Газета «Новости медицины и фармации» Аллергология, пульмонология и иммунология (256) 2008 (тематический номер)

Общая информация

Идиопатический фиброзирующий альвеолит (ИФА) — это заболевание легких неясной природы с морфологической картиной обычной интерстициальной пневмонии, характеризующееся нарастающей легочной недостаточностью вследствие развития преимущественно в интерстициальной ткани легких небактериального воспаления, ведущего к прогрессирующему интерстициальному фиброзу. Синонимами ИФА являются термины «идиопатический легочный фиброз», чаще всего используемый в американской литературе, и «криптогенный фиброзирующий альвеолит», получивший большее распространение в Европе.

ИФА относится к группе идиопатических интерстициальных пневмоний (ИП), включающей также неспецифическую ИП, криптогенную организующую пневмонию, острую ИП (синдром Хаммана — Рича), респираторный бронхиолит, ассоциированный с интерстициальным заболеванием легких, десквамативную ИП и лимфоидную ИП. ИФА является наиболее частой формой идиопатических пневмоний, на долю которой приходится 80–85 % всех случаев. Данные о распространенности ИФА значительно варьируют. По сведениям Американского торакального общества, распространенность ИФА составляет 20,2 случая на 100 тыс. населения среди мужчин и 13,2 — среди женщин. Заболеваемость ИФА достигает 11,3 случая в год на 100 тыс. населения среди мужчин и 7,1 — среди женщин, увеличиваясь с возрастом. Примерно 2/3 пациентов с ИФА — старше 60 лет. Смертность от ИФА больше в старшей возрастной группе и составляет в среднем 3,0 на 100 тыс. населения, медиана выживаемости колеблется от 2,3 до 5 лет.

Этиология и патогенез

Существовавшие долгие годы теории вирусного, аутоиммунного, наследственного и полиэтиологического происхождения ИФА пока не получили доказательств. На сегодня приходится говорить о каком-то неизвестном причинном факторе, который запускает каскад стереотипных реакций легочной ткани, рассматриваемых как воспаление. Оно проявляется скоплением и активацией клеток-эффекторов (нейтрофилы, макрофаги, лимфоциты) с формированием интерстициального и внутриальвеолярного отека, дезорганизацией структурной основы альвеол, интерстиция и терминальных бронхиол, изменением количественного и качественного состава сурфактанта. Эти деструктивные изменения происходят одновременно с патологически усиленным репаративным процессом в виде пролиферации фибробластов и отложения коллагена, что в конечном итоге приводит к формированию легочного фиброза с вытекающими отсюда вентиляционными, гемодинамическими и системными эффектами. При этом процесс фиброзирования настолько интенсивен, что порой не соответствует вызвавшему его повреждению. Это дает основания предполагать первичную роль фиброзирования в патогенезе ИФА без существенного влияния на него воспалительного процесса. По мере прогрессирования фиброза и легочной недостаточности развивается хроническое легочное сердце.

Клиническая картина

Основными жалобами больных являются одышка и непродуктивный кашель. По мере развития заболевания отмечается нарастание одышки, вплоть до полной инвалидизации больного: из-за одышки больной не способен произнести фразу, предложение, не может ходить, обслуживать себя.

Начало болезни, как правило, незаметное, хотя в ряде случаев возможно и острое начало с лихорадкой, сухим кашлем и одышкой. Так как болезнь прогрессирует довольно медленно, больные успевают адаптироваться к одышке, постепенно снижая свою активность и переходя к более пассивному образу жизни. Большинство пациентов на момент обследования имеют анамнез заболевания длительностью до 1–3 лет.

В среднем в 20 % случаев отмечается продуктивный кашель, даже с гиперсекрецией мокроты, причем данный признак ассоциирован с более неблагоприятным прогнозом заболевания. Лихорадка при ИФА наблюдается относительно редко. Характерным признаком является похудание, часто отмечаются общая слабость, артралгии, миалгии, изменение ногтевых фаланг в виде барабанных палочек.

