Международный эндокринологический журнал 3(15) 2008

Как писал Фюллер Олбрайт, «гипотезы имеют свойство изменяться без предупреждения». Это высказывание, несомненно, подходит для описания исторического развития как эндокринологии, так и других естественных наук. Подобно другим медицинским дисциплинам, эндокринология на протяжении последнего столетия прошла огромный эволюционный путь. Развитие этой науки с появлением нового поколения профилактических, диагностических и терапевтических методик стало возможным за счет как расширения наших знаний в области смежных наук, так и повышения клинической эффективности во многих отраслях медицины. Прежде чем подумать о том, что несет нам будущее, давайте вернемся в прошлое. Ранние концепции или парадигмы в эндокринологии основывались на доступных в то время фактах. Они отличались логичностью и простотой. В начале ХХ века эндокринология представлялась следующим образом:

— Один ген кодирует структуру одного гормона.

— Одна клетка может синтезировать один гормон.

— У каждого гормона есть отдельный рецептор.

— У каждого гормона есть только одна закономерная функция.

— Концентрация гормонов прямо влияет на производимый эффект.

— Гормональная монотерапия приводит к предсказуемому аналогичному эффекту у всех пациентов.

Как бы там ни было, ни один из приведенных постулатов не выдержал проверку временем. Один ген не является простым кодом для одного гормона. Различные гормоны могут быть синтезированы от одного материнского гена. Отличия могут быть очевидны уже в фазе процессинга мРНК и обусловливаться уровнем белка в клетке, его составом. Также различия в синтезируемом гормоне иногда вызваны сплайсингом или простым расщеплением. Так образуются некоторые совершенно разные гормоны. Например, проопиомеланокортин одновременно вызывает повышение концентрации адренокортикотропного гормона, α/β-меланоцитстимулирующего гормона, липокортина и эндорфинов.

Гипотеза о том, что одна клетка способна производить только один гормон, также была опровергнута со временем. Например, β-клетки островков Лангерганса поджелудочной железы продуцируют не только инсулин. Не так давно было определено, что их продуктом являются также амилин и хромогранин. Аналогично обстоят дела с клетками гипофиза, синтезирующими несколько гормонов.

Полностью опровергнуто представление о том, что гормоны являются активаторами исключительно рецепторов одного типа. Предполагалось, что рецепторы, соответствующие заданному типу гормонов, находятся только в органе-мишени. Один гормон может связываться с несколькими рецепторами. Примером этого служит связывание эстрогена с рецепторами ER-α, ER-β. Современные исследования показали, что возможно даже связывание эстрогена с атипичными рецепторами, локализованными на мембране клеток и не связанными с генетическим аппаратом клетки. Также многие рецепторы не являются тропными только для одного гормона или группы сходных гормонов. Пример этому — связывание одного рецептора с различными типами гормонов. Более того, множество синтетических агонистов гормонов «маскируются» под их естественные антагонисты. В опытах на грызунах семейства агутиевых уникальный агути-пептид конкурирует с меланокортином за рецепторы меланокортинового ряда. К интересным явлениям можно отнести и то, что некоторые лиганды не только активируют тропные к ним рецепторы, но и конкурентно блокируют рецепторы других групп. Например, хорошо изученный белок RANKL способен связываться как с RANK-рецепторами, так и с рецепторами остеопротегерина.

В действительности большинство клеток-мишеней имеют достаточно большое разнообразие как ядерных, так и мембранных рецепторов. Все они стимулируются или модулируются огромным количеством факторов, действующих отдельно или сопряженно. Из этого обилия, на первый взгляд, невзаимосвязанной информации, которая изменяется каждую секунду, клетка должна выбрать набор программ, необходимый в данное время. Эти программы могут принципиально отличаться, начиная от дифференциации/дедифференциации и заканчивая пролиферацией и запрограммированной гибелью клетки.

