Журнал «Медицина неотложных состояний» 3(16) 2008

Рецидивы инсульта составляют примерно четвертую часть всех инсультов и, вероятно, являются отражением недостаточной вторичной профилактики. В 2004 году встал вопрос о необходимости пересмотра критериев оценки риска раннего рецидива инсульта и оптимизации его вторичной профилактики путем реваскуляризации сонных артерий, контроля факторов сосудистого риска и применения антитромбоцитарной терапии.

Риск рецидива инсульта

При анализе всех случаев инсультов в Оксфордшире (Великобритания) в 2002–2003 гг. было установлено, что риск развития инсульта в течение первой недели после перенесенной транзиторной ишемической атаки (ТИА) или неосложненного ишемического инсульта составляет около 10 %, а в течение первых трех месяцев — 18 % [1]. Этот ранний риск увеличивается в три раза, если ТИА или ишемический инсульт были обусловлены поражением крупной артерии, и уменьшается в 5 раз, если причиной явилось поражение мелких артерий [2]. Влияние на риск рецидива оказывают также наличие и степень выраженности других сосудистых факторов риска [3].

Реваскуляризация каротидных артерий как мера профилактики рецидивов инсульта

Каротидная эндартерэктомия

У больных с наличием симптомного стеноза каротидная эндартерэктомия снижает риск инсульта, при этом более выраженный успех наблюдается у пациентов с большей степенью стеноза (вплоть до коллапса артерии выше места его локализации) [4]. Анализ данных 5893 пациентов, рандомизированных в Европейское исследование операций на каротидных сосудах (European Carotid Surgery Trial) и Северо-Американское исследование каротидной эндартерэктомии у симптомных больных (North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial), и отслеживание 33 000 пациенто-лет показали, что больший эффект от операций наблюдался у мужчин, а также больных в возрасте ≥ 75 лет и в случаях, когда рандомизация и оперативное вмешательство происходили в течение 2 недель после последнего ишемического события, и значительно уменьшался по мере отсрочки [5]. Планировать каротидную эндартерэктомию следует тем пациентам, у которых успех от ее проведения окажется наиболее высоким.

Стентирование каротидных артерий

Стентирование сонных артерий — менее инвазивная процедура, чем каротидная эндартерэктомия, однако с эндартерэктомией оно сравнивалось только в нескольких небольших рандомизированных контролируемых исследованиях, результаты которых оказались не слишком убедительными [6]. Основной целью исследования «Стентирование и ангиопластика как профилактика у больных с высоким риском проведения эндартерэктомии» (Stenting and Angioplasty with Protection in Patients at High Risk for Endarterectomy — SAPPHIRE) было подтверждение факта, что стентирование не уступает по эффективности эндартерэктомии у больных с тяжелым каротидным стенозом и сопутствующими состояниями, по причине которых эти пациенты не включались в исследования эндартерэктомии [7]. В исследование SAPPHIRE было включено 334 пациента с неврологическими симптомами, развившимися на фоне каротидного стеноза ≥ 50 %, или бессимптомным стенозом, перекрывающим ≥ 80 % артерии, и хотя бы одним сопутствующим состоянием, значительно повышающим риск при проведении эндартерэктомии. Методом случайной выборки пациенты были распределены в группы стентирования (n = 167) с эмболопротекцией и эндартерэктомии (n = 167). При анализе результатов 3-летнего наблюдения было выявлено, что смерть, инсульт или инфаркт миокарда в течение 30 дней после операции, а также смерть или инсульт на стороне поражения в сроки от 31 дня до 1 года развились у 20 пациентов после стентирования (суммарная частота случаев 12,2 %) и 32 пациентов после эндартерэктомии (суммарная частота случаев 20,1 %). Абсолютная разница при этом составила 7,9 % (95% ДИ –0,7–16,4 %), была подтверждена эффективность, не уступающая эндартерэктомии (р = 0,004), но и не превосходящая ее (р = 0,053). Если полученные результаты обобщить с другими данными о больных и оперативных вмешательствах, то вполне логичным окажется вывод, что у больных с высоким риском периоперационных осложнений каротидной эндартерэктомии рациональной ее альтернативой является постановка в сонную артерию стента с профилактическим покрытием.

