Журнал «Медицина неотложных состояний» 3(16) 2008

Под венозным тромбоэмболизмом (ВТЭ) понимают тромбоз глубоких вен (ТГВ) и его осложнения, в первую очередь тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА). Будучи третьим по частоте кардиоваскулярным заболеванием (после инсульта и ишемической болезни сердца), ВТЭ является одной их самых сложных и актуальных проблем современной клинической практики [1, 14, 18, 32, 33, 36].

Ежегодно в странах Европейского Союза из-за венозных тромбозов умирает около 500 тыс. человек, что вдвое больше, чем количество жертв СПИДа, дорожно-транспортных происшествий и рака, вместе взятых [13, 35]. В Европе и Северной Америке регистрируется 140–160 случаев симптомного ТГВ и 50–70 случаев ТЭЛА в год на 100 000 жителей [13, 37, 49]. Летальность при ТЭЛА выше, чем при инфаркте миокарда, и в течение первого года после эпизода ТГВ и ТЭЛА умирает 21 и 39 % больных соответственно [18, 31]. С ТЭЛА связаны 5–10 % всех смертей в стационаре, что позволяет считать ВТЭ ведущей причиной смерти госпитальных больных, которую возможно предотвратить [6]. Большинство пациентов с массивной ТЭЛА умирает еще до того, как был подтвержден диагноз и начато лечение, у выживших нередко отмечаются тромбоэмболическая легочная гипертензия и правожелудочковая сердечная недостаточность [39]. Помимо летальности, ТГВ ассоциируется с тяжелыми, нередко инвалидизирующими, хроническими состояниями. На протяжении 5–8-летнего наблюдения у 20–30 % пациентов документирован посттромбофлебитический синдром и/или рецидив ТГВ [19, 40]. Кроме того, после эпизода ВТЭ значительно увеличивается риск артериальных тромбозов и смерти в результате сосудистого заболевания [10].

Большая часть случаев ВТЭ отмечается вне пределов лечебных учреждений, однако вероятность развития ВТЭ в 260 раз выше у тех, кого госпитализировали по поводу острого заболевания [16, 52]. ВТЭ часто встречается у больных различного профиля, причем высокий риск ВТЭ отмечается более чем у половины пациентов стационара (у 64 % хирургических и у 42 % нехирургических больных). Анализ данных 68 тыс. больных (55 % нехирургических) старше 40 лет, находившихся в 358 больницах 32 стран, свидетельствует, что риск ВТЭ в различных странах существенно не отличается, однако частота назначения рекомендуемой медикаментозной профилактики значительно варьировала. Лишь половина больных с высоким риском ВТЭ получала рекомендуемую профилактику, причем у нехирургических больных превентивные меры использовались реже, чем у хирургических (адекватную профилактику получали только 37 % больных со злокачественными новообразованиями и инсультами) [14]. По данным популяционных исследований, большая частота ВТЭ отмечается при такой патологии, как злокачественные новообразования (особенно во время химиотерапии), венозные тромбозы в анамнезе и неврологические заболевания, сопровождающиеся парезами, однако самый высокий риск связан с критическими состояниями [21]. Данные об абсолютном риске ТГВ у различных категорий стационарных больных приведены в табл. 1 [17, 43, 50].

