Международный неврологический журнал 3(19) 2008

Введение

Сложившаяся в современных условиях демографическая ситуация характеризуется непрерывным увеличением числа больных пожилого и старческого возраста [1]. Предполагается, что число лиц преклонного возраста к 2030 г. в Европе составит более 30 % населения.

С повышением средней продолжительности жизни населения цивилизованных стран пропорционально увеличивается и количество хирургических вмешательств, выполняемых у больных в возрасте старше 60 лет. По данным ВОЗ (1987), за 10 лет их удельный вес увеличился с 3,5 до 8 % и продолжает расти [1].

Вместе с тем следует отметить, что у геронтологических больных развиваются многочисленные возрастные изменения организма, лимитирующие резервы кровотока в жизненно важных органах, повышая риск развития ишемических и гипоксических повреждений, прежде всего ЦНС, ведущих к нарушению когнитивных функций вплоть дo развития деменции, что обусловливает снижение способности к обучению, усвоению новой информации и вследствие этого уменьшение профессиональной и социальной активности.

Н. Мурашко, В. Паникарский [1] отмечают у 10–30 % пожилых людей те или иные изменения когнитивных функций. Считается, что в норме снижение их отмечается после 50 лет. Снижение памяти, обусловленное возрастом, наблюдается почти у 40 % лиц старше 65 лет. У 1 % из них подобные нарушения прогрессируют в течение года до степени деменции, а в течение от 1 до 5 лет такое прогрессирование отмечается у 12–42 %. Наряду с физиологическими изменениями следует учитывать и такие заболевания, тесно связанные с возрастом, как атеросклероз, гипертоническая и ишемическая болезни сердца, цереброваскулярная недостаточность, которые могут значительно усугублять психоневрологические расстройства, особенно при операционной травме, кровопотере и других стрессовых ситуациях.

По данным ряда авторов, различные неврологические осложнения, характерные для больных пожилого и старческого возраста, наблюдаются в послеоперационном периоде у 2–6 % больных [2, 4].

В последние годы в литературе стали появляться сообщения о влиянии препаратов, используемых для проведения общей анестезии, на некоторые психические функции [5, 6]. Описаны нарушения тонких механизмов деятельности головного мозга у экспериментальных животных под влиянием анестетиков. В клинических условиях выявлено изменение перфузии головного мозга при использовании средств для анестезии, обусловливающих возникновение различных нарушений в высшей нервной деятельности в послеоперационном периоде, что существенно ухудшает качество жизни больных в отдаленном периоде [7].

Это обусловило интерес ученых многих стран мира к проблеме послеоперационной когнитивной дисфункции (ПОКД) [8]. Кроме того, появились отдельные работы по изучению состояния когнитивных функций у выживших больных, перенесших критические состояния, в отдаленном периоде [9, 10].

С этой точки зрения изучение когнитивных функций у больных пожилого и старческого возраста при различных видах анестезии с целью выбора таких видов, при которых когнитивные функции страдают в меньшей степени, а также разработка методов профилактики различных психоневрологических расстройств в послеоперационном периоде являются актуальными задачами современной анестезиологии.

Представление о когнитивных функциях

Когнитивные функции связаны с интегративной деятельностью головного мозга в целом.

Под когнитивными функциями следует понимать наиболее сложные функции головного мозга, с помощью которых осуществляется процесс рационального познания мира [11].

К когнитивным функциям относятся память, гнозис, речь, праксис, интеллект.

Память — это способность головного мозга усваивать, сохранять и воспроизводить необходимую для текущей деятельности информацию. Выраженные нарушения памяти на события жизни принято обозначать термином «амнезия».

Гнозисом называется функция восприятия информации, ее обработки и синтеза элементарных сенсорных ощущений в целостные образы. Нарушения гнозиса принято обозначать термином «агнозия».

Речь — это способность обмениваться информацией с помощью высказываний. Нарушение речи обозначается термином «афазия».

Праксис — это способность приобретать, сохранять и использовать разнообразные двигательные навыки. Нарушение праксиса обозначается термином «апраксия».

Интеллект — это способность сопоставлять информацию, находить общее и различия, выносить суждения и умозаключения. Интеллектуальные способности обеспечиваются интегрированной деятельностью головного мозга в целом [11–13].

Недостаточность когнитивных функций проявляется нарушением памяти, речи, счета, пространственно-временной ориентации, снижением способности к абстрактному мышлению, признаками замедления мышления.

Для оценки когнитивных функций используются нейропсихологические методы исследования, представляющие собой различные тесты и пробы на запоминание и воспроизведение слов и рисунков, узнавание образов, решение интеллектуальных задач, исследование движений и др.

Когнитивные нарушения делятся на легкие, умеренные и тяжелые.

Под легкими когнитивными нарушениями подразумевают невыраженные затруднения в повседневной деятельности, связанные в основном с нарушением запоминания нового материала.

Умеренные когнитивные нарушения характеризуются значительными затруднениями в повседневной деятельности с сохранением памяти лишь на хорошо заученную или личную информацию.

Тяжелые когнитивные нарушения проявляются неспособностью запоминать новую информацию, а также воспроизводить уже имеющуюся.

В последнее время среди легких когнитивных нарушений в пожилом возрасте выделяют нарушения, которые определяются относительно новым термином — «умеренные когнитивные расстройства» (УКР). Под этим термином принято понимать нарушения памяти и других высших мозговых функций, как правило, у пожилого человека, которые выходят за рамки возрастной нормы, но не приводят к социальной дезадаптации (развитию деменции) [14].

Термин «умеренные когнитивные расстройства» (mild cognitive impartment) был включен в Международную классификацию болезней (МКБ) 10-го пересмотра как самостоятельная диагностическая позиция [14].

Согласно рекомендациям МКБ-10, такой диагноз может быть выставлен при наличии следующих проявлений [15]:

— снижение памяти, внимания или способности к обучению;

— жалобы больного на повышенную утомляемость при выполнении умственной работы;

— нарушения памяти и других высших мозговых функций не вызывают деменцию и не связаны с делирием;

— указанные расстройства имеют органическую природу.