Контроль сосудистых факторов риска как профилактика рецидивов инсульта

Снижение содержания холестерина в крови с помощью статинов

Исследование защиты сердца (Heart Protection Study — HPS) показало, что у 3289 пациентов с перенесенным несколько лет назад (в среднем 4,3 года) ишемическим цереброваскулярным заболеванием назначение симвастатина в дозе 40 мг/сут. в течение 4,8 года ассоциируется с достоверным снижением частоты крупных сосудистых осложнений (24,7 % в группе симвастатина против 29,8 % в группе плацебо; снижение относительного риска (RRR) 20 %, 95% ДИ 8–29 %, р = 0,001) [8]. Пропорциональное снижение риска (практически на одну пятую) было стойким, не зависело от возраста, пола и исходного содержания холестерина крови перед началом лечения симвастатином. Успех назначения симвастатина сохранялся на второй год после рандомизации, а со временем даже увеличивался.

Эти результаты не могут, однако, распространяться на больных с острым ишемическим инсультом, при котором риск рецидива ишемического инсульта или его перехода в геморрагический инфаркт мозга достаточно высок [2]. Статины могут оказаться более эффективными в профилактике ранних рецидивов ишемического инсульта, но и более опасными при развитии или прогрессировании геморрагического инсульта. Более того, при ретроспективном анализе данных HPS в подгруппах было установлено, что у пациентов с ранее перенесенными цереброваскулярными заболеваниями симвастатин не уменьшает частоту рецидивов инсульта (10,3 % в группе симвастатина и 10,4 % в группе плацебо; соотношение риска 0,98; 95% ДИ 0,79–1,22) в отличие от больных высокого риска, у которых он приводит к достоверному снижению частоты инсультов — 3,2 % в группе симвастатина против 4,8 % в группе плацебо (с учетом гетерогенности р = 0,002). И хотя исследователи склонны считать эти противоречивые находки случайными, случайность в данном случае составляет не более 1 случая из 500. К другим объяснениям подобных результатов следует отнести возможность ошибочного кодирования геморрагических инсультов как неклассифицированных или ишемических, поскольку пациентам с рецидивами инсультов достаточно редко в раннем периоде (в течение первых 1–2 недель) проводят компьютерную томографию головного мозга, а в случае смерти — вскрытие. У больных с анамнезом цереброваскулярных заболеваний, рандомизированных в группу симвастатина, наблюдалось незначительное снижение частоты ишемических инсультов (6,1 % в группе симвастатина против 7,5 % в группе плацебо; RRR 19 %; стандартная ошибка 12; р = 0,1) и недостоверно более частый их переход в геморрагические (0,7 % в группе плацебо против 1,3 % в группе симвастатина; соотношение риска 1,91; 95% ДИ 0,92–3,96). Незначительное увеличение риска последующего геморрагического инсульта у больных с ишемическим инсультом и ТИА, принимавших симвастатин, во многом контрастирует с недостоверным снижением риска геморрагического инсульта у других категорий пациентов с высоким сосудистым риском (с учетом гетерогенности р = 0,03). Однако поскольку проведение такого анализа в подгруппах не было запланировано дизайном исследования, интерпретировать его результаты следует с осторожностью, принимая только как гипотезу. В связи с этим была также проанализирована существовавшая еще до исследования HPS гипотеза о том, что снижение уровня холестерина может увеличивать риск геморрагических инсультов. Ранее в нескольких нерандомизированных и одном рандомизированном исследовании сообщалось, что низкое содержание холестерина в крови может ассоциироваться с высоким риском геморрагического инсульта [9–12]. В последних исследованиях и запланированном проспективном метаанализе всех проведенных исследований будет получена дальнейшая информация относительно общего влияния статинов на риск повторных инсультов и их специфический эффект на риск геморрагических инсультов [13, 14]. Однако невыясненность этих вопросов не сможет повлиять на широкое применение статинов после атеротромботического ишемического инсульта. Даже если и окажется, что назначение статинов у больных с ранее перенесенным ишемическим инсультом ассоциируется с незначительным ростом частоты геморрагических инсультов или отсутствием снижения частоты рецидивов, любое незначительное абсолютное увеличение случаев геморрагического инсульта (≈ 2–6 на 1000 пролеченных в течение 5 лет больных) нивелируется существенным достоверным снижением частоты крупных ишемических сосудистых осложнений (≈ 51 на 1000 пролеченных в течение 5 лет больных). Похожая ситуация существует и со вторичной профилактикой инсультов с помощью антитромбоцитарной терапии, при которой незначительное повышение риска геморрагических побочных эффектов перекрывается значительным абсолютным снижением частоты крупных ишемических осложнений.