Медикаментозная профилактика позволяет снизить риск симптомного ТГВ и ТЭЛА у нехирургических больных примерно на 60 % [15, 50, 54]. Международное клиническое руководство по профилактике ВТЭ, основанное на научных фактах, было опубликовано в 1986 г. и затем регулярно обновлялось [3]. По мере появления новых данных рос класс рекомендаций, и в последней редакции руководства содержится 36 рекомендаций по тромбопрофилактике, имеющих класс 1А [17]. Однако, несмотря на большой объем доказательств, профилактические мероприятия по-прежнему используются недостаточно [7, 14, 52, 56]. Анализ данных более чем 18 млн пациентов, которые были выписаны из 500 больниц США в 2001–2004 гг., свидетельствовал, что из 12,9 млн больных, находившихся на лечении в нехирургических отделениях, показания для профилактики ВТЭ имели 2,4 млн (18,4 %). При этом тромбопрофилактика существенно снижала летальность при инфаркте миокарда, раке, сердечной недостаточности и тяжелой патологии легких, хотя соответствующие мероприятия были назначены только 720 тыс. пациентов (30,2 % от общего количества нуждавшихся в них) [12]. У 71 % из 2600 нехирургических пациентов с признаками ТГВ (по данным ультразвукового исследования), которые находились в 183 больницах США, не проводилась никакая профилактика. Исследователи подчеркивают, что, с одной стороны, у пациентов терапевтического профиля ВТЭ более опасен, чем у хирургических пациентов, поскольку у них больше размеры тромбов и чаще встречается проксимальный ТГВ и ТЭЛА, а с другой — им реже назначается адекватная профилактика, так как интернисты нередко переоценивают риск кровотечений и недооценивают опасность ВТЭ [18]. Согласно результатам исследования CURVE, проходившего в отделениях терапевтического профиля 29 больниц Канады, показания для профилактики ВТЭ имели 90 % больных с острыми заболеваниями, однако адекватные профилактические мероприятия были назначены лишь 16 % пациентов [27].

ТГВ чаще всего встречается в нижних конечностях, хотя может возникать и в сосудах других частей тела (венозные синусы головного мозга, вены рук, сетчатки, кишечника). ТГВ может долго оставаться недиагностированным, причем первым клиническим проявлением проксимального ТГВ нередко оказывается ТЭЛА [53]. У 70–80 % пациентов, причина смерти которых, согласно данным аутопсии, была прямо или косвенно связана с ТЭЛА, ВТЭ прижизненно диагностирован не был [17].

На риск тромбоза оказывает влияние ряд факторов. Анализ данных участников исследования MEDENOX (prophylaxis in MEDical patients with ENOXaparin) показал, что независимыми предикторами ВТЭ у нехирургических пациентов были острые инфекционные осложнения, возраст старше 75 лет, раковые опухоли и ВТЭ в анамнезе [5]. В других исследованиях продемонстрировано, что риск ВТЭ повышают гиперкоагуляционные состояния (включая гемоконцентрацию), хирургические вмешательства и застойная сердечная недостаточность [30, 47]. Ценным инструментом для клинической оценки вероятности ТГВ у нехирургических пациентов является шкала Wells (табл. 2) [41, 55].

Продолжительная иммобилизация входит в число основных факторов, способствующих развитию ВТЭ [17]. Поэтому неудивительно, что в группу риска входят многие пациенты с тяжелыми неврологическими и нейрохирургическими заболеваниями. Признаки ВТЭ обнаруживаются у 20–80 % пациентов с инсультом и у 15–40 % больных после краниотомий [8, 11, 22]. Риск ТГВ прямо пропорционален тяжести инсульта, оцененной при помощи шкалы NIHSS [20]. Частота ТГВ при гемиплегии составляет 50–75 % (обычно в паретичной ноге между 2-м и 7-м днем заболевания), у 10–20 % таких пациентов развивается ТЭЛА (обычно между второй и четвертой неделями заболевания), которая в 1–5 % случаев оказывается смертельной [29, 46]. До того как начали широко применять профилактику ВТЭ, ТЭЛА была причиной от 13 до 50 % смертей в остром периоде инсульта, она развивалась на 3-и — 120-е сутки болезни (медиана — 20 дней) [47]. Антикоагулянты снижают риск ТГВ и ТЭЛА при ишемическом инсульте на 60 % [4]. Между тем у специалистов существуют различные точки зрения на соотношение пользы и риска при медикаментозной профилактике ТГВ у пациентов с инсультом [9, 54]. В некоторых современных руководствах рутинное применение гепарина и его аналогов не рекомендуется [42]. В других, напротив, подчеркивается необходимость медикаментозной профилактики ТГВ у всех пациентов с ограниченной подвижностью [2, 4].

