Международный неврологический журнал 3(19) 2008

По данным детского канцер-субрегистра Республики Беларусь (РБ) за 10-летний период (1997–2006 гг.), выявлено 522 случая опухолей центральной нервной системы (ЦНС), что составило 21,3 % от всех злокачественных опухолей у детей. Показатель заболеваемости, стандартизированный на возраст, составил 3,2 на 100 000 детей от 0 до 14 лет. Медуллобластома/примитивная нейроэктодермальная опухоль (ПНЭО) — одна из наиболее злокачественных опухолей головного мозга в детском возрасте. В РБ частота ее составляет 22 % от всех злокачественных новообразований центральной нервной системы [1–3].

Сочетание хирургического удаления медуллобластомы с последующим краниоспинальным облучением значительно повысило выживаемость пациентов. В течение длительного времени такой подход оставался золотым стандартом лечения этих опухолей. Но излечение чуть более половины больных является, в принципе, пределом метода, поскольку возможности радикальных хирургических вмешательств на головном мозге ограничены, а увеличение дозы облучения связано с опасностью развития тяжелых необратимых лучевых повреждений [4, 5].

Особая роль в улучшении эффективности лечения медуллобластомы принадлежит полихимиотерапии. Применение адъювантной или поддерживающей полихимиотерапии смогло улучшить прогноз детей как с распространенной, так и с локальной формами медуллобластомы. Однако результаты оставались у таких детей хуже, чем у детей с опухолями вне ЦНС, при которых химиотерапия значительно интенсивнее [6–8].

Эффективность химиотерапии возможно повысить следующими путями:

1. Введением интенсивной полихимиотерапии после операции и до облучения — так называемой сэндвич-химиотерапии.

2. Проведением высокодозной химиотерапии (ВДХТ) с последующей аутотрансплантацией периферических стволовых клеток (ПСК) и/или костного мозга (КМ).

3. Интенсификацией поддерживающей терапии дополнительными цитостатическими средствами.

По аналогии с другими злокачественными солидными опухолями и лейкозами дальнейшая интенсификация терапии возможна благодаря применению высокодозной химиотерапии с аутотрансплантацией костного мозга и/или периферических стволовых клеток.

В настоящее время большинство исследований освещают вопрос применения высокодозной химиотерапии у больных с рецидивом медуллобластомы [9, 10, 11, 12]. Однако, как демонстрируют результаты лечения других злокачественных опухолей, применение данного метода может улучшить прогноз, если проводится пациентам группы высокого риска возврата болезни до рецидива. Из этого следует возможность применения высокодозной химиотерапии у больных, относящихся к группе высокого риска, в первой линии лечения.

Таким образом, на данный момент общепризнанным методом лечения медуллобластомы у детей является химиолучевой метод. Однако вопрос об интенсивности и месте химиотерапии остается нерешенным.

Вышеизложенное стало основанием для разработки и применения в нашей клинике программы лечения, предусматривающей использование неоадъювантной химиотерапии и ВДХТ с аутотрансплантацией костного мозга и/или периферических стволовых клеток.

Пациенты и методы

В основу разрабатываемой программы были положены:

1. Сэндвич-химиотерапия с использованием препаратов винкристина, циклофосфана, вепезида, карбоплалатина или цисплатина для пациентов групп стандартного и высокого риска всех возрастов.

2. Лучевая терапия по стандартной методике для всех больных, за исключением детей до 4 лет.

3. Трехкомпонентная высокодозная химиотерапия с аутотрансплантацией для пациентов группы высокого риска всех возрастов.

Пациенты группы стандартного риска получали лечение по схеме, представленной на рис. 1.

Пациенты группы высокого риска получали лечение по схеме, представленной на рис. 2.

Индукционная химиотерапия включала следующие цитостатические препараты:

1-й и 3-й курсы:

— винкристин — 1,5 мг/м² внутривенно, 1-й день;

— вепезид — 100 мг/м² внутривенно, 1–3-й день;

— циклофосфан — 1000 мг/м² внутривенно, 2–3-й день;

— карбоплатин — 500 мг/м² внутривенно, 1-й день.