Эффективность назначения статинов в снижении риска крупных ишемических сосудистых осложнений была показана также у пациентов со 2-м типом сахарного диабета, нормальной концентрацией липопротеидов низкой плотности (≤ 4,14 ммоль/л) и при отсутствии перенесенных облитерирующих сосудистых заболеваний [15, 16]. В Совместном исследовании аторвастатина при диабете (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study — CARDS) было рандомизировано 2838 больных со 2-м типом диабета без высокого (т.е. ≥ 4,14 ммоль/л) содержания липопротеидов низкой плотности и наличия в анамнезе сердечно-сосудистых заболеваний. Пациенты в среднем 3,9 года получали аторвастатин в дозе 10 мг/сут. или плацебо [16]. Прием аторвастатина ассоциировался со значительным снижением частоты комбинированных первичных исходов (инсультов, коронарных осложнений или реваскуляризации коронарных сосудов) с 2,46 случая на 100 пациенто-лет в группе плацебо до 1,54 случая на 100 пациенто-лет в группе аторвастатина (RRR 37 %; 95% ДИ 17–52, р = 0,001) [16]. При раздельной оценке было выявлено, что аторвастатин снижает частоту инсультов на 48 % (11–69 %), острых коронарных осложнений на 36 % (9–55 %) и смерти на 27 % (1–48 %). При этом в группе аторвастатина не наблюдалось увеличения числа побочных эффектов.

Снижение концентрации в плазме гомоцистеина с помощью витаминов группы В

Повышенная концентрация в плазме общего гомоцистеина (tHcy) ассоциируется с лабораторно подтвержденным прогрессированием атерогенеза и тромбозом, а также эпидемиологически подтвержденным увеличением риска ишемического инсульта, не связанным с другими сосудистыми факторами риска. Такая взаимосвязь является четкой, зависимой от концентрации и вполне вероятной с биологической точки зрения. Остается, однако, установить, каким же именно образом tHcy приводит к развитию инсульта. Это важно выяснить, поскольку содержание tHcy можно эффективно, безопасно и недорого снизить с помощью витаминов группы В (фолиевой кислоты, витаминов В₁₂ и В₆) [17].

Исследование «Витамины в профилактике инсульта» (Vitamins in Strike Prevention — VISP) было первым крупным рандомизированным контролируемым исследованием, в котором оценивалось влияние снижения Hcy с помощью приема витаминов группы В на такие тяжелые клинические исходы, как рецидивы инсульта [18]. При этом сравнивались витамины в высоких (фолиевая кислота 2,5 мг, витамин В₁₂ 0,4 мг, витамин В₆ 25 мг) и низких дозах (фолиевая кислота 0,02 мг, витамин В₁₂ 0,006 мг, витамин В₆ 0,2 мг). В соответствии с рекомендациями Администрации по пищевым продуктам и лекарственным препаратам, пациенты обеих групп получали еще 9 других витаминов примерно в одинаковых суточных дозах. Благодаря такому лечению была достигнута абсолютная разница в среднем содержании Hcy, составляющая 2 μмоль/л: 13 μмоль/л в группе низких доз и 11 μмоль/л в группе высоких доз витаминов. После двух лет наблюдения суммарная частота повторных мозговых инфарктов составила 8,4 % среди 1814 больных, получавших высокие дозы витаминов, и 8,1 % среди 1835 пациентов, принимавших витамины в низких дозах (соотношение риска 1,0; 95% ДИ 0,8–1,3; р = 0,80) [18]. В группе высоких доз смерть регистрировалась в 5,4 % случаев, а в группе низких доз — в 6,3 % (соотношение риска 0,9; 95% ДИ 0,7–1,1).

И хотя в исследовании VISP не удалось показать достоверно большую эффективность высоких доз витаминов по сравнению с низкими, его результаты не позволяют не заметить умеренное, но важное снижение относительного риска инсульта на ≤ 20 %, которое было тем больше, чем более выражено снижалось содержание tHcy. Неожиданно малая разница в уровне tHcy между группами высоких и низких доз может быть отражением активного насыщения продуктов питания фолатами и широкого употребления витаминов в Северной Америке. Этими же факторами обусловлено снижение в популяции среднего уровня tHcy и количества случаев тяжелого дефицита фолатов среди населения [19]. Это обстоятельство может свидетельствовать, что в условиях насыщения фолатами концентрация tHcy в крови зависит в основном от содержания витамина В₁₂ [20]. В исследовании же VISP пациенты группы низких доз получали рекомендованную суточную дозу витамина В₁₂ (при этом содержание tHcy увеличивалось), а группа высоких доз получала витамин В₁₂ в дозах, которые могли быть недостаточны для адекватного всасывания у пожилых людей (следовательно, уровень tHcy у них снижался мало) [21]; при этом в обеих группах лечения пациентам с низким содержанием витамина В₁₂ в крови (< 150 пмоль/л) назначалось его парентеральное введение, что могло снизить статистическую значимость результатов. Частота повторных инсультов ниже ожидаемой в обеих группах, а также короткий период наблюдения (2 года) тоже могли ограничить статистическую силу исследования по выявлению или опровержению успеха назначения витаминов группы В.

