Международный неврологический журнал 3(19) 2008

Введение

Рассеянный склероз (РС) является одним из самых распространенных заболеваний ЦНС у лиц молодого возраста. Большинство исследований посвящено изучению двигательных (паралич, атаксия) и чувствительных нарушений (амблиопия, парестезии, палегипестезия). Однако небезынтересным является и изучение динамики некоторых отдельных синдромов РС, которые по мере развития учения о РС меняют свой удельный вес в клинической картине заболевания, обрастают новыми признаками и различными интерпретациями.

Так, Ж.-М. Шарко в своих основополагающих лекциях по рассеянному склерозу отмечал, что «больные РС имеют отчетливые нарушения памяти, замедленное формирование понятий и концепций, теряют тонкость мышления и эмоций».

При клинической характеристике РС во всех учебниках прошлого века употребляется термин «эйфорическая деменция». Степень выраженности этого синдрома связывается напрямую со степенью расширения желудочков, наличием бляшек в лобных долях, в области базальных ганглиев и лимбической системы (S.M. Rao еt al., 1991).

В последнее время в связи с улучшением диагностики и лечения РС увеличилось количество больных с легким течением заболевания, находящихся в возрасте приобретения профессии и образования семьи, что заставляет больше внимания уделять изучению вышеназванного синдрома.

При этом следует отметить два момента:

1. Целесообразно учитывать не только снижение когнитивно-мнестических функций, но и психоэмоциональные расстройства, объединив эти два синдрома в понятие «нейропсихологические нарушения». Тогда частота этих расстройств увеличится с 45 % (C. Poser, 1984) до 93 % (О.А. Хондкариан, 1987). Нарушение эмоций всегда предшествует нарушению когниций.

2. Целесообразно учитывать не только морфологические причины деменции, но и гипофункцию холинергической нейромедиаторной системы, которая естественно предшествует структурным нарушениям (С.О. Бачурин, 2001). Тем более что «детальное нейропсихологическое обследование больных с самыми ранними проявлениями заболевания позволяют выявить нарушения даже в тех случаях, когда МРТ не выявляет характерных для РС очаговых нарушений в силу небольшой длительности процесса» (Е.И. Гусев и др., 1997).

При использовании нами (Т.А. Пономарева и соавт., 2006) психометрических, нейропсихологических тестов и методов формализованной оценки интеллекта (телемедицинская система «Странник») у 80 % больных РС уже на ранних стадиях заболевания определяются начальные проявления субкортикальной деменции: снижение памяти, познавательных возможностей и поведенческие девиации, что затрудняет проведение восстановительной терапии с активным участием в процессе самих пациентов по причине ограничения адекватного построения их собственной деятельности.

В целом картина когнитивных особенностей при РС весьма разнообразна: некоторые пациенты имеют выраженные нарушения памяти и сообразительности уже на начальных стадиях болезни и даже до манифестации неврологической симптоматики, другие могут никогда не испытывать этих трудностей, продолжать творческую деятельность, в том числе профессиональную, и даже приобщаться к креативности, лидируя в избранной сфере деятельности (Т.В. Шургаева, 2004). Причина этого до конца неясна. В конце прошлого века исследователей занимали корреляции дементного синдрома и томографических особенностей РС: гипоплазия мозолистого тела, склероз гиппокампа, площадь фокусов демиелинизации в лобных и височных долях и общая площадь очагов более 30 см² (S. Camp еt al., 1999). В то же время некоторые авторы и тогда не видели прямого соответствия когнитивных нарушений и очаговых поражений мозга (J. Foong et al., 1997).

