Газета «Новости медицины и фармации» 16(255) 2008

Сердечная деятельность в основном направлена на бесперебойное энергоснабжение всех тканей организма, которое осуществляется путем доставки кислорода и питательных веществ непосредственно к функционирующим клеткам. В то же время сердце, являющееся энергопотребляющим органом, само в значительной мере зависит от состояния его энергоснабжения. Ишемия миокарда возникает при наличии дисбаланса между энергоснабжением миокарда и его метаболическими потребностями. При ишемии резко тормозится окислительная продукция энергии в кардиомиоцитах, нарушаются обменные процессы, снижается эффективность функционирования клеток, что, в свою очередь, приводит к снижению эффективности работы сердца в целом. Прогрессирование ишемии неизбежно вызывает необратимое повреждение и гибель клеток и образование участков некроза — развитие инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, нарушения ритма и проводимости сердца. Основная цель при коррекции ишемии миокарда — устранение (или уменьшение) несоответствия между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой.

Стабильная стенокардия является наиболее подходящей моделью для изучения миокардиальной ишемии вследствие достаточно частой ее встречаемости в популяции, возможности воспроизведения ситуации ишемии миокарда с помощью тестов с физической нагрузкой, а также благодаря адекватным методам оценки клинического течения стенокардии и эффективности проводимой терапии. Критериями успешного лечения стенокардии являются полное или почти полное устранение ангинозных приступов (Рекомендации Европейского общества кардиологов и Американской коллегии кардиологов, 1997). Достижение этой цели существенно улучшает качество жизни пациентов и уменьшает риск неблагоприятных исходов заболевания. Целый ряд факторов ограничивает возможность проведения процедур реваскуляризации миокарда, поэтому основным методом лечения больных стенокардией остается медикаментозная терапия. Оптимальное медикаментозное лечение стенокардии достигается за счет назначения антиангинальных препаратов, влияющих на гемодинамические параметры и уменьшающих потребность миокарда в кислороде вследствие угнетения сократимости миокарда и автоматизма синусового узла, уменьшения пред- и постнагрузки (нитраты, β-блокаторы, антагонисты кальция). Большинство пациентов получают комбинированную антиангинальную терапию, теоретическим обоснованием которой является синергизм эффектов препаратов, который должен способствовать максимальному снижению потребности сердца в кислороде, максимальному улучшению кровоснабжения миокарда, а также уменьшению или устранению побочных эффектов других препаратов. Однако в реальной клинической практике не всегда удается достичь адекватного клинического эффекта. Несмотря на значительный прогресс, достигнутый в лечении миокардиальной ишемии, пациенты с коронарной болезнью умирают внезапно примерно в половине случаев, а среди всех причин, приводящих к внезапной сердечной смерти, ишемия миокарда составляет 75–80 %. Основной причиной внезапной сердечной смерти является фибрилляция желудочков. С тех пор проблема взаимосвязи желудочковых аритмий и внезапной сердечной смерти не только не потеряла своей актуальности, а напротив, стала одной из основных в кардиологии. В последние годы наметились успехи в определении факторов риска и в лечении желудочковых аритмий, однако остается еще много нерешенных вопросов. Существуют данные, согласно которым нестабильность процессов реполяризации у пациентов с миокардиальной ишемией связана в первую очередь с нарушением регуляции электролитного и вегетативного баланса. Как известно, интенсивная физическая нагрузка приводит к удвоению концентрации К⁺ в плазме, снижению рН на 0,4 единицы и повышению уровня циркулирующих катехоламинов в 15 раз. У здоровых людей при нагрузке существует определенная защита от вызываемого ею «химического стресса». Скорее всего, эта защита обусловлена суммарным антиаритмическим эффектом всех изменений вследствие антагонизма, возникающего при их взаимодействии. Так, катехоламины могут нейтрализовать опасное воздействие гиперкалиемии и ацидоза, улучшать характеристики потенциала действия кардиомиоцитов посредством увеличения входящего тока ионов Са²⁺. Действие вышеописанного антагонизма резко снижается даже при небольшой зоне ишемии. Также высокому риску сердце подвергается в восстановительном периоде, когда уровень К⁺ плазмы низок, а адренергический тонус еще высок. Вместе с тем литературные данные о роли вегетативной регуляции в аритмогенезе неоднозначны. Положение о том, что повышение активности симпатического звена вегетативной нервной системы при ишемии миокарда приводит к возникновению нарушений ритма, тогда как активация парасимпатического звена обладает протективным эффектом, в последнее время активно обсуждается. При гистологическом исследовании миокарда у пациентов, погибших внезапно, выявлены нарушение автономной регуляции, обширные очаги истощения катехоламинов в адренергичеcких сплетениях миокарда, изменения вегетативных нервных ганглиев. Ишемические изменения в области нижней стенки левого желудочка вызывают активацию парасимпатического отдела вегетативной нервной системы, а в передней стенке — повышение тонуса симпатических афферентных нервов, что объясняется особенностями иннервации сердца. Что касается гуморальной регуляции, накоплено немало информации о влиянии неэстерифицированных жирных кислот, лактата, являющихся интермедиатами энергетического обмена миокарда, а также активных форм кислорода (АФК), продуктов окислительной модификации белков и неэстерифицированных жирных кислот. Повышение концентрации АФК, появление окислительно модифицированных белковых молекул, содержащих полярные карбоксильные и карбонильные группы, приводит к изменению селективности ионных каналов кардиомиоцитов, повышению их проницаемости и увеличению концентрации внутриклеточного Са²⁺ и К⁺ в плазме. Нельзя обойти вниманием многочисленные исследования, посвященные связи эндотелиальной дисфункции с развитием желудочковой аритмии. Главное внимание в этих экспериментальных работах отводится эндотелину-1 — самому мощному из известных сегодня вазоконстрикторов, увеличение синтеза которого является одним из основных проявлений нарушения эндотелиальной функции. Благодаря выраженным вазоконстрикторным свойствам эндотелин-1 может вызывать аритмии, связанные с ишемией миокарда. В настоящее время имеются данные, свидетельствующие о прямом аритмогенном действии эндотелина-1. В условиях ишемии миокарда стимулирующее действие на синтез эндотелина-1 оказывают АФК. Возможными механизмами аритмогенного действия эндотелина-1 являются удлинение или увеличение дисперсии монофазной части потенциала действия, удлинение интервала QT, развитие ранних постдеполяризаций, ацидоз и усиление повреждения мембранных белков (ионные каналы, рецепторы) в реакциях окислительной модификации. Кроме того, эндотелин-1 усиливает высвобождение Са²⁺ из внутриклеточных депо, образование инозитолтрифосфата, угнетение задержанного тока К⁺, а также стимуляцию работы ионной помпы.