Умеренные когнитивные расстройства, по определению, не связаны только с возрастными изменениями головного мозга или с дисметаболическими расстройствами, вторичными по отношению к соматическим заболеваниям или эндогенным интоксикациям. Этот термин также не приложим к психогенным когнитивным нарушениям в рамках депрессии или других психических расстройств, не имеющих известной органической природы.

По некоторым данным, распространенность умеренных когнитивных расстройств колеблется в пределах от 40 до 80 % в зависимости от возраста [16], но требует дальнейшего уточнения.

Сведения о частоте встречаемости синдрома УКР в пожилом возрасте в настоящее время базируются в основном на результатах двух больших эпидемиологических исследований, проведенных в Канаде и Италии: Канадское исследование здоровья при старении (Canadian Study of Health and Aging, 1997) и Итальянское исследование старения (Italian Longitudinal Study of Aging, 2000).

Этими исследованиями были выявлены у 11–17 % пожилых и старых людей когнитивные нарушения, которые выходили за пределы возрастной нормы, но не достигали выраженной деменции. Согласно полученным данным, риск развития синдрома УКР в возрасте старше 65 лет в течение одного года составляет 5 %, за 4 года наблюдения — 19 %. При этом в большинстве случаев это состояние носило прогрессирующий характер. Наблюдение за пациентами с выявленным синдромом УКР показало, что у 15 % из них в течение одного года развивается деменция, что было достоверно чаще, чем в общей популяции пожилых людей. За 4 года наблюдения синдром УКР трансформировался в деменцию в 55–70 % случаев [17].

Приведенные выше данные указывают на важность оценки когнитивных функций у больных пожилого возраста, особенно в случаях, когда они подвергаются оперативному вмешательству или воздействию другого стрессового фактора, что может усугублять уже имеющиеся исходные нарушения, сопровождаться развитием послеоперационной когнитивной дисфункции в ближайшем послеоперационном периоде с ухудшением качества жизни больного в отдаленном периоде [8].

Высказанное обусловливает необходимость не только выбора наиболее оптимальных вариантов анестезии, но и принятия профилактических мер, направленных на сохранение исходного состояния когнитивных функций, а также своевременной коррекции их в случае развития когнитивной дисфункции.

Состояние когнитивных функций у лиц пожилого возраста

Многочисленные экспериментально-психологические исследования и клинические наблюдения свидетельствуют о том, что в процессе старения развиваются закономерные обменные, структурные и функциональные изменения психики и поведения человека.

Неравномерными и разнонаправленными являются изменения обмена веществ и энергии. Они сопровождаются снижением адаптационных возможностей стареющего организма.

Первичные механизмы старения связаны с изменениями в процессе синтеза белка: уменьшается количество метаболически активных белков, увеличивается масса метаболически инертных белков, что наряду с другими изменениями в белковом обмене создает основу для нарушения ряда метаболических циклов.

При старении происходят неспецифические изменения в обмене углеводов, механизмы которых связаны с изменением активности гликолитических ферментов.

Нарушения в обмене липидов, возникающие в процессе старения, способствуют развитию атеросклероза [18].

Неуклонно с возрастом снижается величина основного обмена, повышается чувствительность и снижается устойчивость к недостатку кислорода.

Весь этот комплекс изменений в обмене веществ и энергии ограничивает функциональные возможности клеток, в конечном итоге приводит к их деструкции и гибели, что обусловливает развитие недостаточности органов, особенно при повышенной нагрузке.

Старение сопровождается серьезными изменениями со стороны центральной нервной системы. В отдельных областях коры головного мозга к старости на 30–40 % уменьшается число нейронов. Уменьшение количества рецепторов в клетках является одной из причин нарушения межклеточных взаимоотношений.

Анатомически отмечается уменьшение массы и объема головного мозга, линейных размеров коры и ганглиев. Нарастает количество глиальных клеток в сером веществе, снижается — в белом веществе мозга. Изменяется структура митохондрий.

Предполагается, что в основе физиологических изменений со стороны высших мозговых функций лежат прежде всего изменения церебральных метаболических процессов, связанные с гормональной перестройкой [19]. При развитии дисметаболических нарушений в организме, нейродегенеративных изменений в ЦНС, особенно на фоне мозговой сосудистой недостаточности, снижается надежность механизмов саморегуляции, ограничиваются приспособительные возможности стареющего организма, что и обусловливает развитие когнитивных расстройств в пожилом возрасте.

Наиболее существенным изменением в состоянии психики, вызываемым старением, является снижение психической активности: замедление темпа психической деятельности, затруднение восприятия и сужение его объема, ухудшение способности сосредоточения внимания и его переключения, замедление психологических реакций.

Ослабевают наиболее сложные стороны психической деятельности — способность к абстрагированию и интегрированию. Усиливается психическая ригидность. Появляются возрастные эмоциональные изменения. Так, у 10 % мужчин и у 15 % женщин в возрасте старше 65 лет определяется депрессия [20].

Неоднозначный характер имеют нарушения памяти в пожилом возрасте. Наряду с незначительным возрастным снижением кратковременной памяти регистрируются довольно значительные изменения в долговременной памяти, связанные с ухудшением обработки информации. Появляющиеся с возрастом трудности в мнестической сфере возникают обычно при оперировании большими объемами информации или при одновременной работе с несколькими источниками информации, что затрудняет обучение пожилых людей новым навыкам [21].

Исследование способности запоминания последовательности слов в возрастной группе от 50 до 85 лет показывает, что значительное снижение функции памяти характерно для начального этапа старения (от 50 до 65 лет). Пожилые люди в возрасте от 65 до 75 лет обнаруживают лучшие показатели памяти, приближающиеся к уровню среднего возраста [18]. На разных возрастных этапах пожилые люди выбирают разные стратегии компенсации снижения мнестических способностей. В группе от 51 до 60 у испытуемых преобладает установка на точность воспроизведения, лица старше 81 года стремятся путем проговаривания устанавливать связь между элементами словесного ряда и логически структурировать материал.