Это нацеливало на углубленное изучение нейрохимической медиации высшей нервной деятельности человека и разработку новых подходов к церебропротекции. На этом пути уже пройдено три этапа: ГАМКергический, холинергический и митохондриальный. Разумеется, работа по всем этим направлениям (морфологическим и функциональным) продолжаются и сейчас. Так, в НИИ неврологии РАМН (О.В. Трифонова, И.А. Завалишин и др., 2007) теперь считают важными для развития когнитивных нарушений при РС не только появление очагов демиелинизации, но и дистрофию олигодендроглиоцитов и дегенерацию аксонов. Появились работы, в которых утверждается роль топографической взаимосвязи очагов демиелинизации и патологической извитости, гипо- и аплазии прецеребральных сосудов, предлагается фармакологическая коррекция сосудисто-мозговой недостаточности (С.К. Евтушенко, А.Б. Грищенко, 2007).

На основе представлений о ГАМКергической церебропротекции показано положительное влияние на улучшение когнитивных функций больных РС полипептидного препарата кортексина, полученного путем уксуснокислой экстракции из коры головного мозга крупного рогатого скота. Улучшение по данным теста MMSE наблюдалось у 20 из 30 обследованных и заключалось в повышении балла с 27,0 ± 2,1 до 28,5 ± 0,7 (В.М. Алифирова и др., 2007).

Нами (В.И. Головкин с соавт., 2006) при разработке вопросов холинергической церебропротекции при РС выявлено положительное влияние на улучшение когнитивных функций больных в фазе глубокой клинико-инструментальной ремиссии РС нового фармпрепарата сукцината этилметилгидроксипиридина (мексидол, Москва, «Фармасофт»). С помощью суперпозиционного электромагнитного сканирования мозга показано достоверное увеличение плотности М- и Н-ацетилхолиновых рецепторов у лиц с исходно сниженными этими показателями: Н-АЦХ — увеличение с 122,5 ± 2,5 до 167,5 ± 7,5 усл.ед., М-АЦХ — увеличение с 180,0 ± 20,0 до 230,0 ± 10,0 усл.ед. При неустойчивой ремиссии и при обострении РС таких изменений не зарегистрировано. Биохимиками, изучающими дементные синдромы, подчеркивается важность дегенерации больших групп нейронов, входящих в М-холинергическую систему, приводящей к снижению уровня таких нейропептидов, как кортиколиберин в затылочной коре и в хвостатом ядре и соматостатин в височной и лобной коре (И.П. Ашмарин и соавт., 1999). Поэтому в терапию дементных синдромов включены прямые и селективные мускариновые агонисты (S. Lovestone, S. Gauthier, 2001).

В настоящее время много внимания уделяется мембранной составляющей функции нейронов при церебропротекции. Мембраны клеток, как известно, состоят из фосфолипидов 5 классов (холинов, серинов, этаноламинов, инозитолов и сфингомиелинов). Ионные насосы мембран, транспортные молекулы, ферменты, и рецепторы, которые управляют этими действиями, — все зависят от фосфолипида. Один из них, а именно фосфатидилсерин (PS), имеет исключительную специализацию стабилизировать матричные белки. Отрицательно заряженный аминопласт фосфатидилсерина имеет тенденцию связываться предпочтительно с ATФазами — ферментами, регулирующими клеточный калий, натрий и баланс магния и кальция. Из-за их постоянной электрической деятельности, производимой движениями ионов поперек мембран, нервные клетки не могут жить без этого фермента, а значит, и без фосфатидилсерина (T.H. Crook et al., 1991).

Цель исследования. Определить степень влияния препарата нейролецитин (ООО «Протеин», Санкт-Петербург) c 40 % содержанием фосфатидилсерина и препарата мексидол на клинико-психологические и нейрофизиологические признаки когнитивных нарушений у больных РС.