В основе вышеописанных патологических процессов, развивающихся в миокарде при ишемии, лежат метаболические нарушения. Эти изменения характеризуются дискоординацией в цикле Кребса, торможением компенсаторных шунтов продукции энергии и прогрессирующим снижением уровня макроэргических фосфатов, накоплением потенциально токсичных продуктов метаболизма, таких как лактат, ионы Н⁺, накоплением ионов (натрия и кальция), усиленной продукцией АФК и развитием оксидативного стресса, что приводит к морфологическому повреждению и в конце концов — к гибели клетки.

В настоящее время можно считать установленным фактом участие процессов свободнорадикального окисления макромолекул в ишемическом повреждении миокарда. Окислительный стресс, приводящий к резкой интенсификации свободнорадикальных процессов в организме, является следствием усиленного образования АФК. В настоящее время выделяют десять видов АФК, имеющих разную реакционную способность, характеризующихся различным временем жизни и выполняемыми функциями (табл. 1).

Первичным источником АФК в условиях ишемии являются митохондрии, которые играют ключевую роль в энергетическом обеспечении клетки. АФК, особенно супероксид, образуются в условиях ишемии и гипоксии в так называемых паразитарных реакциях, в начальном участке дыхательной цепи митохондрий (СoQH₂ — NAD⁺) при участии NADH-СoQH₂ -редуктазы, активность которой повышается при блокаде цитохром-С-зависимого рецептора на внешней поверхности мембраны митохондрии на фоне повышения восстановленных флавинов. При этом митохондриальные реакции образования АФК являются рН-зависимыми и интенсифицируются при лактат-ацидозе. Кроме того, активация АФК митохондриями возрастает под действием IL-1β и TNF-α. Другим, не менее важным, источником образования АФК при ишемии миокарда является реакция окисления гипоксантина и ксантина в мочевую кислоту, катализируемая ксантиндегидрогеназой, которая превращается в ксантиноксидазу и генерирует супероксидрадикал. В протеолитическом образовании ксантиноксидазы из ксантиндегидрогеназы активное участие принимает Ca²⁺. Кроме того, ксантиноксидаза превращается из ксантиндегидрогеназы при окислении SH-групп в молекуле последней под действием таких АФК, как ONOO^- и супероксид-радикал. Подобный механизм образования АФК описан при гипоксии, окклюзии нисходящей коронарной артерии. Усиление продукции АФК в ксантиноксидазной реакции может происходить в условиях формирования энергодефицита и деградации адениловых нуклеотидов. При наличии в среде металлов переменной валентности, таких как железо или цинк, в этой реакции образуется более реакционная молекула — гидроксилрадикал. В продукции АФК могут участвовать катехоламины посредством интенсификации глюкозомонофосфатного шунта в нейтрофилах. Определенную роль в образовании АФК в условиях ишемии принадлежит железу (II), а точнее, окислительно-восстановительной паре Fe²⁺/Fe³⁺. Присутствие железа обязательно во всех системах образования супероксид-радикала из кислорода (микросомы, митохондрии, метаболизм катехоламинов, ксантиноксидазная реакция), а особенно при образовании ОН• в реакциях Фентона и Габера — Вейса.