Снижение памяти в пожилом возрасте сочетается с рядом других изменений со стороны когнитивных функций. Это прежде всего время реакции, утомляемость при умственных упражнениях и другие.

Пожилые люди практически не отмечают ухудшения в отношении заданий на концентрацию внимания. В то же время при исследовании избирательного и распределенного внимания у пожилых людей обнаруживалось выраженное снижение этих показателей. Возрастные различия усиливаются по мере усложнения задания, если требовалось распределение внимания между двумя и более стимулами [22]. С возрастом снижается количество правильных ответов в тестах на интеллект.

Таким образом, нарушение когнитивных функций в пожилом возрасте является одной из актуальных медицинских и социальных проблем, требующих активного изучения и поиска эффективных средств профилактики и лечения. Своевременная профилактика и коррекция когнитивных расстройств при хирургических методах лечения, различных критических состояниях позволяют упредить их развитие или усугубление глубины нарушений. Это не только улучшает течение раннего послеоперационного или посткритического периода, но и дает возможность заметно повысить качество жизни больных в отдаленном периоде, продлить время их функциональной самостоятельности, уменьшить экономическое и социальное бремя, которое ложится на родственников больных и общество [23].

Влияние различных видов анестезии на состояние когнитивных функций

В настоящее время изучению влияния различных препаратов и видов анестезии на состояние когнитивных функций уделяется все большее внимание. Это связано с представлением о том, что любые препараты, оказывающие угнетающее воздействие на деятельность центральной нервной системы, могут приводить к когнитивной дисфункции той или иной степени выраженности и продолжительности.

В последние годы в литературе появились публикации о психоповреждающем действии препаратов, используемых для проведения общей анестезии [5, 6, 24]. Описаны нарушения тонких механизмов деятельности мозга у экспериментальных животных под влиянием анестетиков. В клинических исследованиях выделен ряд причин, обусловливающих при использовании средств для анестезии возникновение различных расстройств высшей нервной деятельности в послеоперационном периоде: изменение перфузии мозга и внутричерепного давления [25], гипокапния [26], остаточное действие компонентов общей анестезии и продуктов их биодеградации, нарушение реологических свойств крови и др. Среди факторов риска развития нарушений высших психических функций указываются возраст больных, вид и продолжительность анестезии [6, 26, 27]. Согласно вышеуказанным исследованиям, отмечены ухудшение памяти и внимания, снижение качества трудовой практики и способности к обучению, развитие и усиление депрессии. Авторы сообщают, что эти проявления встречаются у 6,8–19,2 % больных и могут сохраняться в течение 10–90 дней после перенесенной общей анестезии.

Принципиальное значение при изучении влияния анестетиков на головной мозг придается поиску таких, которые не только не оказывали бы на него повреждающее действие или были бы индифферентными, но и обладали церебропротективным действием [28].

При этом следует исходить из того, что мозг является метаболически очень активным органом. Потребление им кислорода составляет 3,5–4 мл/100 г/мин. 50 % всей энергопродукции расходуется на обеспечение электрической активности нейронов, оставшиеся 50 % расходуются на поддержание базального клеточного гомеостаза.

Изучение способности анестетиков оказывать церебропротективное действие основывается на их возможности подавлять спонтанную электрическую активность нейронов и тем самым уменьшать энергопотребление, а следовательно, и восприимчивость мозга к гипоксии с большей вероятностью сохранности функций, особенно коры головного мозга.

Одними из первых исследований состояния когнитивных функций в послеоперационном периоде были исследования при кардиохирургических операциях [29]. Предполагалось, что когнитивные дисфункции у больных после таких операций развиваются вследствие церебральной эмболии и отека головного мозга, однако этот вопрос остается дискутабельным.

В серии работ В.В. Давыдова и М.И. Неймарка приведены результаты исследований влияния некоторых общих анестетиков на когнитивные функции больных при плановых оперативных вмешательствах, не связанных с нейрохирургическим или кардиохирургическим профилем, при которых существует значительный риск ишемического повреждения головного мозга [4, 5, 25]. В одной из них (434 больных, перенесших плановую операцию по поводу фибромиомы тела матки) было изучено влияние тотальной внутривенной анестезии у 3 групп больных: с включением кетамина, дипривана, нейролептаналгезии. У больных исследовались типологические свойства нервной системы, баланс и подвижность нервных процессов; по общепринятым психометрическим методикам изучались такие характеристики высших психических функций, как объем, концентрация и переключение внимания, его избирательность, оперативная и кратковременная память, логическое мышление, интеллектуальная лабильность.

Выявлены различия во влиянии изучаемых видов анестетиков на состояние когнитивных функций в зависимости от типа нервной системы. Наиболее когнитивсберегающим эффектом обладал диприван.

Ряд авторов указывают на отсутствие разницы в угнетении когнитивных функций при применении общей и эпидуральной анестезии. Так, S. Newman с соавторами описали когнитивные дисфункции равной степени через несколько недель после некардиохирургических операций в условиях как эпидуральной, так и общей анестезии [30].

В эксперименте на животных S.L. Bianchi с соавторами, исследовав влияние анестезии ингаляционными анестетиками, пришли к заключению, что у животных, подвергнутых анестезии изофлюраном или галотаном, увеличивалась представленность в мозге β-амилоида, вещества, связанного с развитием болезни Альцгеймера. У генетически модифицированных мышей с предрасположенностью к выработке β-амилоида после повторяющейся общей анестезии имело место повышение его уровня. У нормальных мышей снижение когнитивных функций и запоминания проходило без повышения уровня β-амилоида [31].

В то же время другие авторы сообщают об отсутствии влияния севофлюрана на когнитивные функции [32]. Более того, М.И. Неймарк с соавт. при анестезии севофлюраном выявили его нейропротективный эффект при реконструктивных операциях на сонных артериях [33].

