Газета «Новости медицины и фармации» 16(255) 2008

Негативное влияние лекарственных препаратов является одним из важнейших патогенетических факторов развития патологии желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Доля лекарственной патологии в структуре заболеваний пищеварительной системы неуклонно растет, что связано с общим старением популяции, приводящим к увеличению числа людей, страдающих хроническими заболеваниями и нуждающихся в длительном приеме эффективных, но зачастую небезопасных лекарств. Немаловажное значение также имеет постоянное расширение спектра доступных широкому кругу потребителей безрецептурных фармакологических продуктов, многие из которых потенциально способны оказывать негативное влияние на ЖКТ (анальгетики, БАД, фитопрепараты и др.).

Нередкой и серьезной проблемой, с которой приходится сталкиваться практикующим врачам, является лекарственная патология пищевода. Поражение этого органа может возникать вследствие прямого раздражающего действия некоторых препаратов (тетрациклины, бисфосфонаты, препараты железа и др.), а также быть опосредовано снижением эффективности антирефлюксных механизмов (миогенные спазмолитики, блокаторы кальциевых каналов и др.) и устойчивости слизистой к повреждающему действию экзо- и эндогенных факторов агрессии [1].

К последнему типу поражения пищевода, вероятно, можно отнести патологию, связанную с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Значение данной проблемы определяется чрезвычайно широким использованием НПВП в качестве эффективного и доступного средства для патогенетической терапии боли и воспаления. К сожалению, обратной стороной высокого лечебного потенциала НПВП является повышение риска развития серьезных осложнений со стороны ЖКТ. Это связано с класс-специфическим негативным влиянием НПВП на защитный потенциал слизистой оболочки вследствие блокады циклооксигеназы-1 (ЦОГ) и снижения синтеза гастропротективных простагландинов. Наиболее известной патологией, которая реализуется с помощью этого механизма, является НПВП-гастропатия — поражение слизистой желудка и начального отдела тонкой кишки с развитием эрозий, язв и опасных осложнений, таких как кровотечение и перфорация [2].

Патология пищевода, возникающая на фоне приема НПВП, изучена гораздо меньше. Однако, по данным ряда исследований, известно, что прием НПВП (включая низкие дозы аспирина) способен существенно (примерно в 2 раза) увеличивать вероятность развития пептического эзофагита, с риском образования язв, кровотечения или формированием стриктуры [3, 4].

Таким образом, прием НПВП является независимым фактором риска развития гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ). Важно отметить, что клинические проявления патологии пищевода (прежде всего изжога) являются наиболее частыми симптомами, возникающими на фоне приема лекарственных препаратов [5].

Для подтверждения данных заключений методом случайной выборки в рамках реализации многоцентровой научно-исследовательской программы МЕГРЭ по изучению распространенности изжоги в российской популяции (президент программы директор ЦНИИ гастроэнтерологии проф. Л.Б. Лазебник) нами было отобрано и проанкетировано 1288 человек, проживающих в Красногвардейском районе Санкт-Петербурга, с достаточно пропорциональным распределением по полу (57 % женщин, 43 % мужчин) и возрасту (от 18 до 70 лет). При этом оказалось, что жалобы на изжогу и другие проявления ГЭРБ, такие как регургитация желудочного содержимого в пищевод и/или глотку, предъявляли 53 % опрошенных, среди которых более четверти (26,4 %) курят. Кроме того, большинство респондентов (52,5 %) имели нестабильную массу тела, меняющуюся в ту или иную сторону более чем на 5 % в течение года, при этом их индекс массы тела (ИМТ) часто превышал нормальные показатели. Важно отметить тот факт, что в 55,6 % случаев жалобы на изжогу и другие эквиваленты ГЭРБ были наследственно детерминированы.