Н₂О₂ + Fe²⁺ → ОН^– + Fe³⁺ + ОН• (реакция Фентона);

2Н₂О₂ + О₂• → ОН^– + О₂ + ОН• (реакция Габера — Вейса).

Усиление реакций Фентона и Габера — Вейса в условиях ишемии происходит также за счет увеличения восстановленных форм пиридиннуклеотидов, которые обеспечивают переход Fe³⁺ в Fe²⁺. В последнее время появились работы, убедительно доказывающие роль NO и ONOO^- в патогенезе многих заболеваний. Изучение вопроса происхождения эндогенного NO показало, что для его продукции необходим L-аргинин. В дальнейшем было выяснено, что выработка обеспечивается семейством NO-синтаз (NOS), которые в процессе работы образуют из L-аргинина NO и L-цитруллин, одновременно окисляя NADPH и восстанавливая кислород до воды. Оказалось, что NOS присутствуют в клетках практически всех типов тканей, по типу экспрессии их разделяют на конститутивно присутствующие в клетках (cNOS) и индуцибельные (iNOS). Группа cNOS обычно делится на нейрональную — ncNOS (NOS1) и эндотелиальную — ecNOS (NOS3) по месту их основной локализации, хотя они находятся и в других клетках. iNOS ассоциирована в основном с макрофагами и участвует в работе иммунной системы, накапливаясь в этих клетках после активации их цитокинами (IFN-γ, IL-1β, TNF-α) и другими агентами. Комплексное изучение NOS показало, что они являются одними из наиболее сложно устроенных и регулируемых ферментов, имеющих необычно высокое количество кофакторов. NO-синтазы существуют в клетке в виде димера и активны только в таком состоянии. В составе каждой субъединицы димера различают редуктазный, кальмодулинсвязывающий и оксигеназный домены. Редуктазный домен содержит флавины FAD и FMN: FAD является первичным акцептором электронов от NADPH, а FMN переносит электроны от FAD на гем оксигеназного домена. Оксигеназный домен содержит участки связывания гема, аргинина и тетрагидробиоптерина. Считается, что кальмодулин-Са²⁺ придает ферменту конформационное состояние, необходимое для внутреннего переноса электронов. Именно различия в прочности связывания кальмодулина с димером NOS обусловливают каталитические различия изоформ: активность nNOS и eNOS сильно зависит от концентрации Са²⁺, в то время как с iNOS кальмодулин связан столь прочно, что она не нуждается в добавлении Са²⁺. Хотя удельные активности всех изоформ NOS одинаковы, при работе в организме оказывается, что сNOS синтезирует небольшие концентрации NO в течение короткого времени, а iNOS синтезирует значительно большие концентрации NO в течение длительных периодов (до нескольких дней). Таким образом, экспрессия и активность той или иной изоформы может обусловливать способность NO выступать в качестве физиологического регулятора или же токсического агента. Сейчас идет активное изучение цитотоксической роли NO и его интермедиатов в развитии эндотелиальной дисфункции, миокардиальной ишемии, аритмии. Известно, что NO в клетках-мишенях образует активные интермедиаты, такие как ион нитрозония (NO⁺), нитроксил (NO^-), пероксинитрит (ONOO^-), пероксинитритную кислоту (НООNO), нитриты и нитраты (NО₂^-, NО₃^-). В связи с этим считается, что большинство цитотоксических эффектов NO принадлежит на самом деле ONOO^-, который образуется в реакции с супероксид-радикалом. Действительно, пероксинитрит значительно более активен, он интенсивно нитрозилирует белки и может являться источником очень токсичного гидроксил-радикала. Гидроксил-радикал вызывает перекисное окисление липидов и другие явления, входящие в понятие «окислительный стресс». Показано, что в условиях ишемии NO ингибирует окислительное фосфорилирование в митохондриях кардиомиоцитов и усиливает явления энергетического дефицита. Это происходит, так как NO обратимо связывается с цитохром-С-оксидазой митохондрии. С другой стороны, подавление электронного транспорта в митохондрии приводит к генерации супероксида и образованию пероксинитрита ОNOО^-, который необратимо ингибирует ферменты дыхательной цепи за счет нитрозилизации и связывания железа. Подавление митохондриального дыхания приводит к падению мембранного потенциала и может инициировать апоптотический процесс кардиомиоцитов. В условиях выраженного энергодефицита, избытка АФК и лактат-ацидоза NO-индуцированное торможение митохондриального окисления приводит скорее к некрозу, чем к апоптозу. NO и его производные (ОNOО^-, NO⁺) могут вызывать окисление тиольных групп белков митохондриальной мембраны с образованием нитрозотиолов, что приводит к открытию гигантской митохондриальной поры и высвобождению в цитозоль апоптогенных факторов. Образование нитрозотиолов и снижение пула восстановленных тиолов является одним из механизмов развития эндотелиальной дисфункции. Спектр активности пероксинитрита включает также нитрозилирование гуанина и разрывы цепочек ДНК, ингибируют ферменты, ответственные за репарацию ДНК. Известно также, что ОNOО^– может активировать PARP и ADP-рибозилирование. Усиление образования АФК в ишемизированном миокарде происходит при снижении функциональной активности антиоксидантной системы. В настоящее время выделяют четыре группы антиоксидантной системы.