X. Chen с соавторами при изучении влияния дезфлюрана и севофлюрана на когнитивные функции у пожилых больных при операциях на коленном суставе и бедре обнаружили равнозначное угнетение когнитивных функций в первые 3 часа с полным восстановлением к 6-му часу после операции [34].

T. Monk с соавт. при изучении состояния когнитивных функций при плановых гинекологических операциях у более чем 1000 больных различного возраста отметили, что спустя 3 месяца после перенесенного оперативного вмешательства у больных старше 60 лет пролонгированная послеоперационная когнитивная дисфункция развивалась в 2 раза чаще, чем в других возрастных группах, и ассоциировалась с операционной травмой и анестезией. Одной из причин ПОКД авторы считают развивающееся воспаление в головном мозге [35].

Таким образом, анализ современного состояния вопроса показал, что различные общие анестетики оказывают психоповреждающее действие, проявляющееся в послеоперационном периоде в виде когнитивных дисфункций.

Согласно определению, данному L.S. Rasmussen в 2001 году, послеоперационная когнитивная дисфункция — это когнитивное расстройство, развивающееся в ранний и сохраняющееся в поздний послеоперационный период, клинически проявляющееся нарушениями памяти и других высших корковых функций (мышления, речи), а также трудностями концентрации внимания, подтвержденное данными нейропсихологического тестирования (в виде снижения показателей тестирования в послеоперационном периоде не менее чем на 10 % от дооперационного уровня), что влечет за собой проблемы в обучении, снижение умственной работоспособности и настроения.

Рядом исследователей показано, что риск развития ПОКД ассоциируется с нейротоксическим эффектом общей анестезии и коррелирует с ее продолжительностью. Этому риску наиболее подвержены дети и люди пожилого возраста.

Истинное распространение ПОКД в европейских странах было изучено в крупнейшем эпидемиологическом исследовании International Study of Postoperative Cognitive Dysfunction, проведенном в 2 этапа: в 1994–1998 и 1998–2000 годах. Анализировались случаи рутинных оперативных вмешательств, выполненных в условиях общей анестезии, исключая кардиохирургические операции и операции на головном мозге. В результате было установлено, что ранняя послеоперационная когнитивная дисфункция имела место у 35 % больных моложе 40 лет и у 69 % больных старше 60 лет. При этом стойкая ПОКД отмечена у 6,7 % лиц молодого и 24 % — пожилого возраста.

Развитие когнитивного дефицита на фоне общей анестезии связывают с повреждениями отделов мозга, отвечающих за функцию памяти, исходя из того, что при послеоперационной когнитивной дисфункции в первую очередь появляются нарушения краткосрочной памяти и устойчивости внимания.

Патофизиологические механизмы ПОКД и идентификация морфологического субстрата этого состояния изучались в многочисленных экспериментах.

При проведении перфузионной магниторезонансной томографии у 20 здоровых добровольцев, выполненной в состоянии общей анестезии исследуемых (без оперативного вмешательства), было установлено снижение перфузии крови во фронтальной коре, височной доле и гиппокампе (цит. по Н.А. Шнайдер, 2007).

На сегодняшний день отмечено, что выраженность послеоперационной когнитивной дисфункции со временем не уменьшается и может прогрессировать. Большинство исследователей связывают это с инициацией отсроченного апоптоза нейронов препаратами для общей анестезии.

К настоящему времени расшифрованы некоторые механизмы влияния отдельных анестетиков и сопутствующих средств на процесс жизнедеятельности нервных клеток и когнитивную функцию. Так, пропофол, барбитураты, бензодиазепины, изофлюран, галотан подавляют нейрональную активность через гамма-аминомасляную кислоту. Кроме того, барбитураты вызывают дисфункцию митохондрий, потенцируя эксайтотоксичность глутамата.

Кетамин, закись азота, ксенон воздействуют на NMDA-рецепторы. Доказана способность анестетиков для системного применения модулировать секрецию цитокинов.

Важно помнить, что выживание нейронов зависит от постоянного присутствия в межклеточном пространстве большого количества разнообразных сигнальных молекул (нейропептидов, цитокинов, гормонов и др.). Нейроны, лишенные такого окружения в силу экзогенных или эндогенных причин, активируют генетическую программу апоптоза.

Однако, несмотря на то что некоторые механизмы развития послеоперационной когнитивной дисфункции известны, способы защиты головного мозга при ПОКД в клинической практике не разработаны.

Одним из перспективных направлений в этом отношении является применение препаратов с нейропротективной и нейротрофической активностью. Однако оно нашло подтверждение лишь в единичных экспериментальных исследованиях. Так, в эксперименте на белых крысах, которым в течение 1 часа проводился наркоз кетамином, было показано, что применение в качестве нейропротектора церебролизина оказалось эффективным способом профилактики послеоперационной когнитивной дисфункции.

Есть основания полагать, что одним из наиболее перспективных препаратов класса нейропептидов окажется цереброкурин, так как он является единственным препаратом из эмбриональной ткани и содержит продукты контролируемого протеолиза.

Отсутствие в доступной литературе клинических работ при возрастающей потребности практического здравоохранения в методах защиты головного мозга во время анестезии делает актуальной разработку методов фармакологической профилактики и коррекции такого серьезного осложнения, как послеоперационная когнитивная дисфункция.

Понятие о фармакологической церебропротекции. Современные церебропротективные препараты

Со второй половины ХХ века усилился интерес к проблеме нарушений высших нервных функций. С каждым годом актуальность этой проблемы возрастает, что вызвано рядом факторов:

— значительным ростом цереброваскулярных заболеваний, в структуре которых, согласно эпидемиологическим исследованиям, 67 % занимает дисциркуляторная энцефалопатия (Н.Н. Козачек с соавт., 2006);

— увеличением числа лиц пожилого возраста с проявлением у них нейродегенеративных изменений;

— все расширяющимся спектром экстремальных воздействий и других заболеваний, сопровождающихся развитием нарушений основных когнитивных функций, вплоть до деменции;

— тревожными сообщениями о появлении при хирургическом лечении больных послеоперационной когнитивной дисфункции, значительно ухудшающей течение раннего послеоперационного периода и качество жизни больного в отдаленном периоде.