Однако в свете вышесказанного самым принципиальным для нас стало выявление следующей закономерности: никто из респондентов, принимающих НПВП реже одного раза в неделю, не предъявлял жалоб, указывающих на возможность наличия ГЭРБ, тогда как лица с клиническими проявлениями ГЭРБ в 25 % случаев принимали НПВП не реже 1 раза в неделю, а 41 % опрошенных с жалобами на изжогу принимали НПВП несколько раз в течение месяца. При этом анализ структуры принимаемых препаратов жителями Санкт-Петербурга показал преимущественное использование аспирина и неселективных ингибиторов ЦОГ.

Полученные нами данные не противоречат результатам международных исследований о тесной сопряженности приема НПВП и риска поражения пищевода. Так, результаты анализа трехмесячного исследования, проведенного во Франции в конце 2005 года, показали, что среди 10 000 респондентов 6823 (72,6 %) принимали НПВП и в 68 % случаев имели клинические проявления ГЭРБ в виде изжоги и/или регургитации кислого желудочного содержимого в пищевод с увеличением частоты жалоб [6]. При этом превалирование симптомов ГЭРБ отмечалось у 27 % пациентов, принимающих НПВП, в возрасте старше 65 лет, среди которых преобладали женщины.

Тем не менее проблема поражения пищевода на фоне приема НПВП изучена явно недостаточно, а литературные публикации, посвященные этому вопросу, в отечественной и зарубежной медицинской литературе на сегодняшний день единичны.

Целью еще одного нашего исследования являлось изучение частоты синдрома лекарственно-обусловленного поражения пищевода у больных с ревматическими заболеваниями (РЗ), получающими лечение НПВП, и определение факторов, потенциально повышающих риск развития данной патологии.

Материал и методы

Нами проведен ретроспективный анализ данных, полученных при эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС) у 5608 больных ревматическими заболеваниями, не менее 1 месяца принимавших НПВП. Средний возраст больных составил 51,7 ± 15,4 года, среди них женщин 81,4 %, мужчин 18,6 %. Основными диагнозами были ревматоидный артрит (n = 3482, 63,5 %), остеоартроз (n = 746, 13,6 %) и серонегативные спондилоартриты (n = 663, 12,1 %). Лица в возрасте 65 лет и старше составили 19,7 %. Исследуемая группа представляет собой тотальную выборку больных, находившихся на стационарном лечении в клинике ГУ Институт ревматологии РАМН и прошедших эндоскопическое исследование по направлению лечащих врачей для исключения патологии верхних отделов ЖКТ за период 2002–2006 гг.

В анализ не включались больные с установленным диагнозом системной склеродермии, поскольку при этой нозологической форме поражение пищевода является специфическим и частым проявлением висцеральной патологии.

Для уточнения влияния различных факторов на развитие этой патологии проведено сравнение 2 групп пациентов — с эндоскопическими признаками эрозивного эзофагита и без таковых. В качестве данных факторов рассматривались мужской пол, возраст ≥ 65 лет, наличие язвы желудка и/или двенадцатиперстной кишки (ДПК), грыжи пищеводного отверстия диафрагмы (ГПОД), симптомов, свидетельствующих о поражении пищевода, прием селективных ингибиторов ЦОГ-2, низких доз аспирина, глюкокортикоидов (ГК) и алендроната. Для указанных факторов было определено отношение шансов (ОШ) и произведен расчет соответствующего доверительного интервала (по методу Wolfe).

Результаты

Среди обследованных больных клинические проявления, связанные с наличием патологии пищевода, — изжога, отрыжка, загрудинные боли и дисфагия — отмечались у 35,0 %. Эрозивный эзофагит (градация 1–4 по Савари — Миллер) был выявлен у 125 больных (2,2 %). У подавляющего большинства пациентов с этой патологией (n = 115, 92 %) отмечались выраженные клинические проявления (изжога, отрыжка, дисфагия), и лишь у 10 эрозивный эзофагит оказался случайной находкой. Эндоскопическая картина ГПОД была выявлена у 289 (5,3 %) больных.

