Международный неврологический журнал 3(19) 2008

Последние несколько лет проявляется повышенный интерес к данным, полученным при проведении рандомизированных исследований. Именно они становятся источником для формирования различных клинических выводов, касающихся использования тех или иных препаратов. Несмотря на то что широкое применение весьма старых противоэпилептических препаратов в первичном лечении эпилепсии обосновано положительными результатами при их многолетнем использовании, новые фармацевтические средства демонстрируют достаточную эффективность. В наши дни эффективность должна быть подтверждена документально после проведения двойного слепого рандомизированного исследования. При этом нужно учитывать, что принимаются только статистически достоверные различия между эффективностью нового препарата и аналога, используемого в контрольной группе. Плацебо-контролированные исследования установили, что характеристики топирамата в качестве дополнительной терапии соответствуют широкому спектру требований, предъявляемых к противоэпилептическим препаратам. Кроме этого, было выявлено, что его применение целесообразно в лечении детской эпилепсии, которая характеризуется малыми формами приступов, первично генерализованными тонико-клоническими или приступами типа синдрома Леннокса — Гасто [1–3].

Несмотря на широкое применение плацебо в исследованиях, принято считать, что не во всех случаях оно оправдано из-за риска, наблюдающегося в исследованиях эффективности препаратов для монотерапии эпилепсии. Принятый дизайн исследований эффективности препаратов для лечения эпилепсии заключается в изучении действия возможных крайних терапевтических доз препарата. Указанные дозы экстраполируются из уже проведенных клинических исследований данного лекарственного средства, где оно выступало в качестве добавочного препарата. Исследования, проведенные ранее с новым противоэпилептическим препаратом, не обязательно показывают принцип «чем больше, тем лучше» [4, 5], и зачастую абсолютно четко выявляется, что минимальные дозы препарата имеют большие преимущества исходя из соотношения терапевтического действия и побочных эффектов [6–8].

Эффективность топирамата как препарата для монотерапии эпилепсии была изучена в 2 двойных слепых рандомизированных исследованиях.

Материал и методы

Популяция

В исследовании принимали участие дети с массой тела не менее 25 кг на момент начала исследования и взрослые. Пациентов включали в группы исследования в случае, если на протяжении трех месяцев скрининга было диагностировано не менее двух неспровоцированных приступов эпилепсии. Пациенты, у которых наблюдались рецидивы эпилептических приступов на фоне отмены противоэпилептических препаратов, больные с генерализованной формой эпилепсии и тонико-клоническими судорогами в процессе мониторирования также были включены в группы исследования. Электроэнцефалограмма (ЭЭГ) наряду со сканированием мозга проводилась для формирования базы данных исследования. Женщины детородного возраста для включения в группу исследования должны были пройти соответствующую проверку на беременность. Принять участие в дальнейшей работе могли женщины только с отрицательными результатами тестов на беременность.

Критериями исключения пациентов были: особенности ЭЭГ, связанные с наличием импульсно-волновой характеристики паттерна ЭЭГ, атипичное течение приступов эпилепсии, epileptia partialis continua, наличие только миоклонических судорог, кластерные или серийные судорожные приступы, судорожные приступы неэпилептического генеза, клинически значимые изменения лабораторных анализов, нефролитиаз, значительная умственная отсталость или слабоумие, сопутствующая соматическая патология в нестабилизированной фазе, невозможность пациентом соблюдать назначенный режим лечения, беременность или кормление грудью, алкоголизм или наркозависимость в течение последнего года, гиперсенситивность к ингибиторам карбангидразы и сульфаниламидам, попытка к суициду в течение последнего года, психические расстройства, для лечения которых за шесть месяцев до проведенного скриннинга использовалась электроконвульсивная или медикаментозная терапия, хроническая терапия производными бензодиазепина или барбитуратами, использование ранее топирамата.