Для защиты головного мозга от экзогенных и эндогенных повреждающих факторов используется целый арсенал фармакологических препаратов, объединенных под общим понятием «ноотропы», которые имеют разные точки приложения и обладают разнообразными эффектами [36]. Основной целью применения этих препаратов изначально считалась нейропротекция.

В настоящее время представление о препаратах, способных предотвратить или уменьшить повреждение ЦНС, развивающееся вследствие воздействия на нервную систему различных токсических факторов, стало шире, чем нейропротекция. Ряд авторов считают, что более точным является термин «церебропротекция» [36], так как для сохранения функции мозговой ткани необходима защита всех клеток, включая глию и эндотелий сосудов (рис. 1).

Различают первичную и вторичную церебропротекцию. Первичная церебропротекция направлена на прерывание или уменьшение ранних патобиохимических реакций (глутамат-кальциевого, простагландин-тромбоксанового каскадов, оксидативного стресса), а вторичная — на коррекцию последствий изменений гомеостаза и метаболизма клеток нервной системы в остром периоде [37]. В последнее время вторичную церебропротекцию стали рассматривать как цереброресусцитацию и в целом используют следующие термины.

Церебропротекция — комплекс мероприятий, направленных на поддержание метаболизма мозговой ткани на уровне, обеспечивающем ее жизнеспособность и защиту от структурных повреждений вследствие воздействия повреждающих факторов, конечной целью является предотвращение неврологического дефицита и сохранение когнитивных функций.

Цереброресусцитация — комплекс мероприятий, направленных на наиболее полное восстановление всех мозговых структур, деятельность которых была нарушена в результате воздействия повреждающих факторов в остром периоде, конечная цель — ликвидация или ограничение неврологического дефицита, восстановление нарушенных когнитивных функций.

Цереброреконвалесценция — комплекс мероприятий, направленных на устранение неврологического дефицита и когнитивных дисфункций, с использованием медикаментозных, физиотерапевтических, психофизиологических методов стимуляции высших мозговых функций в периоде восстановления, конечная цель предусматривает полное восстановление неврологической и когнитивной составляющей качества жизни больного.

Дальнейшим развитием теории церебропротекции явилась методика управляемой нейрометаболической цитопротекции, предложенная В.И. Ершовым и В.В. Бурдаковым, которая состоит в проведении мероприятий по защите головного мозга под контролем и в зависимости от значений амплитуды ЭЭГ [38].

Для церебропротекции широко используются ноотропные препараты, которые оказывают специфическое влияние на высшие интегративные функции мозга, улучшают память, облегчают процесс обучения, стимулируют интеллектуальную деятельность, повышают устойчивость к повреждающим факторам, улучшают кортикально-субкортикальные связи. Они способны улучшать когнитивные (познавательные) функции как у здоровых людей, так и (в особенности) при различных расстройствах.

По определению ВОЗ, ноотропные препараты — это средства, оказывающие прямое активирующее влияние на когнитивные функции, а также повышающие устойчивость мозга к агрессивным воздействиям.

Основы ноотропной концепции сформировались к 80-м годам прошлого столетия, когда после успешного внедрения в клиническую практику первого препарата этого класса — пирацетама начали появляться другие препараты пирролидонового ряда и других семейств ноотропов, включающие холин-, ГАМК-, пептидергические и другие вещества, что значительно расширило представление о ноотропах.

Все лекарственные препараты ноотропного действия делят на две большие группы:

— ноотропы прямого действия с доминирующим мнестическим эффектом;

— ноотропы смешанного типа с широким спектром действия, получившие название «нейропротекторы» [39].

Наиболее полно классификация ноотропных препаратов представлена Т.А. Ворониной, С.Б. Середениным [40]:

1. Ноотропные препараты с доминирующим мнестическим эффектом (cognitive enhancers).

1.1. Пирролидоновые ноотропные препараты (рацетамы), преимущественно метаболитного действия (пирацетам, оксирацетам, анирацетам, прамирацетам, этирацетам, дипрацетам, ролзирацетам, небрацетам, изацетам, нефирацетсил, детирацетам и др.).

1.2. Холинергические вещества.

1.2.1. Активаторы синтеза ацетилхолина и его выброса (холин хлорид, фосфатидилсерин, лецитин, ацетил-L-карнитин, ДЮП-986, производные аминопиридина, ZК9346-бета-карболин и др.).

1.2.2. Агонисты холинергических рецепторов (оксотреморин, бетанехол, пиропиперидины, хинуклеотиды и др.).

1.2.3. Ингибиторы ацетилхолинэстеразы (физостигмин, такрин, амиридин, эртастигмин, галантамин, метрифонат, велнакрин малеат).

1.2.4. Вещества со смешанным механизмом (деманол ацеглюмат, салбутамин, бифемелан, инстенон).

1.3. Нейропептиды и их аналоги (АКТГ 1–10 и его фрагменты, цереброкурин, эбиратид, соматостатин, семакс, вазопрессин и его аналоги, тиролиберин и его аналоги, нейропептид Y, субстанция Р, ангиотензин II, холецистокинин-8, пептидные аналоги пирацетама (ГВС-111), ингибиторы пролилэндопептидазы).

1.4. Вещества, влияющие на систему возбуждающих аминокислот (глутаминовая кислота, мемантин, милацемид, глицерин, Д-циклосерин, нооглютил).

2. Ноотропные препараты смешанного типа с широким спектром эффектов (нейропротекторы).

2.1. Активаторы метаболизма мозга (актовегин, ацетил-L-карнитин, карнитин, фосфатидил, серин, эфиры гомопантотеновой кислоты, ксантиновые производные пентоксифиллина, пропентофиллин, тетрагидрохинолины).

2.2. Церебральные вазодилататоры (инстенон, винкамин, винпоцетин, оксибрал, ницерголин, винконат, виндебумол).

