Газета «Новости медицины и фармации» Гинекология (253) 2008 (тематический номер)

Неонатальна жовтяниця (жовтяниця новонароджених) — поява видимого жовтого забарвлення шкіри, склер та/або слизових оболонок у новонародженого внаслідок підвищення рівня білірубіну в крові [1].

Актуальність жовтяничного синдрому в період новонародженості пояснюється тим, що практично в усіх новонароджених спостерігається тимчасове підвищення білірубіну в сироватці крові, але лише в половини з них реалізується видима жовтяниця. У більшості випадків жовтяниця проявляється в перші три доби життя дитини, перебігає сприятливо й розцінюється як фізіологічний стан, оскільки найчастіше вона зумовлена особливостями розвитку та метаболізму дитини в цей період життя. Однак з огляду на потенційну токсичність непрямого білірубіну та у зв'язку з тим, що жовтяниця може бути симптомом інших захворювань, слід проводити моніторинг для своєчасного виявлення станів, які вимагають додаткових втручань [1, 2].

Останнім часом простежується тенденція до значного зростання неонатальних жовтяниць у структурі захворювань періоду новонародженості [3]. Згідно з даними літератури, у період ранньої неонатальної адаптації жовтяниця виявляється в 50–60 % доношених і 70–90 % недоношених дітей [4].

Особливе місце серед патологічних жовтяниць новонароджених посідають пролонговані неонатальні жовтяниці, що, як правило, визначаються після 14-го дня життя в доношеного новонародженого та після 21-го дня життя в недоношеної дитини й характеризуються підвищенням непрямого білірубіну в сироватці крові, відсутністю ознак гемолізу, нормальними розмірами печінки й селезінки, звичним кольором сечі й калу. Такі жовтяниці можуть бути обумовлені порушенням проникнення вільного білірубіну в гепатоцит; процесів кон'югації білірубіну всередині гепатоциту; процесів виходу білірубіну через біліарні мембрани гепатоцитів у жовчні капіляри. Кожна з цих трьох груп кон'югаційних жовтяниць може бути викликана або зовнішніми факторами, що інгібують функціонально незрілі системи транспорту та глюкуронування білірубіну в новонароджених дітей, або генетичними ферментативними дефектами [1].

Основними причинами кон'югаційних жовтяниць є фізіологічні особливості організму здорових новонароджених. До підвищення сироваткової концентрації білірубіну призводять різні фактори. При-близно 75 % білірубіну утворюється з гемоглобіну крові. У новонароджених дітей міститься відносно велика кількість гемоглобіну в перерахунку на одиницю маси тіла (за рахунок відносної гіперволемії та поліцитемії). Крім того, відмічається відносно менша стійкість клітинних мембран і, як наслідок, нижча тривалість життя еритроцитів. Завдяки цьому в організмі здорового новонародженого за добу утворюється в 2–2,5 раза більше білірубіну, ніж у здорових дорослих. Природний ізомер білірубіну, що утворюється в клітинах моноцитарно-макрофагальної системи, добре розчиняється у воді. Крім того, у крові новонароджених міститься велика кількість субстратів, що конкурують із білірубіном за хімічний зв'язок з альбуміном. Разом з відносною гіпоальбумінемією це є передумовою для проникнення білірубіну з крові в тканини й виникнення жовтяниці. У новонароджених різко знижена активність усіх ферментних систем, відповідальних за транспортування, кон'югацію та екскрецію. У зв'язку з фізико-хімічними особливостями жовчі новонароджених уповільнюється швидкість надходження кон'югованого білірубіну в кишечник, порушується подальша його трансформація і через відсутність флори в кишечнику в перші дні життя під впливом b -глюкуронідази він перетворюється в некон'югований, який всмоктується назад у кров [4].

За даними низки досліджень [3], кон'югаційні жовтяниці переважають у групі немовлят, які народилися від матерів з несприятливим перебігом анте- і інтранатального періодів — лікування безпліддя, обтяжена генетична спадковість, несприятливий перебіг вагітності внаслідок медико-соціальних причин, перенесені гострі респіраторні вірусні інфекції, порушення білірубінового обміну в породіль, стимуляція пологової діяльності; природне вигодовування і вплив гормональних і біологічно активних складових молока матері на рівень гіпербілірубінемії в новонароджених.