Дизайн исследования

Многонациональное исследование было начато в ноябре 1998 г. и завершено в феврале 2002 г. В работе приняли участие жители 86 городов в Соединенных Штатах, Канаде, Европе и Южной Африке. Исследование было проведено в соответствии с Рекомендациями по биомедицинским исследованиям с использованием людей, как указано в соответствующей Хельсинcкой декларации  (1989 г.). Протокол исследования был заверен местной независимой этической комиссией или независимым наблюдательным органом в каждом центре. Все пациенты, принявшие участие в исследовании, или их родитель/опекуны дали письменное согласие на участие после информирования о цели и задачах исследования, условиях участия и его прекращения, рисках и преимуществах участия в данном проекте.

В ходе 14-дневного периода после скрининга пациенты входили в недельную открытую фазу, в которой назначалось перед сном по 25 мг топирамата (Topamax, Ortho-McNeil Neurologies Inc, Titusville, NJ). Данная терапия проводилась с целью временной/экстренной стабилизации состояния на фоне отмены и постепенного выведения антиконвульсантов, применявшихся ранее. Из исследования исключались до рандомизации пациенты, у которых обнаруживались непереносимые побочные эффекты от терапии или случалось более одного приступа в период после скрининга до рандомизации.

В начале исследования топирамат назначался в поддерживающих суточных дозах 400 и 50 мг, кратность приема — дважды в день. Выбор данных доз осуществлялся на основе схемы, предложенной во время рандомизации компанией — спонсором этого исследования. Баланс групп исследования и случайное назначение дозировок препарата пациентам стратифицировались центром по контролю за исследованием. Фаза двойного слепого исследования длилась шесть недель. Для проведения этой фазы таблетки топирамата и плацебо были расфасованы в идентичные блистеры и контейнеры. Все пациенты, исследователи, клинические работники, спонсоры исследования были не осведомлены о составе групп исследования, графиках назначения дозировок, их смены и других параметрах до окончания фазы и обработки данных.

Пациенты, которым был назначен топирамат в дозе 50 мг/сутки, продолжали принимать по 25 мг препарата на ночь на протяжении 15 дней после проведенной рандомизации. Затем суточную дозу увеличили до 50 мг в два приема. Группа пациентов, у которых конечная суточная доза топирамата составляла 400 мг, получала препарат в нарастающей суточной дозе: 50 мг в 1-й день приема, 100 мг — в 8-й, 150 мг — в 15-й, 200 мг — в 22-й день. Достижение суточной дозы в 300 мг было осуществлено на 29-й день приема препарата. Суточная доза в 400 мг была достигнута на 36-й день. Постепенное нарастание дозировки препарата проводилось с целью контролирования его переносимости пациентами. Уменьшение дозы препарата до 22-го дня приема не разрешалось. При наличии стойкой непереносимости препарата пациенты исключались из группы исследования. Постепенное снижение дозы препарата было возможным после двадцать второго дня исследования. При этом у пациентов с максимальной дозировкой препарата в 50 мг/сутки снизить суточную дозу за раз можно на 25 мг/сутки. У больных группы с максимальной дозировкой в 400 мг/сутки могли снизить дозу препарата в целом на 100 мг. Двойное слепое исследование проходило до возникновения парциального или генерализованного приступа тонико-клонических судорог, по истечении полугодичного периода с момента начала приема препаратов или до момента исключения пациента из исследования по причине непереносимости препарата, личному желанию или вследствие отсутствия наблюдений за состоянием больного.

В ходе проведения исследования пациенты или персонал должны были вести календарь приступов. Судорожные приступы кодировались в соответствии с Международной классификацией эпилептических приступов. Приступы классифицировались в соответствии с клиническими проявлениями и ЭЭГ. Профиль переносимости и безопасности препарата определялись при каждом посещении врача по параметрам клинической эффективности. Оценивались масса тела, данные лабораторного, физикального и неврологического обследования. Образцы групп крови для лабораторных исследований динамики концентрации препарата в плазме забирались на 8-й день исследования и через 127 дней (период стабилизации) или при последнем визите к врачу в рамках исследования.

Анализ данных

Первичной конечной точкой для оценки эффективности препарата в фазе двойного слепого исследования стал первый парциальный или генерализованный тонико-клонический приступ. Исходной точкой отсчета всего исследования служили данные по возникновению первых приступов во время предшествующих сравнительных исследований при применении топирамата в качестве средства монотерапии эпилепсии [6]. При анализе данных предполагалось, что стабильный уровень риска появления первых приступов эпилепсии (при целевой дозе 50 и 400 мг/сутки) составил 0,525 на протяжении всего исследования. Оценка эффективности и безопасности осуществлялась во всех когортах пациентов, рандомизированных и посетивших врача по крайней мере 1 раз в рамках исследования.