2-й и 4-й курсы:

— винкристин — 1,5 мг/м² внутривенно, 1-й день;

— вепезид — 100 мг/м² внутривенно, 1–3-й день;

— циклофосфан — 1000 мг/м² внутривенно, 2–3-й день;

— цисплатин — 100 мг/м² внутривенно, 1-й день.

Интервал между курсами составлял 21 день.

Консолидирующий блок высокодозной химиотерапии:

— тиотепа — 300 мг/м², 5, 4, 3-й дни;

— карбоплатина — 500 мг/м², 8, 7, 6-й дни;

— вепезид — 250 мг/м², 5, 4, 3-й дни.

Лучевая терапия проводится всем детям старше 4 лет. Лечение начинается после 4-го курса полихимиотерапии у пациентов группы стандартного риска и после проведения высокодозной полихимиотерапии у пациентов группы высокого риска.

Облучению подвергается весь цереброспинальный канал. Дети получают 35,2 Гр за 22 фракции по 1,6 Гр на весь череп и спинномозговой канал в течение 4,5–5 недель. Затем облучается индивидуально планируемая область опухоли разовой дозой 2 Гр в течение 2 недель. Доза на область первичной опухоли составляет 55,2 Гр. Общая длительность лечения — 6,5–7 недель.

Больные, относящиеся к группе стандартного риска, получают поддерживающую химиотерапию, которая начинается спустя 6 недель после окончания лучевой терапии и состоит из 6 курсов, включающих следующие цитостатические препараты:

— CCNU — 75 мг/м² внутрь, 1-й день;

— винкристин — 1,5 мг/м² внутривенно, 1, 8, 15-й дни.

Каждый курс должен быть начат на 42-й день от начала предыдущего курса.

Материалом для исследования послужили данные о 77 детях с морфологически подтвержденным диагнозом медуллобластомы/ПНЭО за период с 1998 по 2006 г., к которым было применено лечение согласно разработанной программе.

Для диагностики и определения степени распространенности заболевания у всех детей проводилось детальное клинико-лабораторное обследование с использованием современных нейровизуализационных, рентгенологических, ультразвуковых, морфологических и других методик.

Необходимо отметить, что на первом этапе все пациенты подвергались оперативному вмешательству на базе специализированного нейрохирургического отделения 9-й городской клинической больницы г. Минска. Нейровизуализационные методы исследования, включающие компьютерную томографию, в большинстве случаев осуществлялись в пределах 48–72 часов после операции.

Распространение заболевания оценивалось на основании классификации Chang [13].

Характеристика детей, включенных в исследование, представлена в табл. 1.

Как видно из табл. 1, дети двух возрастных групп — от 4 до 10 лет и от 10 до 18 лет — разделились практически поровну и составили соответственно 38,9 % (30/77) и 37,7 % (29/77). Группа детей до 4 лет составила 23,4 % (18/77). Число заболевших мальчиков было почти в 1,6 раза больше, чем девочек (соотношение 1,6:1), что не противоречит литературным данным о более частой заболеваемости мальчиков.

Наиболее часто встречающейся стадией заболевания была Т3б, которая диагностирована у 39 (54,9 %) больных. На втором месте по частоте встречаемости находилась Т3а-стадия, ее имели 16 (22,5 %) пациентов. Остальные стадии распределились приблизительно одинаково. 77,9 % (60/77) не имели признаков метастазирования.

С распространением опухолевого процесса тесно связана возможность его радикального удаления.

Тотальное удаление выполнено в достаточно ограниченной группе больных (17/77), что составило 22,1 %. В группу с субтотальным удалением опухоли вошли дети, у которых на постоперационных КТ/МРТ определялось небольшое накопление контрастного вещества в области послеоперационной кисты, или же остаточная опухоль не определялась вовсе, однако само вмешательство нейрохирургами оценено как нерадикальное из-за вовлечения в опухолевый процесс ствола головного мозга. Эту группу составили 26 детей (33,8 %). Наиболее многочисленной была группа пациентов, у которых радикальность выполненной операции оценена как частичная резекция, — 33 (42,8 %).

В целом превалировали пациенты, относящиеся к группе высокого риска — стандартный риск у 19 больных (24,7 %) и высокий у 58 детей (75,3 %).

Следует отметить, что у 92,2 % (71) больных гистологически верифицирована медуллобластома и только у 7,8 % (6) детей — ПНЭО. Принимая во внимание небольшое число детей с ПНЭО, анализ проводился совместно.