В настоящее время известно порядка 50 ядерных рецепторов. Гораздо большее количество (несколько тысяч) видов рецепторов, связанных с G-белком, а также рецепторов, обеспечивающих эффект через реакции фосфорилирования. Несколько меньшее количество гуанилилсопряженных рецепторов существует в организме человека и животных. Однако все они в той или иной мере кодированы геномом и находятся на поверхности мембраны клетки или внутри нее. Ценность такого разнообразия рецепторов заключается в том, что они обеспечивают гораздо более широкие и разнообразные функции в клетке по сравнению с утилитарной моделью, представлявшейся в начале развития эндокринологии. В настоящее время для обозначения свойства рецепторов отвечать на разнородные стимулы введен термин «cross-talk-рецептор».

Концепция последовательной и закономерной физиологической функции гормонов в настоящее время также не может быть использована в клинической практике. Паратиринсопряженный белок (ПСБ), например, является продуктом экспрессии гена, отвечающего за синтез паратирина (ПТ). При этом как белок, так и истинный гормон способны соединяться с одним и тем же рецептором, аналогичным образом регулируя кальциевый обмен. Помимо описанной функции белка, образующегося вместе с ПТ, ему присущи и еще некоторые особенности. Так, ПСБ участвует в регуляции пролиферации хондроцитов, дифференциации очагов роста соединительной ткани, клеточно-клеточной взаимосвязи между эпителиальными и мезенхимальными клетками волосяных фолликулов, а также принимает участие в развитии молочных желез. Мутантные мыши, у которых отсутствуют рецепторы к ПСБ, имеют принципиальные отличия от нормальных мышей. Они зачастую могут быть сильно выраженными и приводить к замедлению и остановке роста и развития костной ткани, дисплазии внутренних органов и гибели животного в раннем возрасте. По сравнению с признаками гипокальциемии, вызванной изолированным дефицитом паратирина, эти аномалии развития кажутся значительно более выраженными.

Наконец, результаты действия гормонов на организм человека могут быть различными, а зачастую и непредсказуемыми. Действие гормонов при этом сочетается с такими факторами, как генотип пациента, его гормональный фон, условия жизни, и еще множеством менее значимых параметров.

Вершиной «неразберихи» в эндокринологии является тот факт, что до настоящего времени не существует абсолютно определенного мнения о том, что можно считать гормонами, а какие вещества не могут быть причислены к ним. Противоречия такого рода встречаются наиболее часто в экспериментальной и клинической эндокринологии. Согласно классической теории, гормоны включают такие пути влияния, как гуморальные, паракринные и аутокринные. Истинное эндогенное гормональное действие можно рассмотреть на примере инсулина или соматотропного гормона. Однако существует множество регуляторных факторов, которые имеют аналогичное истинным гормонам действие, а также оказывает на организм влияние, подобное нутриентам или экзогенным факторам. К таким веществам можно отнести свободные жирные кислоты, стимулирующие специфические рецепторы активации пероксисом, реакции организма на световое воздействие или влияние феромонов. Все они зачастую демонстрируют влияния на организм подобно гормональным сигналам.

Что такое гормоны?

Классическое определение

Гормоны — химическая субстанция, продуцирующаяся в специализированных железах и высвобождающаяся в кровеносное русло. Транспорт гормонов осуществляется системой крови к тканям, которые могут находиться на значительном расстоянии от места образования, где они и проявляют свое физиологическое действие.

Современное определение

Классическое определение гормонов на сегодняшний день имеет право на существование, так как не противоречит современным взглядам, однако оно должно быть несколько уточнено:

1. Большая часть гормонов не продуцируется в специализированных железах. Основная продукция гормонов возлагается либо на специализированные клетки, расположенные диффузно в различных тканях и органах, либо на себя берут функцию эндокринных обычные, соматические клетки. Примером могут служить эндокринные клетки кишечника, а также клетки жировой ткани, синтезирующие лептин, адипонектин и резистин.

2. Множество гормоноподобных сигналов поступает от клеток, находящихся в непосредственной близости от клеток-мишеней. Иногда даже клетка, синтезирующая гормон, может быть клеткой-мишенью для этого вещества (паракринные и аутокринные механизмы регуляции). Очень важную регуляторную роль играют такие простые метаболиты, как ионы кальция, желчные кислоты и т.д.

3. Клеточные рецепторы, находящиеся на клеточной мембране в большом количестве, зачастую не проявляют тропности к любым возможным гормональным факторам регуляции.