Кумулятивные уровни первичной эффективности варьировались в зависимости от времени появления первых приступов судорог в конце исследования или в другое время, начиная с 14-го дня,  и определялись по методу Kaplan — Meier. Картирование данных тестирования проводилось с целью оценки статистической значимости межгрупповых различий с уровнем статистической значимости Р ≤ 0,05.

Вероятность безсудорожного состояния у пациентов всех групп оценивалось по методу Kaplan — Meier. Оценка проводилась через 6 и 12 месяцев. Различия между группами оценивались с помощью t-теста.

Анализ времени до появления первых судорожных приступов и времени безсудорожного течения эпилепсии окончательно осуществлялся после сбора полной информации по всем исследуемым когортам. Для детей и подростков данные приводились отдельно. В нашей статье основной акцент сделан именно на эти возрастные группы пациентов.

Считалось, что побочные эффекты обусловлены терапией, если возникал новый тип приступа или увеличивалась степень тяжести заболевания. Жизнеугрожающие побочные эффекты требовали немедленного вмешательства или госпитализации. Побочные эффекты кодировались в соответствии с модифицированным Руководством по терминологии ВОЗ (WHOART). При этом учитывались особенности терминологии, использующейся при применении топирамата, поскольку такой нечеткий термин в WHOART, как «нарушение функции мышления», не вполне характеризует такие побочные эффекты, как замедление психомоторных реакций, затруднение концентрации внимания.

Результаты

Популяции пациентов

Среди 470 пациентов, которые были отобраны для проведения исследования, были дети и подростки (151; 32 %): 69 больных в возрасте 6–11 лет и 82 — 12–15 лет. После рандомизации всей популяции 74 детей и подростков были включены в группу, которая принимала 50 мг топирамата. Группа из 77 человек с аналогичным составом была отобрана для назначения конечной целевой дозы препарата 400 мг. При рандомизации все пациенты были равномерно распределены в лечебные группы по половому, возрастному, демографическому и другим основным критериям, учитывающимся в исследовании (табл. 1). Средний возраст пациентов составил 12 лет. 91 % детей и подростков, которые вошли в группы исследования, имели впервые выявленную эпилепсию со средним временем диагностирования 1 месяц до начала программы исследования. Из всех пациентов парциальные приступы были отмечены у 54 % и генерализованные — у 47 %.

Завершение исследования

По завершении исследования полностью прошли программу 133 из 151 пациента (88 %). Причинами выбывания пациентов из исследования были следующие: появление выраженных побочных эффектов (14,9 %); отказ выполнять предписания (2,1 %); невозможность продолжать участие в исследовании (2,1 %); по собственному желанию (1,1 %); по решению исследовательской бригады отменить терапию в связи с отсутствием приступов более 1 года (1,1 %).

Средние дозы и продолжительность терапии

Окончательная доза препарата составила 1,1 ± 0,4 мг/кг/сутки (43 мг/сутки) для пациентов, выделенных в группу с назначением топирамата в дозе 50 мг/сутки, для пациентов второй группы — 8,9 ± 3,7 мг/кг/сутки (364 мг/сутки). Показатели концентрации топирамата в плазме крови на 127-й день исследования составил 2,1 ± 1,0 и 13,1 ± 4,7 μг/мл соответственно. Дозировки и концентрации препарата в плазме крови у детей и подростков отображены в табл. 2. Средняя продолжительность двойного слепого исследования составила приблизительно 1 год (350 дней). При этом 79 % пациентов получали лечение не менее 6 месяцев. Полный курс терапии топираматом прошли 46 % больных. Некоторые пациенты получали лечение данным препаратом почти 2 года (600–691 день).