2.3. Антагонисты кальция (нилюдипин, циннаризин, флунаризин и др.).

2.4. Антиоксиданты (мексидол, эксифон, пиритинол, тирилазад месилат, меклофеноксат, атеровит (альфа-токоферол и меклофеноксат) и др.).

2.5. Вещества, влияющие на систему ГАМК (фенотропил, гаммалон, гопантеновая кислота, пикамилон, дигам, никотинамид, фенибут, натрия оксибутират, нейробутал и др.).

2.6. Вещества из разных групп (этимизол, оротовая кислота, метилглюкооротат, оксиметацил, беглимин, нафтидрофурил, цереброкраст, препараты женьшеня, лимонника, экстракт гинкго билоба и др.).

Несмотря на то что ноотропные препараты являются производными различных химических групп, все они обладают положительным ноотропным действием, у них отсутствуют ярко выраженные эффекты психотропных и кардиотропных препаратов. Для ноотропов также свойственна низкая токсичность и отсутствие выраженных побочных эффектов даже в субтоксических дозах, за исключением некоторых холинергических препаратов.

В основе нейропротективного терапевтического действия ноотропных препаратов лежат следующие механизмы:

— коррекция энергетического обмена путем снижения повреждающего действия гипоксии, уменьшения энергетической потребности нейронов;

— активация пластических процессов в ЦНС за счет усиления синтеза РНК и белков;

— стимуляция окислительно-восстановительных процессов и усиление утилизации глюкозы;

— уменьшение интенсивности свободнорадикального перекисного окисления липидов;

— стимуляция системы нейротрансмиттеров и нейромодуляторов;

— торможение высвобождения возбуждающих медиаторов (глутамат, аспартат), обладающих эксайтотоксическим действием.

В целом можно сказать, что ноотропные препараты обладают активирующим действием на церебральный метаболизм и высшие психические функции.

Именно влияние на биохимические процессы, лежащие в основе реализации интеллектуально-мнестических функций, является главной принципиальной особенностью действия ноотропов, что обеспечивает регуляцию познавательных процессов, обучения, памяти — основы высшей нервной деятельности человека. Механизмы реализации эффектов препаратов близки к естественным и отражают их нейрометаболическое действие. Кроме того, ноотропы обладают сосудистым действием, обусловленным улучшением микроциркуляции и реологических свойств крови.

Основная область применения ноотропов у здоровых людей — профилактика стрессогенных состояний путем поддержания умственной и физической работоспособности при критических ситуациях и в условиях хронического психоэмоционального воздействия.

Ноотропные препараты показаны при различных формах нарушения мозгового кровообращения (инсульт, дисциркуляторная энцефалопатия, преходящее нарушение мозгового кровообращения), при поражениях мозга дегенеративного характера (деменция, ранние стадии болезни Альцгеймера), в том числе при возрастных нарушениях интегративной функции мозга и памяти, при последствиях черепно-мозговой травмы и инфекционно-воспалительных заболеваниях мозга в период реабилитации, алкогольной энцефалопатии, задержке психического развития у детей и др. [39].

Среди всех ноотропных препаратов наибольшей широтой фармакологического спектра ноотропной активности обладает пирацетам, основной механизм действия которого связан с изменением метаболических и биоэнергетических процессов в нервной клетке, повышением скорости оборота информационных макромолекул, активацией синтеза белка [36].

Подавляющее большинство ноотропов — монокомпонентные препараты с каким-либо преимущественным эффектом. В связи с этим в последнее время на фармацевтическом рынке появились новые генерации лекарственных средств с комбинированным ноотропным, вазоактивным, полинейромедиаторным, нейропротективным, антиоксидантным и иным позитивным действием.

Эти комбинированные препараты создаются не только на основе оригинальной химической субстанции, но и путем комбинации ноотропа с препаратами, усиливающими или дополняющими его позитивные свойства. Многокомпонентность их действия наряду с улучшением когнитивных функций расширяет компенсаторные возможности, повышает устойчивость организма к вредным воздействиям, в том числе и операционной травме.

В настоящее время в странах СНГ и Евросоюза зарегистрированы четыре ноотропных препарата, представляющих собой комбинации пирацетама с диазепамом (диапирам), с оротовой кислотой (ороцетам), циннаризином (фезам), аминолоном (олатропил), а также комбинации мелатонина с экстрактом валерианы (юкамен), аминалоном (бинотропил) и пиридоксином (апик).

Создание комплексных препаратов позволяет в максимальной степени использовать разнообразные фармакологические эффекты, характерные для этих лекарственных средств, что дает возможность существенно оптимизировать их клиническое применение.

Высокий эффект по способности предупреждать мнестические и поведенческие расстройства в сравнении с другими церебропротективными средствами проявляет Тиоцетам, разработанный АО «Галычфарм» совместно с НВТ «Фарматрон» корпорации «Артериум».

Это оригинальный комбинированный препарат, содержащий в своем составе базовый рацетам — пирацетам и антиоксидант — тиотриазолин. Тиоцетам удачно сочетает ноотропное, мнемотропное, антигипоксантное действие пирацетама с антиоксидантным, противоишемическим, адаптогенным эффектами тиотриазолина, на основе чего достигается взаимопотенцирующее действие [41–43].

Для защиты когнитивных функций от операционной агрессии и для профилактики послеоперационной когнитивной дисфункции необходимо применение методов, сочетающих церебропротективные и цереброресусцитативные свойства. С этой точки зрения наше внимание привлекли ноотропный препарат Тиоцетам и сукцинатсодержащий препарат реамберин.

Общие сведения о собственных исследованиях, характеристика обследованных больных

Аналитический обзор печатных работ отечественных и зарубежных авторов показывает, что не все виды анестезии защищают больного от последствий хирургической агрессии, более того, сами по себе отдельные из них могут оказывать негативное влияние (особенно у пожилых больных) на состояние когнитивных функций в послеоперационном периоде вплоть до развития ПОКД с опасностью развития в отдаленном периоде тяжелых хронических повреждений головного мозга. Поэтому современная диагностика когнитивных нарушений на ранних этапах, когда эти изменения еще потенциально обратимы, и разработка методов упреждающей и корригирующей церебропротективной терапии, проводимой на фоне адекватной коррекции нарушений гомеостаза, приобретают важнейшее практическое значение.