При аускультации довольно часто (около 80 % случаев) наблюдаются звуковые феномены, напоминающие крепитацию: «треск целлофана» в конце вдоха (в зарубежной литературе используется термин velcro-type crackles, что означает треск открывающейся застежки-липучки). Вначале этот феномен определяется лишь в нижних отделах легких, со временем распро-страняясь на остальные зоны легких. В терминальной стадии при формировании сотового легкого могут определять-ся самые разнообразные аускультативные феномены, характеризующие выраженные структурные нарушения легочной ткани (сухие и влажные разнотембровые хрипы). В процессе прогрессирования болезни нарастает цианоз, формируется хроническое легочное сердце.

Диагностика

Лабораторные исследования

Лабораторные тесты при ИФА обычно не имеют диагностической значимости. В 90 % случаев наблюдается увеличение СОЭ, у большинства больных обнаруживают циркулирующие иммунные комплексы, у 30 % пациентов — повышение общего уровня иммуноглобулинов. 20–40 % больных ИФА без сопутствующих диффузных заболеваний соединительной ткани имеют повышенные титры ревматоидного фактора и антинуклеарных антител.

Инструментальные и другие методы диагностики

Обязательные:

— рентгенография органов грудной клетки. Периферические ретикулярные тени преимущественно в базальных отделах, связанные с формированием сотовых изменений в легочной ткани и уменьшением объема нижних долей; вместе с тем в среднем 16 % пациентов с гистологически доказанным ИФА могут иметь неизмененную рентгенологическую картину, число диагностических ошибок при анализе рентгенограмм достигает 50 %;

— компьютерная томография высокого разрешения (КТВР). Ретикулярные изменения, обычно двухсторонние, отчасти связаны с тракционными бронхоэктазами; часто наблюдаются признаки формирования сотового легкого; участки «матового стекла» распространены в меньшей степени, чем ретикулярные изменения; характерны нарушения архитектоники, отражающие легочный фиброз; патологические изменения характеризуются неоднородностью и локализованы преимущественно в периферических и базальных отделах; зоны «матового стекла» могут уменьшаться в процессе лечения больных, однако наиболее характерно прогрессирование фиброза с формированием сотового легкого; точность диагностики ИФА по данным КТВР достигает 90 %;

— исследование функции внешнего дыхания. Дестриктивный тип нарушений вентиляционной функции легких: уменьшаются общая емкость легких (ОЕЛ) и ее составляющие — жизненная емкость (ЖЕЛ) и остаточный объем (ООЛ); на ранней стадии ИФА ЖЕЛ может быть не изменена, а уменьшение ОЕЛ происходит за счет снижения ООЛ; показатели бронхиальной проходимости (объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ₁), форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ)) могут быть значительно снижены, однако это связано с уменьшением статических легочных объемов — показатель ОФВ₁/ФЖЕЛ остается нормальным, а чаще увеличивается. Более ранними являются нарушения диффузионной способности легких (ДЛСО): снижение ДЛСО регистрируется еще до уменьшения статических объемов и связано с утолщением альвеоло-капиллярной мембраны;

— исследование газового состава и кислотно-основного состояния крови: гипоксемия; характерным является снижение напряжения углекислого газа и, как следствие, респираторный алкалоз.

При наличии показаний проводится хирургическая биопсия легких, открытая или видеоторакоскопическая, необходимая для установления достоверного клинико-патоморфологического диагноза, за исключением случаев типичной клинико-рентгенологической картины ИФА. Целесообразность проведения хирургической биопсии легких определяется следующим:

1. Установление достоверного кли -нико-патоморфологического диагноза позволяет принять более информированное решение относительно лечения больного.

2. Терапия ИИП имеет потенциально серьезные риски развития побочных явлений, и подвергать пациентов этим рискам в случае неуверенности в диагнозе неприемлемо.

3. Определение в результате биопсии фиброзного процесса в легких, имеющего отношение к воздействию специфических факторов (например, асбестоз), может иметь важное компенсационное значение для пациента.