Эффективность

В подгруппе детей и подростков анализ по методу Kaplan — Meier показал, что время до первого появления судорожного синдрома больше у пациентов, получавших более высокую дозу топирамата (Р = 0,002; рис. 1). Вероятность продолжения безсудорожного периода до шести месяцев у пациентов, получавших суточную дозу топирамата 400 мг, составила 90 %, у больных, принимавших 50 мг/сутки, — 78 % (Р = 0,04). Вероятность продолжения безсудорожного периода до двенадцати месяцев составила 85 и 62 % соответственно (Р = 0,002). При распределении пациентов по типу приступов разница между группами была также достоверна в подгруппе детей и подростков с генерализованными приступами (табл. 3).

Переносимость и безопасность

Наиболее частые побочные эффекты, включая нейроповеденческие расстройства отображены в табл. 4.

Когнитивные расстройства (дизартрия, дислексия, затруднение концентрации, расстройства памяти различной выраженности, замедление психомоторики, неспецифические когнитивные расстройства) отмечались в 8 % случаев в группе с назначением конечной суточной дозы топирамата в 50 мг и в 20 % случаев — в группе приема 400 мг препарата. Указанные побочные эффекты встречались значительно чаще в детской группе по сравнению с группой подростков. В группе применения более высокой конечной суточной дозы топирамата явления парестезии встречались в четверти всех случаев в подростковой группе. Однако данное побочное действие не отмечалось в детской группе. В большинстве случаев все проявления побочных эффектов характеризовались течением легкой и средней степени тяжести. Среди других побочных эффектов дозозависимый характер носили потеря массы тела, парестезия, резкие смены настроения, неспецифические когнитивные расстройства. Появление головной боли имело обратную зависимость от дозы назначаемого препарата.

Значительная потеря массы тела была отмечена у 16 % подростков и у 7 % детей. Общий анализ изменений массы тела выявил отрицательную ее направленность относительно контрольного взвешивания перед началом программы исследования в 37 % случаев. При этом в группе приема конечной суточной дозы топирамата в 50 мг потеря массы тела отмечалась в 31 % случаев. В группе приема суточной дозировки в 400 мг аналогичный показатель составил 43 %. В отдельную группу были выделены пациенты с потерей массы тела более чем на 10 % от исходного уровня. Все они были старше одиннадцати лет. Индекс массы тела уменьшился с 24 до 22 кг/м² у одного подростка. Необходимость снижения дозы топирамата по причине резкого значительного снижения массы тела возникла у одного пациента 8 лет из группы с назначением конечной суточной дозы препарата в 400 мг. По указанной причине ни один пациент не был исключен из программы исследования.

Выраженность побочных эффектов вызвала прекращение лечения у 4 % из группы приема 50 мг топирамата и у 14 % пациентов, принимавших топирамат в дозе 400 мг/сутки. Из всех детей, которые входили в группу, принимающую препарат по 50 мг/сут., ни один не был исключен из исследования по причине развития когнитивных нарушений. Из группы с более высокой дозировкой препарата были исключено 7 человек с одним и более побочным эффектом нейроповеденческого характера. Из указанных эффектов отмечались: затруднение концентрации внимания — 3 случая; потеря привязки к пространственно-временным параметрам — 2 случая; бессонница, тревожность, неспецифические когнитивные расстройства, расстройства сознания, памяти, агрессивные реакции — по 1 случаю. Расстройства поведения значительной выраженности, при которых было решено исключить пациентов из программы исследования, проявлялись в пределах первых шести недель лечения у 7 из 9 пациентов. Появление жара и приливов как симптомов, ограничивающих дальнейшее участие пациентов в исследовании, было отмечено одним исследователем у трех детей в возрасте 6, 8 и 10 лет. У одного из этих детей было отмечено повышенное потоотделение, которое заметно усиливалось при жаркой погоде и исчезало в прохладе. В двух других случаях появления жара и приливов подчеркивается возможность их инфекционной природы. Один из этих детей получал антибиотики по поводу лихорадки до вступления в исследование. Второй ребенок вошел в программу исследования с обострением хронического тонзиллита. К серьезным проблемам со здоровьем, которые потребовали экстренного вмешательства во время программы исследования, можно отнести перекрут яичка и острый аппендицит. Ни один из этих случаев не был отнесен к последствиям приема топирамата. Во время проведения исследования летальных исходов не было.