В ранних исследованиях было показано, что, если в первые 48 ч от начала инсульта начать введение нефракционированного гепарина (НФГ) в дозе 5000 ЕД подкожно каждые 8 ч, частота ТГВ снижается с 72,7 до 22,2 % (p < 0,001) [34]. В последние годы внимание исследователей привлекли низкомолекулярные гепарины (НМГ), которые по сравнению с НФГ имеют ряд важных преимуществ [28]. НМГ снижают риск ТГВ и симптомной ТЭЛА в два раза [48]. Для лечения ТГВ во всех случаях, когда это возможно, следует использовать НМГ, а не НФГ [49]. При применении НМГ отмечается меньше тяжелых кровотечений и реже встречаются другие тяжелые осложнения, включая гепарининдуцированную тромбоцитопению. Хотя стоимость НМГ значительно выше, чем НФГ, однако, как показано в ряде исследований, при применении НМГ (в частности, эноксапарина) общая стоимость лечения в стационаре оказывается меньше, чем при использовании НФГ [12, 23, 38, 45].

Кокрановские эксперты проанализировали данные пяти рандомизированных исследований (705 пациентов), в которых сравнивали эффективность и безопасность НМГ и НФГ при ишемическом инсульте. Авторы пришли к выводу, что применение НМГ позволяет снизить частоту ТГВ по сравнению с лечением стандартным гепарином (отношение шансов 0,52 при р = 0,002) [44]. Наряду с Кокрановским обзором последние данные исследований также свидетельствуют о том, что по сравнению с НФГ НМГ имеют лучшее соотношение пользы и риска.

212 пациентов с верифицированным ишемическим инсультом, проявлявшимся парезом ноги (пациент вынужден был находиться в кровати как минимум 24 ч), были в течение 48 ч с момента появления симптомов рандомизированы в группы эноксапарина (40 мг 1 раз в сутки подкожно) или НФГ (5000 ЕД подкожно 3 раза в сутки). Лечение продолжалось 8–12 дней, в течение которых оценивались витальные функции, неврологический статус, возможность ходить, клинические признаки ТГВ и ТЭЛА, а также наличие осложнений. Затем была проведена оценка выживаемости по итогам 3 месяцев от начала инсульта. Результаты свидетельствовали, что при одинаковой безопасности эноксапарин был на 43 % эффективнее стандартного гепарина в предупреждении ВТЭ (ТГВ или ТЭЛА были зарегистрированы у 19,7 и 34,7 % пациентов соответственно, р = 0,04) [22].

Превосходство эноксапарина над НФГ было четко продемонстрировано в недавнем крупном международном проспективном рандомизированном исследовании PREVAIL (Prevention of VTE after Acute Ischemic Stroke with LMWH Enoxaparin). В этом исследовании 1762 пациента старше 18 лет с ишемическим инсультом, подтвержденным с помощью нейровизуализации, были стратифицированы по тяжести (< 14 и ≥ 14 баллов по шкале NIHSS) и в течение 48 ч от начала распределены в группы эноксапарина (40 мг подкожно 1 раз в сутки) или НФГ (5000 ЕД подкожно 2 раза в сутки). Все участники исследования на момент рандомизации не могли ходить без посторонней помощи из-за пареза в ноге. Основными критериями исключения были признаки ВТЭ или кровотечения на момент рандомизации, тромболитическая терапия, тяжелая травма или большая операция на протяжении 3 месяцев перед инсультом и гепаринотерапия в течение более чем 48 ч. Средний возраст участников составил 66 лет, в обеих группах было несколько больше мужчин и преобладали пациенты с умеренно тяжелыми и легкими инсультами (< 14 баллов по шкале NIHSS). Лечение в среднем начиналось через 1,2 дня от начала заболевания и продолжалось 10,5 дня. В качестве первичной конечной точки по эффективности был принят подтвержденный ВТЭ (симптомный или асимптомный ТГВ, симптомная или фатальная ТЭЛА), который возник в период лечения (до 14 суток включительно). По сравнению с НФГ применение эноксапарина сопровождалось значительно меньшей частотой ВТЭ и проксимального ТГВ (снижение относительного риска на 43 и 53 % соответственно), причем данный эффект наблюдался как у пациентов с тяжелым, так и больных с менее тяжелым инсультом. Летальность, частота внутричерепных и клинически значимых кровотечений в группах не отличалась. В то же время в группе эноксапарина было больше экстракраниальных кровотечений, а группе НФГ — мелких геморрагических осложнений. Таким образом, в исследовании PREVAIL было продемонстрировано, что эноксапарин столь же безопасен, но более эффективен, чем НФГ (суммарный риск ВТЭ в группе эноксапарина был ниже на 43 % при р = 0,0001) [46]. Как отметил доктор Девид Шерман (Sherman), ранее лечащему врачу приходилось у постели больного делать выбор, как правило, между НМГ и НФГ. С учетом данных PREVAIL большинство врачей отдаст предпочтение эноксапарину как препарату выбора для профилактики ВТЭ при остром ишемическом инсульте [26].