Биопсия позволяет подтвердить или исключить альтернативные диагнозы, такие как саркоидоз, гиперсенситивный пневмонит, эозинофильную пневмонию, альвеолярную карциному, лимфому, гистиоцитоз X.

Показания к использованию биопсии легкого:

— невозможность установления диагноза без ее применения;

— необходимость выбора терапии;

— отсутствие признаков сотового легкого — конечной фазы многих интерстициальных болезней легких.

Для случаев ИФА, когда хирургическая биопсия легкого рискованна, экспертами ATS и ERS разработаны критерии диагностики, позволяющие с высокой вероятностью установить диагноз, не прибегая к гистологической верификации.

Большие критерии:

1) исключение других известных причин интерстициальных заболеваний легких, таких как установленная лекарственная токсичность, воздействие факторов окружающей среды, заболевания соединительной ткани;

2) нарушения ФВД — рестрикция (уменьшение ЖЕЛ, часто с увеличением показателя ОФВ₁/ФЖЕЛ), расстройства газообмена (увеличение альвеолярно-артериального градиента по О₂, снижение РаО₂ в состоянии покоя или при нагрузке, снижение диффузионной способности легких;

3) бибазилярные ретикулярные нарушения с менее выраженным симптомом «матового стекла» при КТВР;

4) отсутствие признаков альтернативного диагноза при трансбронхиальной биопсии и исследовании БАЛ.

Малые критерии:

1) возраст старше 50 лет;

2) незаметное, без видимых причин, появление одышки при нагрузке;

3) продолжительность болезни более 3 мес.;

4) бибазилярные инспираторные хрипы-потрескивания («целлофановые» или напоминающие звук при открывании застежки-липучки).

Дифференциальная диагностика

ИФА дифференцируют с диссеминированным туберкулезом легких, поражениями легких при диффузных заболеваниях соединительной ткани, карциноматозом легких, идиопатическим гемосидерозом, синдромом Гудпасчера, гранулематозом Вегенера, альвеолярным протеинозом, гисциоцитозом X, а также с другими формами идиопатических пневмоний.

Формулировка диагноза

Диагноз ИФА складывается из названия болезни и указания степени легочной недостаточности (ЛН). Например: идиопатический фиброзирующий альвеолит, ЛН II степени. Если при КТВР выявляются признаки сотового легкого, их необходимо указать в диагнозе в одном из двух вариантов — стадия формирования сотового легкого или стадия сформированного сотового легкого. В случаях застойной недостаточности кровообращения (НК), дилатации правого желудочка сердца в диагнозе указываются наличие хронического легочного сердца и стадия НК.

В соответствии с рекомендациями ATS/ERS, достоверная оценка эффективности лечения может быть проведена не ранее чем через 3 месяца от начала терапии, окончательная — через 6 месяцев. Через 3 месяца после начала лечения и далее в диагнозе необходимо указывать результат проводимой терапии — фаза клинического улучшения, фаза стабилизации, фаза прогрессирования. Подчеркиваем, что эти формулировки имеют отношение только к оценке эффективности лечения, поскольку ИФА — заболевание изначально прогрессирующее.

Лечение

Глюкокортикостероиды (ГКС) и цитостатики — основные компоненты лечения больных ИФА, несмотря на то, что у большей части пациентов эти препараты не оказывают существенного влияния на продолжительность жизни. Принято считать, что у 10–40 % больных ИФА начальная терапия с использованием ГКС приводит к частичному улучшению состояния. В настоящее время считают, что комбинированное лечение ГКС и цитостатиками повышает эффективность и одновременно позволяет существенно снизить суммарные дозы и тех, и других препаратов.