К первой группе относят жирорастворимые эндогенные антиоксиданты — токоферолы и убихиноны.

Наибольшее значение в клетке в условиях ишемии имеет вторая группа, к которой относят АО-ферменты — СОД, каталазу, глутатионредуктазу, соединения, которые содержат тиольные и селеногруппы (цистеин, метионин и цистин). Наибольшее значение в антиоксидантной защите принадлежит Zn-Cu-СОД. Именно Zn-Cu-СОД находится у самых истоков образования АФК и представляет наиболее важный уровень защиты. Многие патологии человека, сопровождающиеся и, возможно, вызываемые ростом АФК, протекают на фоне пониженной активности или генетически обусловленного дефицита СОД. Для полноценной работы СОД необходимы функционально активная каталаза и низкомолекулярные тиосодержащие антиоксиданты (цистеин, цистин), контролирующие уровень Н₂О₂. Особенностью функционирования СОД является то, что в присутствии избыточного количества Н₂О₂ она может образовывать гидроксил-радикал, который атакует саму белковую молекулу СОД, приводя ее к окислению, фрагментации и потере активности. Выявлен новый механизм антиоксидантной защиты в виде экспрессии антиапоптического белка bcl-2. Считают, что bcl-2 является металлосодержащим белком, тушителем свободных радикалов и АФК.

Третью защитную систему составляют два фермента — глутатионпероксидаза и глутатионтрансфераза. Основной функцией данных ферментов является восстановление гидроперекисей до спиртов. Кроме того, глутатионтрансфераза и ее изоферменты активны по отношению к продукции СРО, образовавшейся в нейроне в процессе ишемии. Так, изофермент крыс 5-5 высокоактивен в отношении продуктов окислительной модификации нуклеиновых кислот и является единственной изоформой, которая выявлена в ядре клетки. Глутатионтрансфераза способна к эффективной детоксикации гидропероксидов жирных кислот, а некоторые изоформы — к эффективной детоксикации 4-гидроксиалкеналей.

Четвертая защитная система существует для детоксикации Fe²⁺ и представлена церулоплазмином, трансферрином, ферритином и лактоферрином. Данная система регулирует металлокатализируемые реакции образования гидроксил-радикала (реакции Фентона и Габера — Вейса).

Резкое усиление продукции АФК в условиях антиоксидантной недостаточности приводит к развитию оксидативного стресса, являющегося основным универсальным механизмом повреждения клетки. В условиях оксидативного стресса АФК атакуют макромолекулы клеточной мембраны, что приводит к их окислительной модификации и деструкции. Окисление жирных кислот мембран носит цепной характер и идет по свободнорадикальному механизму с промежуточным образованием нестабильных алоксильных и пероксильных радикалов и с образованием в конечном итоге стабильных продуктов: п-алкеналей, 2-алкеналей, 2,4-алкандиенов, алкантриенов, α-гидроксиалкеналей, гидропероксиалкенов и малонового диальдегида.