Первые описания таких важных регуляторных факторов, как тироксин, адреналин, относятся к 1895 году. Секретин и гастрин были открыты в 1902 году. С того времени наука претерпела серьезные изменения и сейчас, в наше время, не представляется возможным описание гормонов только по виду ткани и органа, в котором он был синтезирован. Также сложно сказать о полном спектре функционального влияния гормонов на организм, зная только клетки или органы-мишени для него. Сейчас нам известно, что практически все клетки организма являются источниками регуляторных факторов, которые многогранно влияют на функционирование организма. Более того, органы, находящиеся в разных функциональных системах организма, зачастую являются источниками аналогичных гормонов.

Этот новый подход в эндокринологии был бы принципиально невозможен при использовании классического исследовательского алгоритма, связанного с удалением органа или его части, продуцирующей гормоны. Только высокие технологии дали возможность подойти к изучению эндокринной системы на должном уровне. Генетические исследования, манипуляции с изменением генома, применение трансгенов — все эти подходы только сейчас начинают открывать многообразие регуляторной системы организма, ее сложность и многокомпонентность.

Происхождение гормонов

По классической теории, гормонпродуцирующими являются:

— гипоталамо-гипофизарная система;

— щитовидная железа и С-клетки;

— паращитовидная железа;

— кора надпочечников;

— половые железы;

— эндокринная часть поджелудочной железы.

Согласно современным подходам, другие органы и системы также способны осуществлять гормональные воздействия:

— печень и клетки других органов и систем, продуцирующие инсулиноподобный фактор роста;

— желудочно-кишечный тракт, ответственный за секрецию многочисленных гормонов, влияющих как на пищеварение, так и на другие процессы в организме;

— почки ответственны за синтез множества подвидов эритропоэтинов;

— клетки эндотелия сосудов продуцируют эндотелин, адреномедуллин;

— кожа и молочные железы — паратирин и ПСБ;

— жировая ткань — лептин, резистин, адипонектин;

— головной мозг — нейропептиды;

— костная ткань — предшественник фосфатонина.

Будущее эндокринологии

Неужели после столетия исследований в области эндокринологии возможно выявить новые гормоны? Анализируя геном человека с использованием компьютерных технологий, появились возможности сравнивать последовательности нуклеиновых кислот в ДНК и РНК, а также экстраполировать эти данные на последовательность кодируемой ими цепочки аминокислот. Таким образом, становится возможным выявить новых представителей групп гормонов или рецепторов, которые не были известны ранее [1]. Более того, использование современных подходов к изучению гормонального статуса организма позволяет выявить совершенно неожиданные данные. В основном это касается наличия рецепторов к гормонам высших животных и человека у низших позвоночных и беспозвоночных животных и наоборот. С использованием высокотехнологических методик исследования иногда кажется, что существование некоторых гормональных влияний необоснованно, однако при дальнейшем анализе полученного материала выстраивается четкая структура сложных взаимосвязей нескольких систем организма. Множество регуляторных факторов являются производными других веществ, например холестерина, аминокислот и других субстанций. Необходимо большое количество последовательных ферментативных реакций, которые дадут возможность из неактивного «сырья» произвести высокоактивный регуляторный фактор. Все этапы синтеза активных веществ, структуру необходимых ферментов и дополнительных регуляторов синтеза позволяет выявить только современная наука. Даже при таком многообразии подходов при использовании высокоточных методик сегодня многие гены для нас остаются лишь совокупностью нуклеиновых кислот. Должно пройти еще немало времени для полного понимания алгоритмов синтеза гормонов, их действия на организм и друг на друга.

Тем не менее исследования in silico уже принесли свои достаточно значительные плоды. Великолепным примером тому может служить недавняя идентификация нового компонента α- и β-субъединиц гликопротеинов гипофиза. Используя гомологичное сопоставление новых генов, которые были обнаружены при проведении «Проекта человеческого генома», с уже известными генами, кодирующими β-субъединицу гипофизарного гликопротеина, был обнаружен новый тип β-субъединиц, которые в сочетании с новой α-субъединицей образовали новый тип гликопротеинов, проявляющих выраженную тиреостимулирующую активность. Аналогичные результаты были получены при анализе лютеинизирующего, фолликулостимулирующего гормона и хорионического гонадотропина. Такой метод моделирования уже дал возможность идентификации новых рецепторов, сопряженных с G-белком.