Патология пищевода отмечалась существенно реже по сравнению с поражением нижележащих отделов ЖКТ. Так, язвы (дефект стенки размером ≥ 5 мм и видимой глубиной) желудка и/или ДПК были выявлены у 695 больных (12,6 %).

Влияние различных факторов на развитие эрозивного эзофагита можно проследить из анализа данных, приведенных в табл. 1. Так, наличие клинических признаков поражения пищевода (особенно дисфагии), а также ГПОД четко ассоциировалось с высоким риском выявления эндоскопических изменений слизистой пищевода. Прием низких доз аспирина так же существенно повышал риск, как и прием алендроната (хотя оценка значения последнего фактора ограничивается небольшим числом наблюдений). Эрозивный эзофагит значительно чаще выявлялся у больных, у которых отмечалось развитие язв желудка и ДПК. Иными факторами, ассоциирующимися с повышением риска патологии пищевода, оказались мужской пол, пожилой возраст и прием ГК. Интересно, что у больных, получавших селективные НПВП, частота эрозивного эзофагита оказалась несколько выше, чем у больных, получавших традиционные НПВП.

Обсуждение

Полученные нами данные показывают, что эрозивный эзофагит возникает более чем у 2 % больных РЗ, получающих НПВП. Хотя частота этой патологии существенно меньше, чем НПВП-гастропатии, тем не менее ее клиническое значение достаточно велико, прежде всего из-за выраженной клинической картины (в отличие от НПВП-индуцированных язв, которые достаточно часто не сопровождаются выраженными симптомами, а иногда имеют бессимптомный характер).

До сих пор остается неясным вопрос, оказывают ли НПВП системное негативное действие на слизистую пищевода, аналогично тому, как это происходит в нижележащих отделах ЖКТ при НПВП-гастропатии. Вероятно, определенное значение для развития повреждения может иметь контактное раздражающее действие НПВП [3, 4]. Функцию пищевода прием НПВП, по всей видимости, не нарушает. Исследование, проведенное на здоровых добровольцах, показало отсутствие достоверной разницы между влиянием напроксена 1000 мг/сутки и плацебо при 7-дневном наблюдении на возникновение гастроэзофагеального рефлюкса (ГЭР) и нарушение антирефлюксных механизмов [7]. В то же время ряд нежелательных эффектов НПВП может потенциально играть роль в развитии патологии пищевода. Некоторые препараты способны усиливать желудочную секрецию: так, при суточном мониторировании рН у больных РЗ существенное снижение рН отмечалось на фоне приема индометацина [8]. НПВП способны также снижать выработку бикарбонатов и изменять свойства поверхностной слизи, снижая защитный потенциал СО [3]. Возможно, НПВП могут оказывать влияние на моторику ЖКТ, вызывая застой содержимого желудка и тем самым провоцируя рефлюкс [9]. Но даже если существенного влияния на неизмененную слизистую пищевода НПВП не оказывают, при исходном наличии ГЭР или предпосылок к его появлению они способны потенцировать развитие тяжелого пептического эзофагита [10].

Так, из 15 случаев острого некротизирующего эзофагита, которые наблюдали H. Yasuda и соавт. (2006) в одной из клиник г. Йокогамы (Япония), половина была связана с приемом НПВП [11]. S. Abid и соавт. (2005), оценивая причины развития 92 случаев лекарственного эзофагита, отметили, что прием НПВП был наиболее частой (41 %) причиной развития этой патологии [12].

A. Taha и соавт. (2002) изучали влияние низких доз аспирина (75 мг/сутки), инфекции H.pylori и приема «простых» анальгетиков (на основе парацетамола/кодеина) на развитие эрозивного эзофагита. Исследуемую группу составили 287 больных с эзофагитом, из них 168 — с эрозивным. Оказалось, что лишь прием аспирина ассоциировался с большей тяжестью изменений слизистой пищевода [13].