Пероксидные продукты окисления мембранных липидов нарушают регулярную упаковку мембранного бислоя и вызывают образование в мембране дефектных зон. Алкенали и гидроксиалкенали, и особенно 4-гидрокси-2,3-трансноненаль, образуют аддукты с фосфолипидами, белками, нуклеиновыми кислотами, приводя к их повреждению.

Малоновый диальдегид, взаимодействуя с белками и нуклеиновыми кислотами, кроме того, вызывает образование межмолекулярных сшивок, причем это свойство усиливается при ацидозе. Подобное действие альдегидов и гидроксиалкеналей приводит к изменению структуры рецепторов, ионных каналов, цитоскелета клетки, ферментов, торможению синтеза внутриклеточных посредников и вызывает деструкцию ДНК и РНК.

Процессы повреждения белков и нуклеиновых кислот под действием АФК происходят параллельно с окислительным повреждением липидов.

В окислительной модификации белков ведущая роль принадлежит NO, гипохлориту, супероксид-радикалу, гидроксил-радикалу, пероксинитриту. В окислительную модификацию белков вовлекаются различные аминокислотные фрагменты, такие как цистеин, метионин, гистидин, пролин, аргинин, триптофан, тирозин. Наиболее легко окисляются АФК сульфгидрильные группы в цистеине и метионине с образованием сульфоновых и дисульфидных групп. Этот вид модификации приводит к уменьшению фонда транспортных тиольных молекул для переноса NO, тем самым снижается его биодоступность, что является одним из механизмов развития эндотелиальной дисфункции. Окисление SH-групп в белковых молекулах приводит к нарушению или модификации их функций. Так, под действием АФК на K⁺/Na⁺-АТФазу у последней резко снижается активность, что приводит к нарушению трансмембранных процессов кардиомиоцитов. В процессе окислительной модификации других аминокислотных фрагментов белковой молекулы образуются 2-оксогистидин, ортотирозин, 3-нитротирозин, 3-хлортирозин, дитирозин, 6-нитротриптофан,  γ-глутаминсемиальдегид, 2-аминоаденинсемиальдегид, а также появляются карбоксильные и карбонильные группы, возникают битирозиновые сшивки и повышается степень фрагментации молекулы.

Окислительная модификация белковых молекул приводит к нарушению возбудимости и проводимости миокарда, к нарушению рецепторных, медиаторных, энергетических, секреторных и метаболических систем. Окислительная модификация белка приводит к уменьшению плотности β₁-адренорецепторов и ответа на β₁-адренергические стимулы, снижению инотропного эффекта катехоламинов, силы сокращений, апоптозу кардиомиоцитов и ремоделированию миокарда. Окислительная модификация белка приводит к резкому повышению полярных карбоксильных и карбонильных групп в структуре ионных каналов кардиомиоцитов, что меняет их селективность, повышает проницаемость и увеличивает концентрацию внутриклеточного Са²⁺ и К⁺ в плазме. Подобные изменения усиливают ишемические нарушения сердечного ритма.

Гидроксил-радикал модифицирует (гидроксилирует) антиапоптические белки, в частности bcl-2, снижая их функции.

Лекарственные препараты, которые способны прервать или уменьшить каскад неблагоприятных метаболических реакций, вызванных ишемией, и объединенные названием «метаболитотропные кардиопротекторы» (часто с выраженным антиоксидантным действием), оказывают защитное действие на миокард и имеют несомненные перспективы в клинической практике. Наряду с хирургической реваскуляризацией и применением гемодинамически активных препаратов кардиопротективная терапия находит все более широкое применение. В то же время вопрос влияния кардиопротективной терапии на звенья патогенеза ИБС детально не изучен, тогда как эти сведения необходимы для оценки эффективности лечения и возможной коррекции проводимой терапии.