Одним из методов выбора общей анестезии при хирургическом лечении больных пожилого возраста признан метод атаралгезии [20].

Вышеизложенное послужило основанием для изучения влияния атаралгезии на состояние когнитивных функций у больных пожилого возраста при абдоминальных оперативных вмешательствах и разработки методов профилактики и коррекции их нарушений.

Нами проведено обследование 54 больных, случайным образом распределенных на три группы: атаралгезия (А), реамберин (Р) и Тиоцетам (Т). Состав групп больных и их характеристики представлены в табл. 1.

Практически у всех обследованных больных кроме основного заболевания была сопутствующая патология. Все больные получали стандартную предоперационную подготовку, премедикацию и интенсивную послеоперационную терапию в соответствии с заболеванием, по поводу которого производилось оперативное вмешательство.

Все обследованные больные перенесли оперативные вмешательства на органах брюшной полости в условиях обезболивания методом атаралгезии: вводный наркоз — 200 мг тиопентала натрия; основной наркоз — сибазон (30 мг), фентанил (10 мкг/кг/час на первом часу операции, 5 мкг/кг/час на втором часу операции).

Релаксация во время операции поддерживалась ардуаном в дозе 4 мг.

ИВЛ проводилась со стандартными расчетными параметрами вентиляции.

Инфузионная терапия во время операции проводилась кристаллоидными и коллоидными растворами, при больших объемах операции (гемиколэктомия) выполнялась гемотрансфузия.

Больные группы Р дополнительно к стандартной интенсивной терапии получали реамберин, больные группы Т — Тиоцетам по схемам, описанным в соответствующих разделах ниже.

Течение анестезии во время операций было гладким, осложнений не отмечалось. Выход из наркоза также проходил без осложнений.

Для оценки адекватности анестезии и исключения влияния различных видов гипоксии на состояние когнитивных функций у больных всех трех групп нами проведено исследование показателей, характеризующих состояние гемодинамики, кислородного режима, внутренней среды организма.

Анализ данных, характеризующих когорты больных, позволяет утверждать, что больные всех групп были сопоставимы по возрасту, основной и сопутствующей патологии, по продолжительности операции и объему кровопотери.

Исходные данные других клинических и некоторых лабораторных показателей приведены в табл. 2, 3.

Как видно из табл. 2, 3, группы по состоянию центральной гемодинамики и по показателям, характеризующим адекватность макро- и микроциркуляции потребностям организма, исходно были полностью сопоставимыми и соответствовали референтным значениям, характерным для данной возрастной категории. Имеющиеся по некоторым показателям отличия статистически недостоверны.

Характеристика периоперационного гомеостаза

Анестезия и операция, а также ранний послеоперационный период у всех больных протекали гладко. В результате анализа было определено, что во время операции и раннего послеоперационного периода гемодинамика больных всех трех групп оставалась в пределах референтных значений. Кислородотранспортная система крови больных не претерпевала существенных отклонений (рис. 2–5).

В то же время в группе А отмечалось некоторое снижение напряжения кислорода в артериальной крови через сутки и на 5-е сутки после операции с параллельным незначительным снижением напряжения углекислого газа и увеличением легочного шунта (с исходных 16,3 до 18,5 % на 5-е сутки), что может быть объяснено гипервентиляцией с одновременным нарушением вентиляционно-перфузионного соотношения в легких из-за снижения легочной перфузии в раннем послеоперационном периоде. Тем не менее остальные показатели кислородотранспортной системы указывали на полную компенсацию данных отклонений у больных этой группы. В пользу такого вывода говорит повышение основного обмена, которое наблюдалось до операции и начиная с первых суток послеоперационного периода сохранялось как минимум до пятых суток.

В группе больных, получавших реамберин, отмечалось некоторое снижение насыщения кислородом артериальной крови во время операции, но в отличие от группы А не наблюдалось снижения напряжения кислорода в артериальной крови в раннем послеоперационном периоде.

При стабильности большинства показателей примечательным является уменьшение выраженности легочного шунтирования в послеоперационном периоде у больных групп Р и Т, в то время как в контрольной группе в течение первых 5 суток наблюдалась тенденция к его повышению без статистически достоверной разницы с исходным уровнем, но с достоверным отличием от значений этого показателя во время операции внутри группы и на аналогичных этапах в двух других группах (рис. 6).

Анализ выраженности стрессовой реакции во время операции и в раннем послеоперационном периоде показал, что применение реамберина снижает выраженность метаболической реакции на операционный стресс, о чем свидетельствует уменьшение уровня лактата, начиная с этапа операции и в течение всего раннего послеоперационного периода. На 5-е сутки после операции статистически достоверное по отношению к исходному уровню и уровню на этапе «операция» снижение лактата отмечалось также у больных, получавших в послеоперационном периоде Тиоцетам (рис. 7).

Таким образом, анализ показателей, характеризующих состояние гомеостаза больных во время операции и в раннем послеоперационном периоде, позволил нам сделать вывод о том, что использование атаралгезии в качестве тотального внутривенного обезболивания является достаточно эффективным для защиты больных пожилого и старческого возраста от операционного стресса при абдоминальных оперативных вмешательствах.

Кроме того, определено, что применение реамберина у пожилых больных способствует улучшению утилизации лактата.

Методы исследования когнитивных функций у пожилых больных

Для оценки когнитивных функций разные авторы используют различные методики исследования. Так, для исследования типологических свойств нервной системы (сила нервной системы, баланс нервных процессов, подвижность нервных процессов) применяется методика Е.П. Ильина (1978). Для повышения надежности диагностики типологических особенностей нервной системы исследование повторяют не менее четырех раз, при отсутствии разброса в результатах пациента относят к конкретной типологической группе.