Дехто з авторів [4] зауважують, що однією з причин порушення кон'югації білірубіну є надходження в кров дитини (від матері під час пологів, або через грудне молоко, або в результаті безпосереднього лікування дитини) лікарських препаратів, що конкурують із білірубіном за глюкуронілтрансферазу. В основному це застосування для пологостимуляції та в післяпологовому періоді окситоцину, який впливає на плід при введенні його матері, а також виділяється з молоком, оскільки циркулює в організмі від декількох днів до декількох тижнів [3]. До лікарських препаратів, що можуть зв'язуватися з глюкуроновою кислотою, належать: левоміцетин, ментол, саліцилати, сульфаніламіди, великі дози вітаміну К, хінін, оксацилін, цефалоспорини та інші.

Порушення становлення глюкуронілтрансферазної системи печінки спостерігається в недоношених [5] і незрілих новонароджених, при уродженому гіпотиреозі, а також за наявності тяжкої форми цукрового діабету в матері.

За даними багатьох авторів [6], в окрему групу виділено жовтяниці в дітей, які перебувають на природному вигодовуванні (синдром Аріаса). Обговорюється значення таких причинних факторів, як голодування, частота годувань, вираженість утрати первинної маси тіла, компоненти жіночого молока, збільшена реабсорбція білірубіну з кишечника. Зазначається, що сприяє гіпербілірубінемії новонароджених затримка пережиму пуповини, пізнє відходження меконію, оскільки він містить значну кількість некон'югованого білірубіну, що додатково викликає збільшення пулу циркулюючого білірубіну внаслідок реабсорбції з кишечника [7].

Ще однією причиною кон'югаційної жовтяниці є спадково обумовлене зниження активності ферменту уридиндифосфатглюкуронілтрансферази (синдром Криглера — Найяра, жовтяниця Люцея — Дрисколла), іноді в поєднанні зі зниженням проникнення непрямого білірубіну в гепатоцит (синдром Жильбера).

Кон'югаційна жовтяниця спостерігається також у дітей, які перенесли асфіксію, родову травму, обширні крововиливи. Жовтяниця, пов'язана з підвищенням у сироватці крові концентрації некон'югованого білірубіну, може спостерігатися при пілоростенозі й високій кишковій непрохідності [4].

Поліетіологічність кон'югаційних жовтяниць обумовлює складність патогенезу, при з'ясуванні якого в першу чергу слід зупинитися на особливостях обміну білірубіну в організмі новонароджених. Білірубін є продуктом катаболізму гему (75–85 %). 15–25 % цього пігменту формується зі сполук, що містять гем (міоглобіну, каталази, триптофантеролази, цитохромів та інші). При руйнуванні «старих» еритроцитів у селезінці, печінці, кістковому мозку гемоглобін, що утворюється, зв'язується плазмовим білком гаптоглобіном, гем-гемопексином і альбуміном. Ці комплексні сполуки в подальшому захоплюються гепатоцитами. Під впливом ферменту гемооксигенази (останній присутній в мікросомальній фракції ретикуло-ендотеліальної системи клітин печінки й селезінки, кісткового мозку, шкіри ) у гемі відбувається розрив а-метинового містка тетрапіролового ядра, при цьому утворюється вердогемоглобін. На наступному етапі гем втрачає залізо, молекулу СО і перетворюється в білівердин. Під впливом цитоплазматичної білівердинредуктази білівердин перетворюється на білірубін, який є продуктом розпаду, що підлягає видаленню з організму [8]. Останній виділяється в кров і зв'язується з альбуміном, перетворюючись у непрямий (некон'югований, вільний) білірубін [9]. Слід зазначити, що на поверхні плазмового альбуміну є єдине високоспецифічне місце для міцного зв'язування першої молекули білірубіну, друга молекула зв'язується неміцно. Цей білірубін визначається в плазмі за допомогою непрямої діазореакції ван ден Берга і тому називається непрямим, хоча й помилково [10]. Вільний (непрямий) білірубін добре розчиняється в ліпідах, що зумовлює найбільше накопичення його в головному мозку, і при певних концентраціях викликає необоротні зміни в ЦНС. Проте токсичну дію проявляє лише та частина непрямого білірубіну, що не перебуває в комплексному зв'язку з альбуміном [2].