Важным аспектом данной проблемы является риск развития опасных осложнений, таких как пептическая язва, кровотечение и стриктуры нижней трети пищевода [3, 4, 14]. B. Avidan и соавт. (2001), анализируя в масштабном исследовании по типу «случай — контроль» (1533 — с данной патологией и 3426 — контроль) возможные факторы, влияющие на развитие эрозивного эзофагита, показали, что прием НПВП статистически достоверно связан с развитием язв пищевода [15]. По данным S. Kim и соавт. (1999), прием низких доз аспирина или безрецептурных НПВП «по требованию» отмечается более чем в 2 раза чаще у больных с ГЭРБ и развившейся стриктурой, чем у больных с ГЭРБ без стриктуры — 63,6 и 26,1 % соответственно [16].

Истинная частота развития патологии пищевода у больных РЗ неизвестна. Имеются лишь единичные работы, специально посвященные этому вопросу. Так, B. Avidan и соавт. (2001) показали, что в группе 195 больных РЗ, принимавших НПВП и прошедших ЭГДС, эндоскопические признаки эзофагита были выявлены у 41 (21 %) [17].

Согласно полученным нами данным, развитие эрозивного эзофагита ассоциируется с такими факторами, как наличие соответствующих симптомов (изжоги, отрыжки, дисфагии), а также ГПОД. Это соответствует результатам, полученным зарубежными исследователями. По данным B. Avidan и соавт. (2001), риск развития эрозивного эзофагита среди больных РЗ достоверно выше у тех, кто имеет хиатальную грыжу и выраженную клиническую симптоматику. В то же время, по данным этих авторов, эрозивный эзофагит чаще развивался у лиц молодого возраста, что противоречит полученным нами результатам [17]. С другой стороны, по данным клинических наблюдений, тяжелые осложнения со стороны пищевода, такие как стриктура и кровотечения, значительно чаще отмечаются именно у лиц пожилого возраста [3, 4].

Интересно, что, по данным B. Avi-dan, наличие язв желудка и ДПК не повышает риск развития эрозивного эзофагита. Наши результаты показывают обратное: наличие синдрома НПВП-ассоциированного поражения пищевода часто сопутствует развитию типичной картины НПВП-гастропатии. Вероятно, это может объясняться как общностью патогенетических механизмов, так и возможным влиянием факторов риска, общих для патологии пищевода и нижележащих отделов ЖКТ, в частности пожилого возраста и приема низких доз аспирина.

Прием низких доз аспирина, несомненно, должен рассматриваться как серьезнейший фактор риска патологии пищевода у больных, получающих НПВП. По данным A. Taha и соавт. (2006), анализ причин развития желудочно-кишечного кровотечения у 674 больных показал, что прием низких доз аспирина удваивает (ОШ 2,0), а иных антитромботических препаратов утраивает (ОШ 3,0) риск развития данного осложнения, связанного с эрозивным эзофагитом [17].

Наши результаты показали, что прием алендроната — препарата из группы бисфосфонатов ассоциируется с повышенным риском развития эрозивного эзофагита. Бисфосфонаты, являющиеся эффективным средством для профилактики и лечения постменопаузального и стероидного остеопороза, традиционно относятся к числу лекарственных средств, способных вызвать серьезные осложнения со стороны пищевода [1]. Хотя данные проспективных исследований бисфосфонатов показывают относительно невысокий риск развития патологии пищевода, имеется достаточно большое число описаний случаев развития лекарственного эзофагита после приема этих препаратов. Особенно часто данные осложнения возникали при использовании весьма популярного в России алендроната в дозе 10 мг ежедневно. Так, F. Mackay и соавт. (1998), проведя опрос 1523 больных, получавших этот препарат не менее 6 месяцев, выявили 20 (1,3 %) эпизодов данных осложнений. P. Biswas и соавт. (2003) в когортном исследовании (n = 11 916) показали, что частота диспептических явлений и симптомов, связанных с поражением пищевода, при использовании алендроната составляет 32,2 на 1000 пациентов/месяц. В настоящее время практически повсеместно, в том числе и в России, от ежедневной схемы использования алендроната отказались, и современная лекарственная форма этого препарата позволяет назначать его в дозе 70 мг 1 раз в неделю, что существенно снижает риск развития лекарственных осложнений.

