Международный эндокринологический журнал 3(15) 2008

Введение

Число больных сахарным диабетом (СД) типа 2 ежегодно растет. Между развитием гипергликемии и установлением диагноза проходит около 10 лет. По данным И.А. Карповой (2001), в Санкт-Петербурге при выявлении СД типа 2 микрососудистые осложнения имелись у 54,4 % больных, причем часто в поздних стадиях.

Диабетическая ретинопатия (ДР) является тяжелым осложнением диабета и остается одной из лидирующих причин потери зрения. Несмотря на совершенствование методов диагностики и лечения ДР, инвалидность по зрению среди больных СД составляет более 10 % (А.П. Нестеров, 1997; Ф.Е. Шадричев и др., 2001; М.И. Балаболкин и др., 2001).

Выраженность ДР обусловлена длительностью диабета и степенью его компенсации, наличием артериальной гипертензии (АГ), дислипидемии и диабетической нефропатии (Т.М. Миленькая и др., 2001; М.И. Балаболкин, 2001; M. Porta et al., 2002). Многочисленные исследования выявили прямую зависимость между степенью компенсации углеводного обмена и темпами прогрессирования ДР.

В большинстве случаев больные СД типа 2 получают пероральные сахароснижающие препараты (ПСП) в сочетании с диетотерапией. Однако через 10 лет лечения из-за утраты контроля гликемии у 50 % больных возникает необходимость в терапии инсулином. До сих пор инсулинотерапия (ИТ) зачастую назначается слишком поздно и рассматривается как «последняя возможность» лечения. С учетом современных знаний о развитии осложнений СД применение инсулина следует начинать тогда, когда другие средства не позволяют поддерживать уровень гликированного гемоглобина (ГГ) HbA1c менее 7,0 %.

На распространенность ДР могут влиять многие факторы: возраст, длительность СД, неудовлетворительный контроль гипергликемии, артериальная гипертензия, наличие нефропатии, дислипидемии, возможности и доступность медицинской помощи. Однако в России ретинопатия у больных СД типа 2 при переводе на ИТ не исследовалась. Вопрос изучался некоторыми зарубежными авторами. При сравнении полученных ими результатов возникают сложности, обусловленные применением различных методик обследования, разнородностью групп больных и разнообразием классификаций ДР.

Учитывая высокую распространенность ДР у больных с некомпенсированным течением СД типа 2, нуждающихся в ИТ, представляется важным выявление факторов, способствующих развитию и прогрессированию ДР. Это и определило цель настоящего исследования — выявить факторы риска прогрессирования диабетической ретинопатии у пациентов с сахарным диабетом типа 2 после перевода на инсулинотерапию.

Материалы и методы исследования

Обследовано 280 пациентов с СД типа 2, нуждающихся в ИТ. Наблюдение за 65 лицами было прекращено в связи с появлением исключающих критериев, сменой терапии, тяжелым общим состоянием, отказом от осмотров и т.д. Представляем анализ результатов обследования 215 больных СД типа 2 с показаниями к переводу на ИТ в возрасте 40–79 лет (средний возраст 59,6 ± 0,5 года). Перевод на ИТ произошел в среднем через 12,2 ± 0,5 года после выявления СД. Подавляющее большинство пациентов составили женщины — 82,3 % (177 человек), и лишь 17,7 % (38 человек) — мужчины.

Исходные данные, характеризующие обследованную группу, представлены в табл. 1.