Результаты исследования и их обсуждение

Сроки наблюдения за пациентами на 01.11.2007 г. колебались 1,1 до 8,5 года (медиана наблюдения — 40,7 месяца).

Для всей группы больных вероятность безрецидивной выживаемости в течение 7 лет составила 0,66 ± 0,05 при общей выживаемости 0,67 ± 0,05 и бессобытийной — 0,62 ± 0,06 (рис. 3).

Сравнение результатов лечения больных групп стандартного и высокого риска показало, что 7-летняя выживаемость у детей с неблагоприятными факторами прогноза равна соответственно 0,58 ± 0,06, а при их отсутствии — 0,84 ± 0,08. Медианы наблюдения соответственно равны 35,38 месяца при высоком риске и 48,80 месяца при стандартном риске (рис. 4).

В настоящее время в литературе активно обсуждаются клинические прогностические факторы, влияющие на стратификацию пациентов на группы риска, исход заболевания, а также выбор метода терапии.

Хорошо известны прогностические признаки, установленные в исследованиях SIOP I и II и позволяющие провести разделение пациентов на группы стандартного и высокого рисков [14, 15]. Критерии были таковы: к группе высокого риска относили пациентов с объемом остаточной опухоли, превышающим 1,5 см², и/или имеющимся вовлечением в опухолевый процесс ствола мозга, и/или доказанным метастатическим поражением ЦНС и других органов. При отсутствии этих критериев риск развития рецидива болезни оценивался как стандартный.

Нами не установлено достоверных отличий в выживаемости между мальчиками и девочками, хотя отмечается тенденция к более высокой выживаемости у девочек. Так, безрецидивная выживаемость в течение 7 лет составила у девочек 0,78 ± 0,08 и у мальчиков 0,59 ± 0,08 (рис.  5).

Большое прогностическое значение придается возрасту больных. Благоприятным прогностическим фактором у больных с медуллобластомой признают возраст старше 3–4 лет.

Ряд авторов поддерживают гипотезу, что гистологически злокачественные опухоли у маленьких детей имеют более агрессивное биологическое поведение, особенно это касается опухолей, локализующихся в задней черепной ямке [16].

В нашем исследовании дети до 3 лет получали терапию согласно группе высокого риска, включающую сэндвич-химиотерапию и высокодозную химиотерапию с аутотрансплантацией периферических стволовых клеток, лучевая терапия проводилась только по достижении полных 3 лет. Сэндвич-химиотерапия была одинаковой у всех возрастных групп.

Нами не было установлено значительных отличий в выживаемости между различными возрастными группами. Так, безрецидивная выживаемость в течение 7 лет у детей до 4 лет составила 0,61 ± 0,12, у детей 4–10 лет — 0,64 ± 0,09, данный показатель у детей старше 10 лет составил 0,68 ± 0,09 (рис. 6).

Еще одним прогностическим фактором медуллобластомы у детей является распространение и величина первичной опухоли, а также вовлечение в опухолевый процесс ствола головного мозга (Т-стадия).

В нашем исследовании наблюдалась корреляция безрецидивной выживаемости с Т-стадией (рис. 7).

Как видно из рис. 7, без рецидива в течение 7 лет прожило 0,73 ± 0,13 с Т1–2-стадией, 0,87 ± 0,08 — с Т3а-стадией и 0,56 ± 0,08 пациентов с опухолью, которая была расценена как Т3б–Т4-стадия. Следует отметить, что основное различие между Т3а и Т3б-стадиями — это вовлечение в опухолевый процесс ствола головного мозга. Однако при изучении влияния вовлечения ствола головного мозга на эффективность лечения получены следующие различия: 7-летняя выживаемость больных с поражением ствола составила 0,58 ± 0,07, без вовлечения — 0,67 ± 0,14 (рис. 8).

Радикальность хирургического вмешательства и величина остаточной опухоли после него — понятия очень близкие и взаимосвязанные. Большинство последних исследований основываются на обоих понятиях — нейрохирургической оценке и постоперативных результатах КТ/МРТ.

В нашей работе проведен анализ влияния радикальности хирургического вмешательства.

Так как ряд исследований показывает, что у пациентов с метастатической формой заболевания степень резекции опухоли не имеет никакого значения, то в анализе участвовали как все пациенты, так и только больные с М0-стадией (рис. 9, 10).