Рекомендации ERS и ATS по лечению больных ИФА

Кортикостероид (преднизолон или аналог в эквивалентной дозе) 0,5 мг/кг массы тела в день перорально в течение 4 недель, 0,25 мг/кг массы тела в день в течение 8 недель. Постепенное снижение до 0,125 мг/кг массы тела в день или 0,25 мг/кг массы тела через день. Плюс азатиоприн 2–3 мг/кг массы тела в день, максимальная доза — 150 мг в день. Лечение начинают с 25–50 мг в день, увеличивая дозу на 25 мг каждые 1–2 недели до достижения максимальной дозы. Или циклофосфамид 2 мг/кг массы тела в день, максимальная доза — 150 мг в день. Лечение начинают с 25–50 мг в день, увеличивая дозу на 25 мг каждые 1–2 недели до достижения максимальной дозы.

Терапия должна продолжаться как минимум 6 месяцев. Эффективность определяется на основе оценки симптомов, рентгенологических и физиологических данных. Необходим тщательный мониторинг побочных эффектов терапии.

Эффективность препаратов, тормозящих синтез коллагена и фиброзирование (D-пеницилламин, колхицин, интерфероны), до настоящего времени не доказана. Следует отметить, что D-пеницилламин (купренил), широко применявшийся ранее, более чем у половины больных вызывает серьезные побочные эффекты, которые по тяжести течения конкурируют с основным заболеванием.

По мере прогрессирования ИФА нарастают явления легочной недостаточности и хронического легочного сердца, что требует соответствующей терапии.

Критерии эффективности лечения

Результаты лечения оцениваются на основе клинических, рентгенологических и функциональных данных. Экспертами ERS и ATS разработаны критерии оценки эффективности терапии больных ИФА.

Оценка эффективности лечения больных ИФА

1. Клиническое улучшение.

Наличие не менее двух из следующих критериев в течение двух последовательных визитов в период от 3 до 6 месяцев лечения:

а) симптомы: уменьшение степени одышки и тяжести кашля;

б) радиология: уменьшение паренхиматозных изменений по данным рентгенографии или КТВР¹ легких;

в) физиология: улучшение, определяемое наличием не менее двух из следующих критериев:

— ≥ 10% увеличение TLC² или FVC³ (минимум 200 мл);

— ≥ 15% увеличение DLCO⁴ (минимум 3 мл/мин/мм рт.ст.);

— значительное улучшение (≥ 4 %-еди-ниц, ≥ 4 мм рт.ст.) SaО₂⁵ или РаО₂⁶, измеренных при проведении теста с физической нагрузкой.

2. Клиническая стабилизация.

Наличие не менее двух из следующих критериев в течение двух последовательных визитов в период от 3 до 6 месяцев лечения:

а) симптомы: нет значительных изменений;

б) радиология: нет значительных изменений;

в) физиология: стабилизация, определяемая наличием не менее двух из следующих критериев:

— < 10% изменение TLC или FVC;

— < 15% изменение DLCO;

— нет значительных изменений SaО₂ и РаО₂, измеренных при проведении теста с физической нагрузкой.

3. Отсутствие эффекта (после 6 месяцев терапии):

а) симптомы: увеличение степени одышки и тяжести кашля, не связанное с другими факторами;

б) радиология: увеличение паренхиматозных изменений, или признаков сотового легкого, или признаков легочной гипертензии по данным рентгенографии или КТВР легких;

в) физиология: ухудшение, определяемое наличием не менее двух из следующих критериев:

— ≥ 10% уменьшение TLC или FVC;

— ≥ 15% уменьшение DLCO;

— значительное ухудшение (≥ 4 %-единиц, ≥ 4 мм рт.ст.) SaО₂ или РаО₂, измеренное при проведении теста с нагрузкой.

Эффективность лечения больных ИФА прежде всего зависит от сроков начала терапии. Назначение противовоспалительных и цитостатических средств на ранней стадии заболевания повышает эффективность терапии и улучшает прогноз.

¹КТВР — компьютерная томография высокого разрешения.↑

²TLC — общая емкость легких.↑

³FVC — форсированная жизненная емкость легких.↑

⁴DLCO — диффузионная способность легких по оксиду углерода.↑

⁵SаО₂ — насыщение артериальной крови кислородом.↑

⁶РаО₂ — напряжение артериальной крови кислородом.↑