Сейчас количество открытых и полностью идентифицированных рецепторов такого типа значительно превосходит количество гормонов, тропных к ним. Достаточно загадочным явлением можно считать несопоставимое количество рецепторов, сопряженных с G-белком, и рецепторов, находящихся в ядре клетки. На сегодняшний день обнаружено и идентифицировано только около пятидесяти генов, кодирующих синтез нуклеарных рецепторов.

Остаются неизвестными лиганды многих рецепторов. Подобные рецепторы имеют название рецепторов-«сирот». Совершенно очевидно, что такая ситуация требует лишь времени для ее решения путем идентификации тропного к таким рецепторам лиганда или достоверного опровержения его существования [2]. Уже сейчас мы можем говорить о том, что многие рецепторы лишились такого статуса. Такое количество рецепторов в организме человека и животных является самым желанным «подарком» для современных фармакологов и биохимиков. Их деятельность, направленная на поиск соответствующих рецепторам лигандов, уже расширила возможности использования различного рода веществ в клинической практике. Это и понятно, ведь только 52 % всех рецепторов имеют более 500 принципиально различных веществ, с помощью которых возможна модуляция их деятельности [3].

Функциональная направленность многих известных гормонов была раскрыта путем анализа вызванных и естественных мутаций, проявлявшихся в отсутствии тех или иных рецепторов, а также трансгенных исследований. Например, обнаружено, что рецепторы к витамину D играют важную роль в формировании волосяного фолликула. Таким же образом обнаружено, что стимулирование эстрогеновых рецепторов вызывает прекращение развития росткового слоя в костной системе у лиц как женского, так и мужского пола. Итак, мы можем надеяться на то, что многие «старые» гормоны предстанут перед нами в совершенно новом виде.

Будущее клинической эндокринологии

Стремительное развитие основных знаний в эндокринологии дало возможность успешно развиваться клиническим дисциплинам. В описанных ниже примерах будут приведены доказательства этому.

В конце прошлого века, начиная с 60–70-х годов, диагностика функции щитовидной железы базировалась на клинических признаках и лабораторных данных о концентрации связанного йода в плазме крови (учитывались все возможные варианты связей йода с компонентами плазмы). Таким образом, диагностика заболеваний щитовидной железы к началу нашего века представлялась практически идеальной (табл. 1). Более того, некоторые несовпадения между концентрацией тиреоидных гормонов и клиническими проявлениями списывались на погрешности в исследовании, особенности гормонального фона и на индивидуальную чувствительность организма к данным факторам.

Визуализация эндокринных желез также претерпела достаточно выраженные изменения. Современные технологии позволяют сопоставить не только клинические проявления эндокринной патологии с уровнем тех или иных веществ в плазме крови. Сейчас также возможно наблюдение и регистрация внешнего вида железы, ее морфологических и других особенностей, что дает возможность установить их связь с синтезом и секрецией гормонов в кровь. К большим достижениям можно отнести и развитие наших знаний о функциональных процессах, происходящих в железах. Огромный шаг был проделан до определения концентрации йода в крови и установления ее связи с морфологическими изменениями в органах и превращением тиреоглобулина в тириоидные гормоны, до возможности in vivo определять степень деления клеток узлов щитовидной железы или других опухолевых образований эндокринных органов.

На сегодняшний день мы рассматриваем возможность экспрессии паттернов трансспецифичного гена при применении мощных технологий, в частности микролучевых и протеомических, определение избыточной или недостаточной выраженности генов/протеинов в поврежденных тканях значительно улучшит возможность точного диагностирования доброкачественности или злокачественности данных клеток.