Для уточнения эффективности витаминов группы В необходимо большее количество данных, что потребует проведения плацебо-контролируемых исследований для оценки успеха их назначения у других категорий пациентов с различной распространенностью генетических и внешних факторов, которые могут оказывать влияние на содержание tHcy. В исследовании «Витамины для профилактики инсульта» (VITAmins TO Prevent Stroke — VITATOPS), проходящем в 19 странах на 4 континентах, уже рандомизировано более 4400 пациентов с недавно развившимся ишемическим инсультом. Одной группе назначаются витамины группы В (фолиевая кислота 2 мг; витамин В₁₂ 0,5 мг; витамин В₆ 25 мг) а другой — плацебо, всего в исследование до его окончания планируется включить 8000 больных (http://vitatops.highway1.com.au) [22].

Поскольку результаты проходящих в настоящее время клинических исследований В-витаминотерапии при инсультах у различных категорий пациентов только ожидаются, пока еще нет достаточных оснований для рекомендации назначения витаминов группы В с целью профилактики атеротромботических сосудистых заболеваний у лиц с высоким уровнем tHcy.

Антитромбоцитарная терапия

Наиболее распространенные и эффективные режимы антитромбоцитарной терапии у больных с ТИА и ишемическим инсультом включают аспирин, клопидогрель и комбинацию аспирина и дипиридамола [24]. Однако после впечатляющих результатов исследования «Клопидогрель при нестабильной стенокардии для профилактики рецидивов осложнений» (Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events — CURE), показавшего, что совместное назначение клопидогреля и аспирина у больных с острым коронарным синдромом (ОКС) без элевации сегмента ST снижает относительный риск серьезных сосудистых осложнений приблизительно на 20 % (95% ДИ 10–28 %) по сравнению с изолированным назначением аспирина [25], клиницистов заинтересовало, можно ли перенести эти результаты на больных с ишемическим инсультом.

Проект «Лечение атеротромбоза с применением клопидогреля у пациентов высокого риска, недавно перенесших транзиторную ишемическую атаку или ишемический инсульт» (Management of ATherothrombosis with Clopidogrel in High-risk patients with recent transient ischemic attack or ischemic stroke — MATCH) [25] проводился по дизайну двойного слепого контролируемого исследования, целью которого было установить безопасность и эффективность дополнительного назначения 75 мг аспирина к клопидогрелю в дозе 75 мг/сут. В исследование были включены 7599 пациентов с ТИА (21 %) или ишемическим инсультом (79 %), имеющих высокий риск рецидивов сосудистых осложнений (у 68 % из них в анамнезе присутствовал диабет, у 26 % — ишемический инсульт, у 19 % — ТИА, у 5 % — инфаркт миокарда, у 12 % — стенокардия, у 10 % отмечались симптомы заболеваний периферических артерий) [26].

Основанием для сравнения комбинации «клопидогрель + аспирин» с изолированным назначением клопидогреля, а не аспирина (наиболее распространенного антитромбоцитарного препарата) явились результаты исследования «Клопидогрель против аспирина у больных с риском ишемических осложнений» (Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events — CAPRIE), в котором клопидогрель показал незначительное, но статистически достоверное превосходство в эффективности над аспирином у всех пациентов с высоким сосудистым риском [27]. И хотя с клинической точки зрения более целесообразно было сравнить, насколько добавление клопидогреля к аспирину эффективнее изолированного аспирина (поскольку в реальной практике аспирин назначается чаще), исследователями с научной и этической точки зрения было решено изучить добавление аспирина к клопидогрелю и сравнить его эффективность с изолированным назначением клопидогреля (поскольку клопидогрель эффективнее аспирина) [27].

Включение пациентов в исследование происходило в среднем через 15 дней (от 0 до 119 дней) после ТИА или ишемического инсульта, а лечение длилось 18 месяцев [26]. Исследование МАТСН планировалось таким образом, что с вероятностью 80 % было установлено снижение на 14 % относительного риска ишемического инсульта, инфаркта миокарда, сосудистой смерти или повторной госпитализации по поводу острых ишемических осложнений (первичные исходы) — с 13,3 % в группе клопидогреля до 11,4 % в группе клопидогреля и аспирина [26].