Материал и методы исследования

Обследовано 20 больных РС в фазе ремиссии первой (воспалительной) стадии заболевания (14 женщин и 6 мужчин) в возрасте от 22 до 45 лет с давностью клинических проявлений от 3 до 12 лет с EDSS в пределах 2,0–3,5 балла. В качестве критериев ремиссии принимались следующие показатели: отсутствие перифокального отека на МРТ, отсутствие сывороточных антител к ОБМ, отсутствие снижения пика резонанса от NAA при ПМРС, свидетельствующее о переходе заболевания во вторую (дегенеративную) стадию. Отобраны больные, предъявляющие жалобы на повышенную немотивированную утомляемость, плохо переносящие повышенную температуру окружающей среды, в том числе и тест горячего чая, ощущающие сниженный фон настроения с элементами невротической депрессии, отмечающие снижение памяти и сообразительности, периодические трудности в общении с посторонними лицами, снижение скорости при работе на компьютере и т.п. Препарат нейролецитин назначался в дозе 384 мг/сут. в течение 8 недель. До и после курса лечения проводился клинический опрос пациентов и их семейного окружения, выполнялись психологические тесты: MMSE (Folstein et al., 1975), Заззо (R. Zazzo, 1974), Исаака (B. Isaacs, 1973), исследовались вызванные потенциалы (ВП) различных модальностей, в том числе и когнитивные вызванные потенциалы (КВП) на нейромиографе фирмы «Николет» (США). Сущность метода КВП заключается в регистрации дополнительной волны с латентным периодом в 300 мс (Р300) в случае реакции на значимый стимул в ряду других предъявляемых стимулов. Выделение КВП на слуховые стимулы в виде тонового щелчка для незначимого стимула проводилось с частотой 1000 Гц, а для значимого стимула — с частотой 2000 Гц. Значимые стимулы предъявлялись в случайной последовательности с вероятностью 20–30 %. Задача больного состояла в узнавании и счете значимых стимулов. Кроме того, у 10 больных до и после лечения проводилась компьютерная запись графика функций мозга с выделением кривых восприятия информации, анализа информации и скорости принятия решений в условных единицах и теста восстановления образа по программе «Странник», а также проводилось суперпозиционное электромагнитное сканирование (СПЭМС) на установке «Обнинск-суперскан».

Результаты исследования

Исходно у всех больных (рис. 1) отклонение возрастной доминирующей функции «воображение» от нулевой абсциссы на графике мозговых функций превышало 50 ед. (при допустимом отклонении в 10 ед.). Скорость обработки информации была существенно (в 2–4 раза) замедленна по сравнению с индивидуальной виртуальной нормой. В связи с этим функция принятия решений находилась за пределами 150 ед. (при возрастной скорости построения графика этой функции 80–120 ед.). и достигала у одной больной 545 ед. Через 8 недель лечения (рис. 2) компьютерное тестирование показало увеличение скорости обработки информации и принятия решений у 13 из 15 больных, которая, однако, не достигала нормативных параметров. Кривые графика лучше группировались и приближались к нулевой абсциссе, принимали более плавный характер построения. Субъективно больные положительно оценивали влияние препарата: отмечали повышение работоспособности, пробуждение бытовых интересов, улучшение памяти и сообразительности. 5 человек обратили внимание на улучшение слуховой и зрительной дифференцировки воспринимаемых сигналов. По субъективным и объективным показателям результаты лечения были тем лучше, чем менее были выражены исходные нарушения.

Очевидно, что после лечения рассогласование функций мозга значительно уменьшилось.

С целью сравнения результатов проведено психологическое тестирование с использованием международных критериев (табл. 1).

В качестве примера приводим следующий случай. Больная Е., 32 лет, с 6-летним сроком РС, вторично-прогредиентным течением умеренного пирамидно-мозжечкового синдрома с нарушением тазовых функций, снижением интеллектуально-мнестических функций и поведенческой активностью в пределах квартиры. До и после 6 недель приема фосфатидилсерина и информационной психокорригирующей цветотерапии на персональном компьютере по индивидуально подобранным программам проведено психометрическое исследование с помощью суперпозиционного электромагнитного сканирования мозга и теста восстановления образа на установке «Странник».