В группе пациентов, подвергшихся частичной резекции, 7-летняя выживаемость составила 0,73 ± 0,08 (рис. 9), при отсутствии метастазов — 0,80 ± 0,08 (рис. 10). Единственный ребенок, у которого произведена только биопсия, умер в течение первого года наблюдения.

7-летняя выживаемость у детей с тотальным удалением опухоли составила 0,70 ± 0,11 (рис. 9), при отсутствии метастазов — 0,74 ± 0,11 (рис. 10). Что касается выживаемости детей с субтотальным удалением опухоли, то она оказалась наиболее низкой — 0,61 ± 0,10 и 0,65 ± 0,11 соответственно (рис. 9, 10).

Однако если из анализа исключить пациентов, подвергшихся высокодозной химиотерапии с аутотрансплантацией периферических стволовых клеток, то просматривается явная тенденция к улучшению результатов выживаемости в группе детей с тотальным удалением опухоли. Так, 7-летняя выживаемость пациентов с радикальным удалением составила 0,70 ± 0,11 против 0,55 ± 0,09 с нерадикальным удалением (рис. 11).

Среди всех прогностических факторов, позволяющих разделить больных с медуллобластомой на группы риска, наиболее важным является наличие метастазов на момент постановки диагноза (М-стадия).

В нашей работе пациенты с М1–М3-стадиями имели гораздо худший прогноз, чем дети с М0-процессом, их 7-летняя выживаемость составила соответственно 0,25 ± 0,15 и 0,73 ± 0,06 (р < 0,01). Следует отметить, что достаточно большую группу составляют пациенты с Мх-стадией (8/77), их выживаемость в течение данного периода времени составила 0,60 ± 0,17 (рис. 12).

Хорошо известно, что самым важным фактором прогноза для любого вида опухоли является сам факт лечения. В связи этим нами была поставлена задача оценить, сохраняют ли свою значимость прогностические факторы, принятые в исследованиях SIOP, при изменении интенсивности лечения. В данном исследовании использован протокол, который предусматривал проведение ВПХТ в режиме: карбопластин, вепезид, тиофосфамид с поддержкой периферической стволовой клеткой в фазе консолидации для группы высокого риска. Следует отметить, что группу высокого риска составляют две категории больных: 31 ребенок — протокольный, 27 детей — непротокольные. Последние отнесены к непротокольным ввиду невыполнения по различным причинам высокодозной химиотерапии с аутотрансплантацией периферических стволовых клеток (отказ родителей — 18, медицинские противопоказания — 9). Это, в свою очередь, позволило нам оценить роль ВДХТ для лечения детей с неблагоприятными факторами прогноза (рис. 13).

Полученные данные ясно демонстрируют эффективность ВДХТ. Так, 6-летняя безрецидивная выживаемость у детей, которые получили ВДХТ, была достоверно выше, чем в группе пациентов без ВДХТ (соответственно 0,77 ± 0,08 и 0,46 ± 0,10 (р < 0,041)).

Выводы

1. Разработанная программа лечения медуллобластомы у детей с использованием индукционной полихимиотерапии и высокодозной химиотерапии с аутотрансплантацией ПСК и/или костного мозга является высокоэффективным вариантом терапии этого заболевания. Ее применение обеспечило безрецидивную выживаемость детей в течение 7 лет — 0,68 ± 0,05 при общей выживаемости 0,71 ± 0,05 и бессобытийной — 0,65 ± 0,05.

2. Введение нового элемента протокола высокодозной химиотерапии с аутотрансплантацией ПСК и/или костного мозга гарантирует высокую эффективность для группы пациентов высокого риска возврата заболевания. 6-летняя безрецидивная выживаемость для детей, у которых в протокол лечения была включена ВДХТ, составила 0,76 ± 0,08 и 0,46 ± 0,10 — для детей, которые ее не получили (данные статистически значимы).

3. Наибольшее прогностическое значение имеют метастатическое распространение заболевания (М-стадия) и включение высокодозной химиотерапии в протокол лечения.

4. Пол и возраст не являются прогностически значимыми факторами.

5. Имеется тенденция к лучшему прогнозу у пациентов с тотальным удалением опухоли.