Средний уровень ГГ до начала ИТ составил 10,8 ± 0,1 %, что на 4,3 % выше, чем рекомендуемый уровень (менее 7,0 %). У 99,0 % больных (213) уровень ГГ до ИТ был выше 7,5 %. То есть все пациенты, за исключением двух, имели некомпенсированное течение СД и находились в зоне высокого микрососудистого риска (Рекомендации Европейской группы по ведению больных с СД типа 2, 1999). Осложнения диабета имелись еще до начала ИТ: ретинопатия (62,3 %) и нефропатия (36,7 %), систолическая (70,2 %) и диастолическая (45,2 %) АГ, гиперхолестеринемия (61,4 %), избыточный вес или ожирение (70,7 %), гипергликемия (99,0 %). Все это позволило предположить высокий риск прогрессирования ретинопатии в ходе исследования. Непролиферативная ДР с начальными, умеренными или выраженными проявлениями (уровни 35, 43 и 47 по классификации ETDRS) была выявлена у 62,3 % (134) пациентов; у 37,7 % (81) больных признаков ретинопатии не обнаружили (уровень 10 по шкале ETDRS).

Критериями включения пациентов в исследование считали:

1. Наличие показаний к переводу на постоянную ИТ у больного СД типа 2:

1) уровень ГГ выше 7,0 % на фоне максимальных доз ПСП (вторичная резистентность);

2) впервые выявленный СД типа 2 при наличии противопоказаний к назначению ПСП или при необходимости быстрой нормализации гликемии (например, при оперативных вмешательствах);

3) наличие тяжелых поздних осложнений диабета.

2. Отсутствие диабетических изменений сетчатки или наличие непролиферативной стадии ДР (10–47-й уровни ДР по классификации ETDRS, 1991).

Препролиферативная и пролиферативная стадии ДР (53–90-й уровни ДР по классификации ETDRS, 1991) требуют выполнения панретинальной лазерной коагуляции сетчатки (ЛКС), что влияет на естественное течение диабетических изменений, исключая возможность объективной оценки их прогрессирования.

Критериями исключения из исследования считали: состояние сетчатки, требующее ЛКС (препролиферативная или пролиферативная ДР; клинически значимый макулярный отек); нарушения прозрачности оптических сред, затрудняющие оценку стадии ДР; заболевания сетчатки, способные маскировать диабетические изменения (например, тромбоз вен сетчатки); глаукому.

Офтальмологический осмотр и лабораторные исследования проводили на базе Санкт-Петербургского территориального диабетологического центра. Длительность наблюдения составила 3 года. Перевод на ИТ и дальнейшая коррекция дозы инсулина осуществлялись эндокринологом диабетологического центра, контрольный осмотр выполнялся до начала ИТ и далее раз в год.

Компенсацию нарушений углеводного обмена оценивали по уровню ГГ, который измеряли один раз в три месяца. Определение уровней общего холестерина и микроальбуминурии проводили один раз в год. Измерение артериального давления выполняли в соответствии с рекомендациями ВОЗ — МОАГ (1999) один раз в месяц: давление замеряли трижды и рассчитывали среднее. Далее высчитывали среднее арифметическое показателей за год наблюдения. Антропометрическое исследование выполняли раз в год, индекс массы тела (ИМТ) рассчитывали по формуле: ИМТ = вес (кг)/рост (м²). Тяжесть поражения почек определяли по уровню альбуминурии.

Для определения выраженности диабетических изменений сетчатки применяли итоговую классификацию ДР ETDRS (исследование по изучению эффективности раннего лечения ДР, 1991), имеющую 11 уровней. Осмотр проводили до перевода на ИТ и далее раз в год. Прогрессированием ретинопатии считали состояние сетчатки, при котором хотя бы на одном глазу в течение года появлялись признаки ретинопатии или она переходила на следующий уровень. По состоянию сетчатки пациентов разделяли на две группы — с наличием прогрессирования и без такового. Группа без прогрессирования являлась контрольной.

Статистическая обработка данных выполнена с использованием пошагового метода регрессионного анализа (программа SPSS 12,0 для Windows, 2006), который позволил построить модель зависимости прогрессирования ДР от различных факторов. Сравнение средних показателей в группах с наличием прогрессирования и без такового проводили с применением T-критерия Стьюдента. Достоверными считали результаты со значимостью Р < 0,05.