Обратимся к специфической патологии в эндокринологической практике. Лечение диабета I типа претерпело серьезные изменения за все эти годы: от лечения, которое базируется на личном опыте и мнении врача, до методик, основанных на принципах доказательной медицины, которая дает возможность в более физиологических пределах корригировать данную патологию. Даже несмотря на то что сейчас делается акцент на более физиологическом воздействии на организм больного, лечение диабета I типа далеко от идеального. Нужно помнить, что многие исследования в мире еще находятся на начальных этапах (табл. 1). Мы надеемся на скорую разработку методик, позволяющих разрешить все оставшиеся проблемы, связанные с лечением сахарного диабета. Использование новейших аналогов и миметиков инсулина, действующих на пострецепторных уровнях передачи информации, методик трансплантации естественных и искусственных β-клеток поджелудочной железы — вот те пути, по которым предстоит двигаться эндокринологии в будущем. Уже сейчас открываются новые горизонты для эндокринологов. Постоянно расширяющиеся знания об этиологии и патогенезе эндокринной патологии, а также о возможном действии новых гормонов позволят достичь этих горизонтов. Кроме того, необходимо помнить о том, что эндокринная патология не является самостоятельным процессом и связана с огромным количеством сопутствующих состояний. Как уже говорилось, даже возрастные особенности могут влиять на патогенез, а это значит, что нужно делать акцент и на развитие смежных специальностей.

Эндокринология как наука претерпевает значительные изменения [5]. Патогенез заболеваний, которые ведет эндокринолог, связаны с опухолевыми процессами, в частности, гипофиза, паратиреоидной, надпочечниковой железы, и аутоиммунными поражениями ткани. Иногда просматривается прямая связь между резистентностью клеток-мишеней и отсутствием активности у гормонов при ожирении, метаболическом синдроме, сахарном диабете II типа (табл. 2). Только сейчас мы вполне начинаем понимать этиологию и патофизиологию данных процессов. У нас нет реальных высокоэффективных и безопасных подходов к лечению опухолевых процессов. Резекция является основной методикой лечения. Гормональная терапия заболеваний, связанных с аутоиммунным поражением железистой ткани и метаболическими расстройствами, на современном этапе развития также имеет достаточно малую эффективность.

В следующие 20–30 лет станут возможными выявление и коррекция нарушений клеточного цикла, приводящих к опухоли эндокринных органов. Новшества в данной области, вероятно, заинтересуют онкологов в большей степени, чем эндокринологов, поскольку они позволят диагностировать, лечить и предотвращать нарушения клеточного цикла. Абсолютно аналогичным образом обстоят дела с аутоиммунными нарушениями. Важным этапом формирования повреждений тканей при аутоиммунных эндокринологических заболеваниях является дисфункция макрофагов, Th1, Th2, и Т-киллеров. При полном понимании процессов, происходящих при этой клеточной патологии, специалисты будут иметь возможность корригировать данные нарушения или восстановить толерантность тканей к патологическим агентам. Знание указанных процессов является необходимой основой для разработки достоверно эффективного метода лечения аутоиммунной эндокринологической патологии. Снова мы сталкиваемся с необходимостью углубления взаимоотношений между смежными специальностями иммунологов и эндокринологов. Только при сочетании этих специальностей можно ждать эффекта от проводимых исследований.

Эндокринологические заболевания тесно связаны с другими патологическими состояниями, однако это не означает, что у чистой эндокринологии как специальности достаточно бесперспективное будущее. Мы будем иметь возможность еще более четко формулировать диагноз, визуализировать отдельные клетки и клеточные элементы, используя современную аппаратуру, мы будем иметь возможность контролировать степень воздействия гормонозаместительной терапии на клетку-мишень. Действительно, очень хочется, чтобы по меньшей мере некоторые сегодняшние мечты сбылись в ближайшее время, ведь разработка более физиологических гормональных воздействий значительно облегчит состояние тысяч людей, нуждающихся в инсулиновой или эстрогенной терапии. Искренне хочется ускорить многие исследования, направленные на разработку методик, ослабляющих или прекращающих деструктивное действие аутоиммунных процессов на организм, решающих вопрос об эффективном этиологическом лечении гирсутизма, ожирения, метаболических расстройств. Иногда при лечении больных с эндокринной патологией эндокринолог зачастую ощущает себя как врач XIX века, который лечил слабоумие, изолируя пациента.

