовании CAPRIE), снижение относительного кардиоваскулярного риска, включавшего сердечно-сосудистую смерть, инфаркт миокарда или инсульт, составило 17,1 %. Эта цифра сопоставима с ранее полученными результатами в других исследованиях. Частота тяжелых геморрагических осложнений среди симптомных пациентов не имела статистически значимых отличий между группами ДАТ и АСК.

Таким образом, исследования CURE, CLARITY, COMMIT и CHARISMA доказали целесообразность применения ДАТ для лечения ОКС, в том числе при проведении чрескожных коронарных вмешательств, а также с целью вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

В Руководстве Европейского общества кардиологов (ESC) по ОКС без подъема сегмента ST (2007) и в Руководствах Американской коллегии кардиологов/Американской ассоциации сердца (АСС/АНА) по ОКС без подъема и с подъемом сегмента ST (2007) отражены результаты вышеперечисленных исследований относительно двойной антитромбоцитарной терапии.

После обобщения рекомендаций этих руководств, касающихся антитромбоцитарной терапии, следует однозначный вывод о том, что АСК и клопидогрель при остром коронарном синдроме (независимо от его варианта) необходимо применять одновременно в виде комбинации. Идеальным сроком поддерживающей ДАТ после перенесенного ОКС является 1 год.

Заключение

Приведенные данные свидетельствуют о важнейшей роли патологии сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у больных с острым коронарным синдромом и необходимости селективного воздействия на различные пути активации тромбоцитов.

Фактически среди множества лекарственных средств, воздействующих тем или иным способом на функции тромбоцитов, у пациентов с ОКС основными на сегодняшний день являются препараты АСК и клопидогреля. К важнейшим клиническим достижениям последних лет следует отнести доказательства целесообразности двойной антитромбоцитарной терапии комбинацией клопидогреля и АСК при остром коронарном синдроме.

В этой связи значительный интерес для кардиологов представляет Аспигрель — новый препарат, который является фиксированной комбинацией клопидогреля 75 мг и АСК 75 мг.

Аспигрель — мощный антитромботический препарат с двойным механизмом антиагрегантного действия для лечения острого коронарного синдрома как на догоспитальном, так и госпитальном этапе. Применение Аспигреля позволит повысить эффективность терапии, уменьшит вероятность развития клинической резистентности к АСК или клопидогрелю. Можно предположить, что «два в одном» повысит вероятность выполнения пациентами назначений врача при лечении или профилактике ОКС, особенно при длительном (годами) приеме препарата — вторичной профилактике. Ведь не секрет, что обилие препаратов вызывает у больного негативное отношение и к лекарствам, и к самому лечению.

На сегодняшний день накоплено достаточно убедительных доказательств, чтобы широко применять ДАТ в качестве рутинной патогенетической терапии ОКС. С нашей точки зрения, появление Аспигреля позволит упростить и ускорить внедрение концепции двойной антитромбоцитарной терапии в практическое здравоохранение.