Для выявления факторов, влияющих на появление и прогрессирование ДР при переводе на ИТ, в регрессионный анализ включили следующие показатели: пол; возраст больных; длительность СД (с момента выявления до перевода на ИТ); средний уровень ДР (исходный до перевода на ИТ, а затем через 1, 2 и 3 года ИТ); среднее систолическое и диастолическое АД (среднее исходное, на протяжении первого года ИТ, в конце первого года ИТ и т.д. по каждому году наблюдения); уровни ГГ, общего холестерина, микроальбуминурии, ИМТ, суммарную дневную дозу инсулина (исходный показатель, а также средние на протяжении и в конце первого года ИТ, изменение дозы за год, далее по той же схеме для последующих лет наблюдения).

Результаты исследования и их обсуждение

Прогрессирование ДР за 3 года выявлено у 60,9 % (131) пациентов. У 18,6 % (27) отмечено прогрессирование ДР на 2 уровня и более. У 15,3 % (25) прогрессирование произошло до тяжелой непролиферативной или пролиферативной стадии с показаниями к ЛКС.

Прогрессирование ДР за первый год ИТ произошло у 36,3 % (78) больных, причем у 7,4 % (16) — на 2 уровня и более; 7,0 % (15) выполнили панретинальную ЛКС.

В результате проведенного анализа установлено, что прогрессирование ДР на первом году ИТ было связано со следующими факторами (P < 0,001): выраженностью диабетических изменений до начала ИТ, систолической АГ, гипергликемией (высоким уровнем ГГ), длительностью СД, тяжестью гиперхолестеринемии, принадлежностью к женскому полу. Роль последнего фактора остается спорной, так как основную часть группы составляли женщины (82,3 %).

Первым по значимости для прогрессирования ДР оказался ее исходный уровень. Прогрессирование чаще наблюдали при более выраженных проявлениях ретинопатии в начале обследования (43-й и 47-й уровни), реже — при отсутствии или минимальных признаках ДР (10-й и 35-й уровни). В группе с прогрессированием средний исходный уровень ДР был значительно выше, чем в группе контроля (31,9 ± 1,5 и 25,4 ± 1,2 соответственно; Р = 0,001). У 16 пациентов (7,4 %) произошло ухудшение ретинопатии на 2 и более уровня за первый год ИТ, у них средний исходный уровень ДР составил 39,1 ± 2,9 (Р = 0,001).

Второй по значимости фактор — систолическая АГ. Повышенный уровень систолического АД сохранялся на протяжении всего первого года ИТ (среднее — 153,1 ± 1,5 мм рт.ст.). В группе с прогрессированием ДР средний уровень систолического АД был на 10 мм рт.ст. выше (159,3 ± 2,4 мм рт.ст.), чем в контрольной (149,6 ± 1,9 мм рт.ст.; Р = 0,002). В 70,2 % (151) случаев присутствовала систолическая АГ высокого риска (АД в пределах 140–160 мм рт.ст. выявлено у 38,1 %, выше 160 мм рт.ст. — у 32,1 %), в 29,8 % (64) — средний уровень АД был ниже 140 мм рт.ст. — АГ низкого риска (Рекомендации Европейской группы по ведению больных с СД типа 2, 1999).

На третьем месте по значимости оказался исходный уровень ГГ, характеризующий гликемический контроль при СД. Несмотря на применение инсулина, компенсации диабета на протяжении первого года не произошло. У пациентов с прогрессированием ДР уровень ГГ оставался высоким в конце года — 9,5 ± 0,2 %, в контрольной группе он был ниже — 8,7 ± 0,1 % (при исходных 11,3 ± 0,2 и 10,5 ± 0,1 % соответственно; Р < 0,001). Таким образом, перевод на ИТ обеспечил 63,7 % больных (контрольная группа) стабильное состояние сетчатки в течение года с преимуществом компенсации СД по уровню ГГ лишь на 0,8 %.