Известно, что большинство случаев симптомного ВТЭ, развивающегося у госпитализированных больных, регистрируется после выписки из стационара [17]. Если мобильность пациента на момент выписки значительно ограничена, курс эноксапарина может быть продлен еще на несколько недель. Как показано в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании EXCLAIM (Extended Clinical Prophylaxis in Acutely III Medical Patients), продолжение профилактики с помощью эноксапарина в течение месяца после госпитализации позволяет снизить относительный риск ВТЭ на 44 %, причем такая тактика связана с минимальным риском кровотечений [24]. Участники исследования (5101 человек, которые были госпитализированы из-за острого нехирургического заболевания — рак, инсульт, сердечная или легочная недостаточность, инфекции — и в силу тяжести состояния не могли передвигаться) получали эноксапарин на протяжении в среднем 10 дней, а затем были рандомизированы в группы эноксапарина (40 мг подкожно 1 раз в сутки) или плацебо. Срок лечения после выписки из стационара в среднем составил 28 дней [25]. Во время продленной профилактики ВТЭ был диагностирован у 2,8 % представителей основной и у 4,9 % пациентов из контрольной группы (р = 0,0011), симптомный ВТЭ документирован у 0,3 и 1,1 % больных соответственно (р = 0,0044). По итогам 90 дней признаки ВТЭ были выявлены у 3,0 и 5,2 % соответственно (р = 0,0015), однако 6-месячная летальность в группах не отличалась. Комментируя полученные результаты, профессор Семюэль Голдхабер (Goldhaber), руководитель группы по изучению ВТЭ Гарвардской медицинской школы (Бостон, США), оценил их как очень многообещающие и, возможно, как отражающие серьезный прорыв. Дело в том, что риск ВТЭ сохраняется значительно дольше, чем 10–14 дней (стандартная продолжительность профилактики), и теперь мы знаем: пролонгированная профилактика имеет смысл [51].

Заключение

ВТЭ — это распространенное заболевание, которое угрожает жизни, но часто остается нераспознанным. В Европейском Союзе от венозных тромбозов умирает полмиллиона человек ежегодно, однако в семи случаях из десяти причиной смерти считают что-то другое. Риск ТГВ и ТЭЛА значительно выше у больных, которые госпитализированы в связи с острым заболеванием, особенно в случае продолжительной иммобилизации. Более половины стационарных больных имеют высокий риск тромбозов. Однако, как показывают исследования, в условиях повседневной клинической практики профилактика назначается менее чем половине больных, имеющих соответствующие показания. Отсутствие превентивных мер или их неэффективность влекут за собой увеличение сроков госпитализации, ухудшение исходов заболеваний, рост расходов на лечение, опасность хронической венозной недостаточности и повторных тромбозов. Успешная профилактика, напротив, дает возможность улучшить ближайшие и отдаленные результаты лечения и снизить его общую стоимость.

Доказательная база, свидетельствующая о преимуществах профилактики ВТЭ с помощью НФГ и НМГ (особенно эноксапарина), постоянно увеличивается, чего нельзя сказать о количестве больных, получающих адекватные профилактические мероприятия. Клиницисты каждый день видят множество пациентов, которым угрожает ВТЭ. Нужно понять, что, не следуя международным и отечественным рекомендациям по профилактике ВТЭ, мы не принимаем простых мер, которые позволяют уберечь от катастрофических, подчас фатальных, осложнений. Для улучшения результатов профилактики ВТЭ потребуется еще очень много усилий, но эти усилия, несомненно, будут во благо — во благо наших пациентов.