К общепринятым психометрическим методикам относятся следующие: объем внимания и концентрация внимания изучаются с помощью корректурной пробы; переключение внимания — с помощью методики Шульте; избирательность внимания — с помощью методики Мюнстерберга; произвольное внимание — методика расстановки чисел; оперативная память — метод Векслера; кратковременная память и память на образы — метод Эббингауза; логическое мышление изучается с помощью методики закономерности числового ряда; для изучения интеллектуальной лабильности используют методику интеллектуальной лабильности, а способность к классификации и анализу определяют с помощью методики исключения понятий. Оценку астенического состояния проводят по шкале Е.В. Малковой (1980), нервно-психического напряжения — по опроснику Т.А. Немчина (1983) [44].

В клинической практике для оценки когнитивных функций у лиц пожилого возраста наиболее часто используются методики, позволяющие оперативно и в сжатые сроки определить состояние разных психических процессов у этой категории больных. К числу таких методик относятся:

— методики Е. Крепелина и Шульте для исследования особенностей внимания, работоспособности, когнитивного темпа;

— методика А. Лурия для исследования слухоречевой памяти;

— тест рисования часов для исследования зрительной памяти;

— методики исключения понятий, классификации, простых и сложных аналогий для исследования особенностей мышления.

Эти методики достаточно просты в применении и информативны, однако существенным недостатком их при работе с лицами пожилого возраста является отсутствие нормативных показателей для данного возрастного контингента.

За рубежом определение когнитивных способностей у геронтологических больных проводится в основном с помощью тех тестов интеллекта, которые применяются при обследовании и более молодых возрастных групп, однако, как правило, эти тесты имеют шкалу оценок для пожилого возраста. Это «Тест интеллекта для взрослых Векслера», рассчитанный на лиц в возрасте до 74 лет, «Краткий тест общего уровня переработки информации» со шкалой оценки результатов до 65 лет, тест «Прогрессивные матрицы Равена», который широко используется в работе с пожилыми людьми, особенно в тех случаях, когда у них имеются неврологические и речевые расстройства [45, 46].

Тест «Прогрессивные матрицы Равена» был использован в качестве основного психодиагностического инструмента для оценки когнитивных функций пожилых людей и в нашей клинике.

Данная методика имеет целый ряд преимуществ по сравнению с теми, которые традиционно используются в клинике для диагностики когнитивных характеристик у пожилых людей:

1. Эта методика валидна, надежна, проста в проведении и не требует специальной подготовки врача-клинициста для проведения исследования.

2. Она стандартизирована для лиц пожилого возраста.

3. Эта методика относится к категории невербальных, что дает возможность использовать ее при обследовании пожилых лиц с любым языковым и социокультурным фоном.

4. При выполнении тестовых заданий проявляются такие психические процессы, как восприятие, внимание, мышление, что позволяет получить достаточно полную общую картину о состоянии высших психических функций человека и оценить его невербальный интеллект.

5. Методика дает возможность получить качественную оценку когнитивных показателей и их динамику при выполнении заданий различной категории сложности.

Тест «Прогрессивные матрицы Равена» состоит из 60 матриц, или композиций с пропущенными элементами. Тест построен по принципу прогрессивности, который заключается в том, что выполнение предшествующих заданий является как бы подготовкой обследуемого к выполнению более трудных тестовых программ. В результате тестирования происходит подготовка и обучение человека решению сложных тестовых заданий.

Тест состоит из 5 серий, каждая из которых выполняет свою диагностическую функцию, начиная от оценки особенностей восприятия человека до оценки его аналитико-синтетических мыслительных процессов.

Для проведения исследования когнитивных функций у лиц пожилого возраста в условиях нашей клиники данная методика была разделена на 2 равных по сложности варианта с целью исключения заучивания заданий и привыкания к ним при повторных исследованиях. Кроме того, оценочная шкала теста Равена была модифицирована с учетом ряда особенностей данного контингента больных и для более дифференцированного анализа состояния когнитивных функций у пожилых людей в разных послеоперационных периодах.

Таким образом, шкала оценки когнитивных функций у лиц пожилого возраста получила следующие критерии:

— 90 % и более правильно решенных заданий — очень высокий уровень показателей психических процессов;

— 75–89 % правильно решенных заданий — высокий уровень;

— 55–74 % — уровень показателей психических процессов выше среднего;

— 45–54 % — средний уровень;

— 25–44 % — уровень показателей психических процессов ниже среднего;

— 10–24 % — низкий уровень показателей психических процессов;

— 0–9 % — очень низкий уровень.

Кроме того, для оценки характера нарушения психических процессов и динамики их восстановления нами был проведен качественный анализ ошибок, сделанных больными при выполнении тестовых заданий.

Были выделены следующие типы ошибок:

1. Ошибки на внимание и восприятие, связанные с визуальной способностью различать одномерные изменения в изображении.

2. Ошибки на сложное восприятие, связанные со способностью линейной дифференциации и нахождения взаимосвязи между элементами фигур.

3. Ошибки на построение конкретных умозаключений, связанные со способностью исследования плавных изменений в пространстве.

4. Ошибки на построение абстрактных умозаключений, связанные со способностью постигать закономерность сложных перемен в пространстве.

5. Ошибки на построение высшей формы абстракции и динамического синтеза, связанные со способностью к аналитико-синтетической мыслительной деятельности.

С целью выявления влияния на состояние когнитивных функций у больных как самого вида анестезии, так и примененных фармакологических препаратов (для оценки их нейропротективного действия) вышеуказанные критерии определяли до операции (исходный фон) и после оперативного вмешательства в ранний и ранний отдаленный послеоперационный периоды:

1. До операции.

2. На 5-е сутки после операции.

3. На 10-е сутки после операции.

4. На 30-е сутки после операции.

Нейропротективная терапия начиналась до операции или в первые минуты после ее окончания, в зависимости от используемого фармакологического препарата.

Продолжение в следующем номере