Длительность диабета — четвертый фактор, предопределяющий прогрессирование ретинопатии на первом году ИТ. Прогрессирование напрямую зависело от продолжительности основного заболевания. Так, ухудшение состояния сетчатки отмечено только у 23,7 % переведенных на ИТ в течение 5 лет после выявления СД и у 55,6 % больных с началом ИТ по прошествии 20 лет и более. Высокий уровень прогрессирования, который наблюдали у больных, страдающих диабетом более 5 лет, свидетельствует о позднем начале ИТ и, по-видимому, о предшествующей длительной декомпенсации.

Пятый фактор, значимый для прогрессирования ДР на первом году ИТ, — выраженность гиперхолестеринемии до смены терапии. Среди больных со средним уровнем общего холестерина в начале исследования, превышающим 6,0 ммоль/л, динамика изменений сетчатки выявлена в 43,2 % случаев, при значении этого показателя 4,8–6,0 ммоль/л или ниже 4,8 ммоль/л прогрессирование отмечено в 29,0 и 7,1 % случаев соответственно. Средний уровень общего холестерина в группе с ухудшением ретинопатии за год был достоверно выше, чем в контрольной (6,9 ± 0,2 и 6,3 ± 0,1 ммоль/л соответственно; Р = 0,003). Гиперхолестеринемия свидетельствует о нарушениях липидного обмена, которые затрудняют компенсацию СД, возможно поэтому высокий уровень холестерина стал фактором риска развития ретинопатии.

На втором и третьем годах ИТ прогрессирование оказалось близким по значению: на втором году оно произошло в 22,5 % случаев (в 5,3 % — на 2 уровня и более, у 4,0 % выполнили ЛКС); на третьем году прогрессирование выявлено в 25,6 % случаев (в 6,9 % — на 2 уровня и более, у 4,3 % провели ЛКС). Значимыми факторами для прогрессирования ДР в течение этих двух лет ИТ оказались (Р < 0,001): тяжесть ретинопатии в начале второго года ИТ, средний уровень ИМТ на протяжении второго и третьего годов наблюдения, длительность диабета, принадлежность к женскому полу.

Продолжительность диабета оказалась значимым фактором для прогрессирования ДР на протяжении всех трех лет наблюдения.

Для объяснения более высокого уровня прогрессирования ретинопатии среди женщин необходимо провести дополнительное исследование.

Тяжесть состояния сетчатки в начале второго года ИТ так же, как и на первом году ИТ, заняла лидирующее место по значимости для прогрессирования на втором и третьем годах (что опосредованно подтверждает факт предшествовавшего некомпенсированного течения СД и запоздалого перевода на ИТ). Уровень прогрессирования оказался выше среди пациентов с более выраженными проявлениями ДР (43-й и 47-й уровни) в начале второго года ИТ по сравнению с теми, у кого признаков ДР не было или они были минимальными (10-й и 35-й уровни). Развитие ДР у больных без признаков диабетического поражения сетчатки подтверждает предположение о том, что ИТ назначалась несвоевременно (после длительного пребывания в неудовлетворительных метаболических условиях), когда патогенетические механизмы развития осложнений диабета уже были запущены.

Наличие любой ретинопатии, даже ее минимальных проявлений, у больных СД типа 2 при переводе на ИТ очень значимо и свидетельствует о неизбежном прогрессировании. Чем выше исходный уровень ДР, тем выраженнее будет прогрессирование.

Интересно, что среди факторов, значимых для прогрессирования ДР на втором и третьем годах ИТ, не оказалось основного показателя компенсации СД — среднего уровня ГГ, хотя на протяжении всего исследования он был выше в группе с прогрессированием. Несмотря на применяемую ИТ, достичь рекомендуемого уровня ГГ ниже 7 % не удалось. За первый год ИТ средний уровень ГГ снизился в обеих группах в среднем на 1,8 % и оказался среди факторов, влияющих на прогрессирование на первом году ИТ. А за два последующих года средний уровень ГГ практически не изменился в обеих группах, возможно поэтому и не вошел в число значимых факторов.