По данным исходного СПЭМС активность нейронов коры больших полушарий была снижена на 11–15 % с преобладанием снижения в префронтальных полях 9, 10, 11, 46 правого полушария и полях 37, 39, 40, 7а вторичной ассоциативной зоны. Скорость первичной обработки информации была снижена до 1,89 мкс (норма — 1,1–1,5 мкс). Скорость вторичной обработки информации была снижена до 8,6 мкс (норма — 4,1–5,5 мкс). Плотность центров обработки информации была снижена до 84 %. Индекс рассогласования информационной обработки — 19 % (норма — 0–15). Повышена активность физиологической системы стирания следов кратковременной памяти на 15 %.

При психометрии скорость обработки информации составила 57,5–541 ед., восприятие — 121, воображение — 86, отсутствовали показатели «замысел» и «результат», определялись как «очень слабые» показатели «желание» и «контроль». В целом амплитуда кривых на графиках снижена по сравнению с нормой в 3 раза. Повторное тестирование показало: активность нейронов коры головного мозга при СПЭМС снижена на 10–14 %, скорость обработки первичной информации снижена до 1,91 мкс, скорость вторичной обработки информации увеличилась до 8,0 мкс. По графику функций мозга отмечено улучшение скорости обработки информации в 2 раза: 45,5–246 ед., значительно улучшилось восприятие — до 27 ед. и повысилось воображение — до 10 ед. Амплитуда кривых и их согласование на графиках стали достаточно выраженными. Пациентка отметила улучшение памяти и внимания, самостоятельно стала выходить из дома, спускаясь и поднимаясь без лифта (5-й этаж), стала ухаживать за собой, использовать макияж, держаться ровно и уверенно. Сообщила, что теперь может оставаться «сухой», когда находится вне дома.

По-видимому, с помощью достаточных доз фосфатидилсерина и индивидуальных психокорригирующих программ информационной цветотерапии удается улучшить нейропсихологические, психоэмоциональные и психосоматические составляющие дементного синдрома при РС, что создает условия для продолжения активной восстановительной терапии и бытовой реабилитации.

Степень нарушения проведения нервных импульсов определялась нейроэлектрофизиологическим методом вызванных потенциалов различной модальности. Оценка в наших случаях производилась по степени удлинения латентного периода на производимый стимул. Отмечено, что нейролецитин как стабилизатор мембран в комплексе с антигипоксантом мексидолом оказывает статистически достоверное влияние на укорочение латентного периода при исследовании наиболее значимых для РС зрительных вызванных потенциалов (табл. 2).

Таким образом, с помощью современной объективной электрофизиологической методики исследования вызванных потенциалов различной модальности показана отчетливая тенденция улучшения проводимости нервных проводников у больных рассеянным склерозом под влиянием сочетанного лечения мексидолом и нейролецитином. При начальных проявлениях цереброспинального поражения в форме чувствительных расстройств в течение 2 недель у 4 (из 4) пациенток исчезали такие признаки нарушения афферентации, как парестезии. При более длительном сроке заболевания изолированное назначение мексидола при кратковременном воздействии (15 дней) оказывало недостаточно выраженное влияние на мембранный потенциал, что подсказывает целесообразность сочетания препарата со специальными лекарствами: блокаторами калиевых каналов (например, нейромедином) и/или мембранотропными фосфатидилами (например, нейролецитином).

При анализе записи КВП (10 человек) отмечены качественные улучшения после 8 недель терапии у 5 пациентов в виде уменьшения амплитуд дополнительного позднего комплекса N2–P3–N3, отображающего когнитивную составляющую ответа на значимый стимул: узнавание, запоминание, принятие решений.

Данное исследование сопоставимо с нейрофункциональной диагностикой когнитивных возможностей в программе «Странник» по кривым графиков мозговой деятельности: «Восприятие», «Анализ», «Принятие решений». Однако сканирование функциональных возможностей мозга по программе «Странник» выгодно отличается от исследования КВП, т.к. не зависит от состояния слухового анализатора. Приведенные здесь данные сравнения слуховых и когнитивных вызванных потенциалов и данные, полученные в НИИ неврологии РАМН (О.В. Трифонова, И.А. Завалишин и др., 2007), говорят о трудностях дифференцировки афферентной и когнитивной составляющих нейроэлектрофизиологического тестирования.