Вопрос о негативном взаимодействии НПВП и бисфосфонатов неясен. Так, H. Taggart и соавт. (2002), проводя метаанализ 9 РКИ, в которых исследовалась эффективность и безопасность ризендроната (n = 10 068), показали, что суммарная частота ЖКТ-осложнений при использовании этого препарата и плацебо не различалась — 29,6 и 29,8 % соответственно. Хотя 63 % больных получали в качестве сопутствующей терапии НПВП или аспирин, а 38,7 % имели различную патологию ЖКТ в анамнезе, тем не менее повышения частоты осложнений со стороны пищевода среди больных, получавших ризендронат, выявлено не было.

По нашим данным, прием ГК ассоциируется с повышенным риском развития эрозивного эзофагита. Нам не удалось найти определенных литературных данных относительно риска развития патологии пищевода при приеме ГК. Патогенетический механизм, благодаря которому может реализовываться подобное влияние, не совсем понятен, поэтому этот вопрос требует дальнейшего изучения.

Согласно полученным данным, прием селективных НПВП не снижал риск развития эрозивного эзофагита. Это любопытный факт, ведь хорошо известно, что использование селективных НПВП ассоциируется не менее чем с 2-кратным снижением риска НПВП-гастропатии и 4-кратным снижением риска развития патологии тонкого кишечника по сравнению с традиционными НПВП [2]. В то же время имеются данные, что прием селективных НПВП может вызывать развитие тяжелого пептического эзофагита, а также его осложнений, особенно у больных, страдающих гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью [24, 25].

Оценить частоту осложнений со стороны пищевода при использовании селективных и неселективных НПВП можно по результатам ряда крупных международных РКИ. Последним и наиболее крупным исследованием в этом направлении, длившемся 18 месяцев, является MIDAL (эторикоксиб 60 или 90 мг vs диклофенак 150 мг, n = 34 701). Это исследование особенно интересно тем, что оно моделировало реальную клиническую практику: больным с высоким риском сосудистых тромбозов назначали антиагрегантные дозы аспирина (его получали 37 % пациентов), а лицам, имевшим факторы риска НПВП-гастропатии, назначалась активная гастропротективная терапия.

Согласно результатам исследова-ния, число отмен терапии из-за каких-либо ЖКТ-осложнений при использовании эторикоксиба была достоверно ниже — 3,92 vs 5,69/100 пациенто-лет. В то же время частота отмен терапии из-за проблем, связанных с патологией пищевода (симптомы, связанные с рефлюксом; эзофагит; обострение ГЭРБ и др.), практически не различалась и составила 0,38 и 0,41/100 пациенто-лет соответственно (р = 0,718) [26].

Возвращаясь к нашим результатам, заметим, что селективные НПВП в реальной клинической практике часто назначаются больным, имеющим те или иные жалобы со стороны ЖКТ, а также имеющим факторы риска НПВП-гастропатии, поскольку эти препараты являются более безопасными по сравнению с традиционными НПВП. Возможно предположить, что несколько большая частота выявления эрозивного эзофагита у больных, получавших селективные НПВП, связана именно с этим фактором.

Несомненно, что решение вопроса о сравнительном влиянии селективных и неселективных НПВП на развитие осложнений со стороны пищевода, особенно у больных РЗ, страдающих ГЭРБ (к сожалению, весьма частое сочетание), заслуживает проведения специальных клинических исследований.