Неожиданно на второе место по значимости для прогрессирования ДР на втором и третьем годах исследования вышел ИМТ. Прибавка в весе — одна из главных проблем ИТ при СД типа 2. Рост ИМТ усиливает инсулинорезистентность (ИР), которая, в свою очередь, ухудшает возможность адекватной компенсации диабета и способствует прогрессированию ДР (С.А. Бутрова, 2001; UKPDS 33, 1998). Кроме того, особенности поведения пациентов с СД типа 2 (переедание, несоблюдение диеты, малоподвижный образ жизни) сказываются на ИМТ. Требуются высокие дозы инсулина для преодоления ИР, характерной для СД типа 2 — от 40 до 200 ЕД (М.И. Ба-лаболкин, 1998; И.Ю. Демидова и др., 2000), особенно при длительном стаже диабета. Некоторые авторы считают, что ИР при СД типа 2 является специфическим маркером прогрессирования ДР.

В группе с ухудшением состояния сетчатки средний уровень ИМТ на протяжении всего наблюдения был достоверно выше, чем в группе контроля. Исходно средний уровень ИМТ между группами отличался на 2,3 кг/м² (28,0 и 25,7 кг/м² соответственно; Р < 0,001). Однако при наличии более значимых для прогрессирования на первом году ИТ факторов ИМТ не оказал влияния на состояние сетчатки. Тем не менее, чаще прогрессирование возникало у больных с более высоким уровнем ИМТ. В группе с прогрессированием ретинопатии ИМТ увеличился за первый год ИТ в среднем на 1,8 ± 0,3 кг/м² (при прогрессировании на 2 и более уровня — на 2,6 ± 0,8 кг/м²), а в группе контроля — лишь на 0,4 ± 0,2 кг/м² (Р < 0,001).

К началу второго года ИТ средний уровень ИМТ составил 28,2 ± 0,3 кг/м² (исходный — 27,1 ± 0,3 кг/м²). Средний уровень ИМТ в группах с прогрессированием ДР и без него на протяжении второго и третьего годов ИТ составил соответственно 29,9 ± 0,4 и 27,5 ± 0,4 кг/м² (Р < 0,001). Разница между группами по этому показателю в начале второго года ИТ составила 3,7 кг/м² (29,8 и 26,1 кг/м² соответственно, Р < 0,001), в начале ИТ она была намного меньше — 2,3 кг/м². За 3 года наблюдения ИМТ у больных с прогрессированием ретинопатии в среднем увеличился на 2,3 ± 0,1 кг/м², а в группе контроля — лишь на 1,0 ± 0,1 кг/м² (Р < 0,001).

Прогрессирование ДР чаще отмечалось у пациентов с ожирением, реже — с избыточной или нормальной массой тела.

Таким образом, высокий уровень прогрессирования ретинопатии отмечен при длительном анамнезе СД и позднем переводе на ИТ. Рост распространенности и выраженности ДР, ожирения, АГ и дислипидемии зависит от длительностьи СД. С одной стороны, это связано с естественным прогрессированием основного заболевания, с другой стороны, — с увеличением возраста больных.

Попытка улучшить показатели компенсации СД при переводе на ИТ не привела к желаемым результатам. Уровень ГГ снизился только на первом году ИТ (в группе с прогрессированием ДР с 11,0 до 9,2 %, а в контрольной — с 10,5 до 8,7 %), а за два последующих практически не изменился (в группе с прогрессированием к концу второго года ИТ показатель составил 9,2 %, к концу третьего — 9,0 %; в контрольной группе — 8,5 и 8,4 % соответственно). Как можно объяснить высокий уровень прогрессирования ДР на протяжении трех лет ИТ, невзирая на улучшение показателей компенсации СД? Одним из вариантов может быть «феномен памяти гипер-гликемии», предложенный N.H. White et al. (2001). Плохой гликемический контроль запускает механизмы, способствующие развитию ДР. Она продолжает прогрессировать, даже несмотря на улучшение показателей метаболического контроля.