Эффективность

Анализ, проведенный через 18 месяцев среди всех больных, начавших лечение, показал, что добавление аспирина к клопидогрелю приводит к статистически недостоверному снижению относительного риска первичных исходов (RRR 6,4 %; 95% ДИ –4,6–16,3 %; р = 0,244) — с 16,7 % в группе клопидогреля до 15,7 % в группе клопидогреля и аспирина (абсолютное снижение риска 1,0 %) [26]. Эти результаты оказались аналогичными во всех исследуемых подгруппах, включая различные по этиологии подтипы инсульта и различные сосудистые факторы риска, хотя при этом наблюдалась недостоверная тенденция к большей эффективности комбинированной терапии среди больных, рандомизированных в первую неделю после цереброваскулярного события.

Безопасность

Анализ всех больных, начавших лечение, показал также, что добавление аспирина к клопидогрелю ассоциируется к концу 18-го месяца со статистически значимым ростом угрожающих жизни кровотечений (первичных исходов для оценки безопасности) — с 1,3 % в группе клопидогреля до 2,6 % в группе аспирина и клопидогреля, что приводило к 2-кратному увеличению относительного риска и увеличению на 1,26 % абсолютного риска (95% ДИ 0,64–1,88 %), р < 0,001 [26]. Среди угрожающих жизни кровотечений встречались внутричерепные (0,7 % в группе клопидогреля и 1,1 % в группе клопидогреля и аспирина) и желудочно-кишечные (0,6 % в группе клопидогреля, 1,4 % в группе клопидогрель + аспирин). Риск развития кровотечений со временем возрастал. Кривые выживаемости Каплана — Мейера, построенные для проживших без первичных внутричерепных кровотечений в обеих группах, не расходились до 3–4-го месяца после рандомизации, свидетельствуя, что успех назначения и соотношение риска комбинации «клопидогрель + аспирин» более выражены в первые несколько месяцев после инсульта.

Результаты исследования МАТСН говорят о снижении частоты повторных ишемических осложнений на 10 случаев из 1000 пролеченных в течение 18 месяцев пациентов (95% ДИ –7–27), что сопровождалось увеличением на 12 случаев угрожающих жизни кровоизлияний (95% ДИ 6–19) в желудочно-кишечном тракте (8 на 1000) и мозг (4 на 1000). Эти данные согласуются с известным эффектом аспирина у пациентов с ТИА и ишемическим инсультом [28], а также с результатами сравнения комбинации клопидогреля и аспирина с изолированным назначением аспирина при острых коронарных синдромах [25]. Это связано с тем, что предпринятое в исследовании МАТСН сравнение комбинации «аспирин + клопидогрель» с клопидогрелем более предпочтительно, чем с аспирином (как в исследовании CURE [25]). При этом выбор в качестве препарата сравнения клопидогреля, а не аспирина, подвергал риску статистическую силу оценки эффективности и безопасности, поскольку клопидогрель эффективнее аспирина (в относительных единицах приблизительно на 9 %) и несколько безопаснее в плане желудочно-кишечных кровотечений [27]. Кроме того, пациенты в исследовании МАТСН не получали антитромбоцитарного лечения в первые 15 дней после развития инсульта, а именно в этот период как минимум 10 % из них перенесли рецидивы инсульта [2]; у половины больных были выявлены поражения мелких сосудов, которые ассоциировались с низким риском ранних рецидивов ишемического инсульта [2] и более высоким риском внутричерепных кровотечений [29] и только у одной трети пациентов были диагностированы атеротромбоэмболии крупных артерий, сопровождающиеся высоким риском ранних рецидивов инсульта [2]. Насыщающая доза клопидогреля в исследовании не применялась.

Для более детальной оценки необходимо проведение новых исследований, в которых целесообразно изучить дополнительный потенциальный успех и безопасность назначения комбинации аспирина и клопидогреля непосредственно после ТИА и ишемического инсульта (т.е. в первые 12–24 часа), применение насыщающей дозы клопидогреля (300 или 600 мг) у больных с симптомным атеротромбоэмболическим поражением крупных сосудов (с потенциально высоким риском ранних рецидивов ишемического инсульта), а также лечение в течение короткого периода времени около 3 месяцев (когда успех терапии максимален, а риска кровотечений удается избежать).