У печінці білірубін втрачає зв'язок з альбуміном, оскільки проникає через мембрану гепатоциту в обох напрямках. У цитоплазмі гепатоциту некон'югований білірубін з'єднується з лігандином (білок Y) і білком Z. Білки Y і Z відзначаються ензиматичною активністю й ідентифіковані як глутатіонтрансферази. Їх роль, крім зв'язування некон'югованого білірубіну, полягає так само в розчиненні й зберіганні білірубіну всередині гепатоциту. У мембранах ендоплазматичного ретикулуму мікросом гепатоциту відбувається естерифікація пропіонової кислоти некон'югованого білірубіну внаслідок приєднання молекули глюкуронової кислоти, при цьому утворюється моноглюкуронід білірубіну. Реакція протікає за участю ферменту глюкуронат-1-фосфатуридинтрансферази. Моноглюкуронід виділяється через каналікулярну мембрану в жовч, де і відбувається подальше перетворення диглюкуронід білірубіну за схемою: дві молекули моноглюкуроніду під впливом білірубінглюкуронідтрансферази утворюють одну молекулу диглюкуроніду і одну молекулу некон'югованого білірубіну, метаболічна «доля» якого залишається невідомою [8]. Утворюваний білірубін, кон'югований або зв'язаний, дає пряму реакцію з діазореактивом ван ден Берга і через це називається прямим білірубіном. Така назва дуже поширена, але помилкова. Його основні властивості: добре розчиняється у воді й не розчиняється в ліпідах, тобто здатен транспортуватися кров'ю і не може проникнути через клітинні мембрани [10].

У виділенні кон'югованого білірубіну в жовч з гепатоциту певну роль відіграє концентрація жовчних кислот у жовчі, що утворюють міцелярну раковину в жовчних канальцях, породжують градієнт концентрації, за рахунок чого збільшується потік жовчних пігментів у кров [8]. У кишечнику зв'язаний білірубін частково виділяється з калом, а частково під впливом кишкових бактерій перетворюється в уробіліноген, який або всмоктується, або також виділяється. Уробіліноген, що всмоктався, або виділяється з сечею, або потрапляє в печінку [10].

Залежно від причин, що призводять до розвитку кон'югаційної жовтяниці, існує декілька механізмів розвитку даного патологічного стану. Деякі лікарські речовини, надходячи в кров дитини, зв'язуються з глюкуроновою кислотою, тим самим перешкоджаючи перетворенню некон'югованого білірубіну в кон'югований, що призводить до накопичення в організмі дитини вільного білірубіну й до розвитку кон'югаційної жовтяниці. Деякі речовини здатні витіснити білірубін із зв'язку з альбуміном, навіть із міцного. Це неестерифіковані жирні кислоти, деякі лікарські речовини (кофеїн, діазепам, фуросемід та інші). Спорідненість до альбуміну зменшується при зниженні pH (кислотно-лужний стан) [10].

Автори [4] вважають, що в основі механізму розвитку кон'югаційної жовтяниці в недоношених і незрілих новонароджених, дітей з уродженим та транзиторним гіпотиреозом, а також народжених від матерів з тяжкою формою цукрового діабету лежить гальмування становлення глюкуронілтрансферазної системи печінки. У недоношених і незрілих дітей сповільнене дозрівання ури-динфосфатглюкуронілтранферази. У результаті цього порушуються процеси кон'югації білірубіну. За даними ряду досліджень [2], тироксин стимулює глюкуронілтрансферазну систему, а при уродженому та транзиторному гіпотиреозі знижується кон'югація непрямого білірубіну і він накопичується в крові й тканинах. Деякі автори [1] розглядають розвиток кон'югаційної жовтяниці при гіпотиреозі як наслідок порушення проникнення вільного білірубіну в гепатоцит. Гіпербілірубінемія в дітей, які народилися від матерів із тяжкою формою цукрового діабету, пояснюється гіперінсулінізмом, гіпоглікемією і ацидозом у плода [4]. Крім того, дехто з авторів вважає, що розвитку жовтяниці за такого патологічного стану сприяє гіпоксія та дегідратація [11]. Відомо, що глюкоза є донатором глюкуронової кислоти, тому при гіпоглікемії зменшується знешкодження й виведення з організму токсичного непрямого білірубіну. Такі ж негативні явища відбуваються при ацидозі, гемодинамічних порушеннях у печінці, оскільки знижується активність глюкуронілтрансферази.