Прогрессирование ДР за первый год ИТ произошло в 36,3 % случаев, за два последующих — в 22,0 и 25,6 % соответственно. Применение ИТ не привело к достижению рекомендуемого уровня ГГ менее 7 %. Однако его уменьшение за первый год ИТ даже в среднем на 1,8 % по сравнению с исходным (10,8 %) сократило прогрессирование ДР в течение последующих двух лет на 13,8 и 10,7 % соответственно. То есть любое снижение уровня ГГ приводит к уменьшению риска прогрессирования.

Небольшая разница в уровне ГГ между группами с прогрессированием ретинопатии и без него (на первом году 0,8 %, на втором и третьем годах — 0,6 %) позволила сохранить стабильное состояние сетчатки в группе контроля на протяжении всего исследования. Значит, ИТ у больных СД типа 2 необходима, даже несмотря на невозможность поддержания целевого уровня ГГ, так как позволяет улучшить компенсацию СД и приостановить прогрессирование ДР. Так, за первый год стабильное состояние сетчатки сохранилось у 63,7 % больных, за второй и третий года — у 77,5 и 74,4 % соответственно.

Наличие ДР до начала ИТ, даже ее начальных проявлений, оказалось важным предвестником прогрессирования. Следовательно, до начала ИТ необходимо тщательно оценить состояние сетчатки, при показаниях к ЛКС следует выполнить ее незамедлительно еще до смены терапии.

Значительное прогрессирование ретинопатии у больных с выраженной систолической АГ требует применения всех возможных средств гипотензивной терапии и контроля АД при каждом визите. При низком уровне общего холестерина прогрессирование ДР было относительно невысоким, следовательно, коррекция гиперхолестеринемии может оказать профилактический эффект.

Ожирение оказалось «катализатором» прогрессирования ретинопатии. Сочетание различных методик физических упражнений, диет и фармакологических средств, направленных на снижение веса, может облегчить задачу приближения к нормогликемии, особенно при терапии инсулином.

Прогрессирование ретинопатии сопровождало декомпенсированное, «неуправляемое» течение диабета. Отсроченный перевод на ИТ у большинства больных не привел к желаемой компенсации. Своевременное начало ИТ при повышении уровня ГГ более 7,0 % на фоне терапии максимальными дозами ПСП и внимание к обозначенным факторам риска прогрессирования ДР могут снизить вероятность развития диабетических изменений сетчатки и предотвратить слепоту, связанную с диабетом.

Выводы

1. Прогрессирование ДР у больных СД типа 2 не связано с переходом на ИТ, а обусловлено рядом факторов риска: исходным уровнем ретинопатии до перевода на ИТ, гипергликемией (повышенный ГГ), длительностью диабета, выраженностью систолической АГ и гиперхолестеринемии, склонностью к полноте.

2. Наличие ДР до начала ИТ, даже ее минимальных признаков, свидетельствует о высоком риске прогрессирования диабетических изменений сетчатки.

3. Применение классификации ETDRS (1991) с выделением 11 уровней ретинопатии позволяет раньше обнаружить признаки прогрессирования ДР и скорректировать терапию СД или ретинопатии.

4. Даже позднее начало ИТ, не приводящее к снижению ГГ до рекомендуемого уровня, тем не менее, в большинстве случаев оправданно, так как улучшает течение СД и позволяет сохранить стабильное состояние сетчатки.

5. Использование практических рекомендаций по ведению больных СД типа 2 при переводе на ИТ с учетом факторов, значимых для прогрессирования ДР, может значительно снизить риск развития диабетических изменений сетчатки.