Лечение и профилактика НПВП-ассоциированных поражений пищевода

Понимание механизмов повреждения ЖКТ при применении НПВП в последние годы существенно углубилось, что привело к разработке различных схем профилактики и лечения НПВП-индуцированных поражений не только желудка и ДПК, но и пищевода. Наиболее рациональным подходом, безусловно, будет считаться целенаправленная эндоскопическая диагностика и первичная профилактика НПВП-индуцированного эзофагита с учетом рассмотренных выше факторов риска, что в большинстве случаев должно уменьшить частоту побочных эффектов НПВП.

Как известно (мы уже упоминали об этом выше), клинически НПВП-ассоциированные повреждения пищевода проявляются симптоматикой ГЭРБ, вызывая существенное беспокойство пациентов, что во многом определяет проведение соответствующей терапии для купирования и профилактики данных проявлений, аналогичной лечению ГЭРБ.

Следовательно, исходя из сказанного, основными направлениями в лечении НПВП-ассоциированных повреждений пищевода являются: изменение режима и характера питания; регламентация образа жизни; изменение дозы и режима приема НПВП или перевод на селективный НПВП (нимесулид, мелоксикам, целекоксиб); современная фармакотерапия: ингибиторы протонной помпы (ИПП), антациды, прокинетики, альгинатсодержащие препараты; хирургическое лечение.

Современные принципы медикаментозной терапии ГЭРБ, согласно Генвальскому консенсусу 1999 года, основаны на использовании препаратов антисекреторного действия, лидирующие позиции среди которых в настоящее время занимают ИПП. Вместе с тем, учитывая патогенетические механизмы формирования НПВП-индуцированных повреждений пищевода, необходимо использование препаратов, обладающих как антирефлюксными, так и цитопротективными свойствами. Примером такого подхода может являться новый для фармацевтического рынка стран СНГ альгинатсодержащий препарат Гевискон. Основной механизм действия Гевискона — это формирование механического барьера-плота, который предупреждает заброс содержимого желудка в пищевод. При этом гидрокарбонат калия, являясь источником СО 2 , придает плоту «плавучесть», тогда как карбонат кальция связывает друг с другом длинные молекулы альгината для укрепления образовавшегося защитного барьера. Принимается Гевискон по 10–20 мл четыре раза в день (последний раз на ночь) через 10–30 минут после приема пищи. Важно подчеркнуть отсутствие системного действия Гевискона, механизм которого имеет физическую природу.

Подход к терапии НПВП-ассоциированного эзофагита должен учитывать и наличие факторов риска повреждения слизистой пищевода, о которых говорилось выше. Алгоритм лечения НПВП-индуцированного поражения пищевода представлен на рис. 1.

Как видно на рис. 1, Гевискон можно принимать как в случае эпизодической изжоги, так и при лечении катарального эзофагита. При наличии двух и более факторов риска развития НПВП-индуцированного эзофагита, а также эндоскопически позитивной формы ГЭРБ (ЭРБ) необходимо применение ИПП. При этом для достижения аддитивного эффекта возможно, а иногда просто необходимо использование комбинированной терапии — ИПП и Гевискон. Важно отметить, что одновременный прием Гевискона и омепразола не влияет на фармакокинетику последнего, а также на формирование и длительность функционирования альгинатного барьера.

Таким образом, на сегодняшний день имеется много доказательств того, что применение НПВП сопряжено с высоким риском побочных эффектов со стороны пищевода, которые не только снижают качество жизни пациентов, но могут представлять непосредственную угрозу для их жизни, причем внедрение в практику селективных ингибиторов ЦОГ-2 полностью не решило данную проблему. Ингибиторы протонной помпы в настоящее время являются, несомненно, препаратами выбора для лечения проявлений синдрома НПВП-ассоциированного поражения пищевода. Вместе с тем в терапии НПВП-индуцированных эзофагопатий для достижения наибольшей эффективности необходим комплексный подход с включением препаратов, обладающих антирефлюксным и цитопротективным действием.