Розвиток кон'югаційної жовтяниці від материнського молока пов'язаний з декількома механізмами. По-перше, це високий уміст у молоці метаболітів прогестерону (5бета-прегнан-3альфа,20бета-діол), що знижують активність ферменту глюкуранілтрансферази, тим самим порушуючи кон'югацію білірубіну в печінці. Деякі автори вважають, що розвитку жовтяниці сприяють висока активність ліпопротеїнліпази в молозиві й грудному молоці й посилена реабсорбція вільного білірубіну в кишечнику новонародженого [4].

При спадковому синдромі Криглера — Найяра в печінці відсутня глюкуронілтрансфераза (І тип) або її активність дуже низька (ІІ тип) [12].

В основі синдрому Жильбера лежить порушення захоплення білірубіну синусоїдальною мембраною гепатоциту й невиражене зниження активності глюкуронілтрансферази [4]. Спадкова жовтяниця Люцея — Дрисколла обумовлена глибоким, але транзиторним неонатальним дефектом активності глюкуронілтрансферази [6]. Порушення кон'югації відбувається внаслідок того, що прогестерон матері проникає через плаценту під час вагітності, а надалі потрапляє в організм дитини з грудним молоком і пригнічує глюкуронілтрансферазу. Аналогічно діють стероїди [13].

В умовах гіпоксії та асфіксії затримується становлення глюкуро нілтрансферазної системи, настає дисоціація комплексу «білірубін — альбумін», підвищується проникність судин і гематоенцефалічного бар'єра, внаслідок чого в новонароджених може розвинутися гіпербілірубінемія. Внутрішньочерепні крововиливи й порушення мозкового кровообігу, значні кефалогематоми, що виникають при ускладнених пологах, і великі крововиливи в шкіру можуть бути джерелом утворення непрямого білірубіну й посиленого проникнення його в кров з подальшим розвитком жовтяничного синдрому [6].

Підвищене надходження некон'югованого білірубіну з кишечника в кров (ентерогепатична циркуляція) обумовлене високою активністю b -глюкуронідази [14], надходженням частини крові через венозну (Аранцієву) протоку в нижню порожнисту вену, стерильністю кишечника в перші дні життя [11].

За даними багатьох авторів [11], при пілоростенозі в окремих новонароджених спостерігається непряма гіпербілірубінемія, обумовлена зниженням глюкуронілтрансферази на фоні дегідратації та гіпоглікемії, підвищеної реабсорбції білірубіну в кишечнику. Гіпербілірубінемія більш тяжкого ступеня того ж генезу описана при високій кишковій непрохідності.

Отже, причинами кон'югаційних жовтяниць можуть бути: фізіологічні особливості організму здорових новонароджених; несприятливий перебіг анте- та інтранатальних періодів (лікування безпліддя, обтяжена генетична спадковість, несприятливий перебіг вагітності внаслідок медико-соціальних причин, перенесені гострі респіраторні вірусні інфекції, порушення білірубінового обміну в породіль, стимуляція пологової діяльності); надходження у кров дитини лікарських речовин, що конкурують із білірубіном за глюкуронілтрансферазу; недоношеність і незрілість, уроджений та транзиторний гіпотиреоз, наявність тяжкої форми цукрового діабету в матерів; вплив гормональних і біологічно активних складових грудного молока; спадкові дефекти глюкуронілтрансферазної системи печінки, дефекти екскреції білірубіну з гепатоциту; асфіксія, родова травма, великі крововиливи; пілоростеноз і висока кишкова непрохідність; дисбактеріоз кишечника.

В основі патогенезу кон'югаційних жовтяниць лежить порушення трансформації та елімінації білірубіну — продукту катаболізму, який підлягає видаленню з організму, що, у свою чергу, можливе при достатньому вмісті альбумінів у кровоносному руслі. На транспортування білірубіну так само впливають рН, ферментативна активність гепатоцитів, якісний і кількісний склад жовчі, функціональний стан шлунково-кишкового тракта, особливості мікрофлори кишечника новонароджених дітей.

Безпосередньо патогенетичними факторами, які перешкоджають зв'язуванню білірубіну, можуть бути лікарські речовини; незрілість і недоношеність; ендокринний дисбаланс: порушення функції щитоподібної залози (гіпотиреоз), підшлункової залози (гіпоглікемія); високий уміст у молоці метаболітів прогестерону; спадкові фактори (зниження активності ферменту глюкуронілтрансферази або його відсутність); гіпоксично-ішемічне ураження ЦНС; дисбактеріоз кишечника.

Знання й чітке визначення причин жовтяниць у новонародженних сприяють своєчасному проведенню профілактичних заходів та зниженню частоти даної патології.