Эндокринологические пациенты

Для пациентов с эндокринной патологией будущее выглядит безоблачно. В связи с улучшением понимания процессов, вызывающих заболевание желез внутренней секреции, и увеличением количества высококвалифицированных специалистов можно ожидать, что состояние здоровья людей с данными заболеваниями может улучшиться уже в ближайшее время. Не только пациенты с уже сформированной эндокринной патологией могут надеяться на улучшение качества жизни. Люди, имеющие склонность к формированию таких заболеваний, также могут рассчитывать на хорошие новости. Глубокое понимание процессов заболевания позволит разработать высокоэффективные методы, направленные на первичную и вторичную профилактику эндокринной патологии. Такие мероприятия позволят резко снизить риск заболевания. Кроме того, при правильном подходе к жизнедеятельности возможна рецессия уже сформировавшейся эндокринологической патологии на ранних стадиях.

Уже много лет известно о том, что генетический аппарат и окружающая среда имеют очень сложное взаимодействие при развитии заболевания различных органов и систем. Более глубокое понимание процессов, происходящих между этими системами, улучшит подходы к лечению и профилактике эндокринной патологии. Углубление знаний не только позволит более эффективно использовать, но и изменить качественный уровень современных медикаментов. Примером этому может служить такое наблюдение: известно, что при соблюдении диеты, богатой жирами (фаст-фуд), грызуны быстро набирают массу. При наличии специфической мутации, связанной с отсутствием β-адренорецепторов, у животного наблюдается исключительно быстрый процесс ожирения.

Наряду с улучшением информационной оснащенности пациентов наверняка появится новая группа пациентов, которая будет требовать особого подхода в лечении. Уже сейчас «комфортная» терапия востребована достаточно широко. Желание снизить массу тела без особого напряжения у пациентов разного пола практически одинаково, и сейчас использование фармакологических препаратов дает возможность значительно уменьшить аппетит. Приведенный пример является одним из самых простых. Использование гормональных препаратов в скором будущем значительно увеличится в связи с коррекцией различного типа патологических состояний, связанных со старением: это и сексуальная дисфункция, и резкие изменения массы тела в постклимактерическом периоде. Описанные примеры составляют лишь малую долю состояний, которые корригируются сейчас и будут лечиться в дальнейшем в эндокринологической практике.

Несколько столетий назад люди ждали от науки возможности продолжать вести активный и продуктивный образ жизни после пятидесяти лет. В наши дни активная деятельность после пятидесяти лет не удивительное явление. Медицина дала возможность значительно продлить продуктивный период. Сейчас вопросы такого рода не стоят, вместо них появились другие, более глубокого характера, которые делают необходимым выяснение закономерностей гормональной секреции, ответа клетки-мишени и, наконец, взаимосвязи этих явлений с качеством жизни пациентов.

Секреция гормонов, их транспорт, рецепция и ответ клетки прямо зависят от возраста пациента. Гормоны роста, половые стероиды, мелатонин, продукция этих гормонов резко снижается с возрастом. При этом некоторые гормоны продуцируются более активно. К таким относятся лютеинизирующий, фолликуло-стимулирующий и другие гормоны. Со временем наверняка в наших силах будет расширить и модернизировать подходы с использованием данных гормонов, аналогично тому, как используются в настоящее время специфические модуляторы эстрогеновых рецепторов. Для заместительной терапии необходимо разрабатывать аналоги или миметики гормонов с более селективным действием по сравнению с истинными гормонами. Например, аналоги андрогенов, имеющие исключительно положительный эффект на костную, мышечную и половую систему, в то же время не оказывают канцерогенного эффекта на клетки простаты, не влияют на структуры и концентрации липопротеинов высокой плотности. Существует огромный спектр применения гормональной терапии. Возможно, Лукас Кранах (1546 г.), создавший картину «Фонтан молодости», первым предположил возможность омоложения пожилых или людей старческого возраста за счет применения комбинаций селективных гормональных аналогов.

Таким образом, для пациентов с эндокринной патологией будущее представляется в достаточно ярких красках, однако ученым для этого придется не один год упорно работать. Этот труд не останется невостребованным. Когда есть возможность безболезненно и дешево организовать помощь такому количеству детей, страдающих эндокринной патологией, неужели возможно остановиться на уже пройденном пути?