Независимо от причин каждая ишемическая атака приводит к формированию очагов микроповреждений и микронекрозов со всеми признаками воспалительной реакции в «заинтересованных» зонах миокарда. Эта реакция может быть различной по своей выраженности и сопровождается изменениями локального аутоиммунного статуса, а свойственный воспалению отек тканей может усугубить нарушения микроциркуляции и обменных процессов в ишемизированной зоне. Оптимизация репаративных процессов в поврежденном миокарде — важная клиническая задача, в решении которой может помочь применение метаболитотропных кардиопротекторов с выраженным антиоксидантным действием. Благодаря влиянию на ключевые патогенетические процессы посредством торможения путей образования активных форм кислорода, непосредственной дезактивации АФК, реактивации антиоксидантной системы антиоксиданты-кардиопротекторы оказывают противовоспалительное, противоотечное, фибринолитическое, иммуномоделирующее и вторично анальгезирующее действие. Применение антиоксидантов-кардиопротекторов в комплексной терапии ИБС имеет несомненные перспективы. Прежде всего, учитывая вышеизложенные данные, убедительно доказывающие отрицательную роль АФК, цитотоксических интермедиатов оксида азота и оксидативного стресса в механизмах повреждения миокарда в условиях ИБС, включение антиоксидантов в комплекс лечения будет оказывать прогнозируемое потенцирование действия средств базовой терапии. Во-вторых, учитывая ряд серьезных побочных эффектов базовых антиангинальных и антиаритмических средств, направленных на нарушение тонких звеньев метаболизма кардиомиоцитов, гепатоцитов и т.д., назначение в комплексную терапию ИБС антиоксидантов-кардиопротекторов может повысить безопасность предлагаемого медикаментозного лечения. Поэтому в последнее время в мировой практике прослеживается тенденциях созданию лекарственных средств на основе фиксированных комбинаций, содержащих совместимые по физико-химическим и фармакологическим характеристикам антиоксидант и препарат базовой терапии, что определяет их более высокую по сравнению с применением в виде отдельных компонентов комплексного лечения терапевтическую эффективность и безопасность. Наиболее удачным примером создания антиангинальных препаратов на основе фиксированных комбинаций с антиоксидантами является препарат Тиодарон (совместная разработка корпорации «Артериум» и НПО «Фарматрон»), в котором в качестве антиоксидантного компонента не случайно был выбран тиотриазолин, а в качестве основного базового средства — антиаритмический и антиангинальный препарат амиодарон. Тиотриазолин — первый отечественный оригинальный препарат, который занял достойное место в арсенале метаболитотропных средств. Он относится к метаболитным средствам с выраженным антиоксидантным механизмом действия. Как представитель группы метаболитных препаратов тиотриазолин обладает широким спектром фармакологической активности. Тиотриазолин обладает антиоксидантным, мембраностабилизирующим, противоишемическим, антиаритмическим, иммуномодулирующим, противовоспалительным, гепатопротекторным, кардиопротективным действиями. В результате более чем двадцатилетнего изучения механизма действия тиотриазолина на кафедрах Запорожского государственного медицинского университета (И.А. Мазур, В.В. Дунаев, В.С. Тишкин), Национального медицинского университета им. А.А. Богомольца (И.С. Чекман, Н.А. Горчакова), Национального фармацевтического университета (С.М. Дроговоз), Луганского государственного медицинского университета (В.Д. Лукьянчук, Л.В. Савченкова), Днепропетровской государственной медицинской академии (В.И. Мамчур, В.И. Опрышко), Винницкого национального медицинского университета (Г.И. Степанюк, О.А. Яковлева) было установлено, что в основе эффективности препарата лежит его способность снижать степень угнетения окислительных процессов в цикле Кребса, усиливать компенсаторную активацию анаэробного гликолиза, увеличивать внутриклеточный фонд АТФ (за счет сохранения окислительной продукции энергии на трикарбоновом участке и влияния на активацию дикарбонового участка), стабилизировать метаболизм клетки.

В условиях экспериментального моделирования in vivo и in vitro было установлено ряд важных свойств тиотриазолина: его низкая токсичность, высокая цитопротективная активность независимо от типа клеток (кардиомиоциты, гепатоциты, нейроциты и др.), модулирующее действие в условиях нормы и развития патологии, что является отражением универсализма механизма действия препарата.

В условиях ишемического повреждения тканей тиотриазолин нормализует утилизацию запасов глюкозы и гликогена в клетке, нормализует активность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, повышает соотношение НАД/НАДН и активность цитохром-С-оксидазы, увеличивает уровень пирувата, малата, изоцитрата и сукцината, одновременно уменьшает гиперпродукцию лактата и снижает явление некомпенсированного ацидоза и его прооксидантное действие. Интенсификация тиотриазолином окислительного углеводного метаболизма приводит к повышению содержания уровня АТФ на фоне увеличения фонда АДФ и, что принципиально важно, снижения уровня АМФ.

Продолжение в следующем номере