Обсуждение

В подгруппе детей и подростков с впервые диагностированной эпилепсией (не ранее 3 мес.) или с рецидивом эпилепсии пациенты с назначенной суточной дозой препарата в 400 мг имели значительно более продолжительный безсудорожный период по сравнению с пациентами, получавшими более низкие дозы препарата. Данные такого характера отражают результаты, полученные при анализе всей популяции. Как сообщалось выше, назначение большей дозы топирамата значительно отдаляет момент появления рецидива эпилептического приступа. Необходимо отметить, что в данных исследованиях стояли задачи определения статистических различий внутри всей популяции. В нашем же случае речь идет именно об анализе субпопуляционных особенностей. Анализ, проведенный по материалам, полученным при изучении всей популяции, показал, что эффективность препарата зависит от возраста пациентов, типа и начала первых судорожных приступов, количества судорог за контрольный период. Однако в нашем исследовании было показано, что безсудорожный период за отчетное время встречался гораздо чаще именно в подгруппе детей и подростков. За 12 месяцев вероятность безприступного состояния у пациентов в группе с назначением суточной дозы топирамата 400 мг составляла 85 %. В то же время данный период у возрастной категории пациентов от 16 до 44 лет составил 71 %, у более старших пациентов — 70 %.

Видимость того, что присутствует явная зависимость результата лечения от применяемой дозы, может быть обусловлена лишь большей массой тела пациентов старшей группы. Средняя доза препарата у детей составила 1,1 ± 0,4 мг/кг/сутки в группе с суточной дозой 50 мг и 8,9 ± 3,7 мг/кг/сутки — в группе с большей дозировкой препарата. При этом данный показатель у взрослых составил 0,6 ± 0,2 и 4,0 ± 2,2 мг/кг/сутки соответственно. Зависимость эффективности лечения от возраста пациентов также может быть обусловлена наличием разнообразных форм эпилепсии, ее синдромов и их проявлений. Среди детей и подростков, которые состояли в группе приема топирамата в суточной дозе 400 мг, вероятность 12-месячного безсудорожного периода составляла 88 %, у пациентов с диагностированной эпилепсией с генерализованными судорожными приступами и 81 % — у пациентов с неполными эпиприступами. У взрослого контингента аналогичные параметры составляли 78 и 66 % соответственно. Невозможность углубленного анализа специфической зависимости возрастных особенностей синдромов эпилепсии была связана и с тем, что большая часть пациентов, участвовавших в исследовании, не имела информации относительно классификации указанных синдромов.

При выборе дозировки препарата 400 мг в сутки в данном исследовании не ожидалось, что она станет наиболее оптимальной в лечении пациентов с впервые диагностированной эпилепсией. Смысл ее использования заключался в том, чтобы показать четкую разницу в результатах лечения при назначении минимальной и максимальной дозы топирамата как препарата монотерапии. Анализ времени до первого судорожного приступа в популяции в двойном слепом рандомизированном исследовании показал, что различия между группами возникают уже в первую неделю исследования. Это дает основание предполагать ранний терапевтический эффект применяемого препарата при его титровании. Основные отличия, демонстрирующие преимущества более высокой дозы, наблюдались на 14-й день подбора дозы препарата, когда пациенты одной группы согласно схеме лечения должны были принимать 25 мг топирамата в сутки, тогда как в другой группе суточная доза составила 100 мг (средняя доза 24 и 92 мг соответственно). При анализе всей популяции по методу Kaplan — Meier вероятность появления приступов эпилепсии за указанный период составила 6,5 и 2,6 % соответственно [7]. За первые две недели приема топирамата 4 % детей и подростков, которые получали препарат в дозе 25 мг/сутки отметили наличие приступов. При этом в группе, в которой применяли до 100 мг в сутки, приступы не наблюдались. Вне зависимости от полученных на тот момент результатов говорить о выраженности эффекта не представлялось возможным в связи с продолжением подбора дозы препарата. Отдельное двойное слепое рандомизированное исследование [11] показало, что дозировки топирамата в 100 и 200 мг в сутки имеют не меньшую эффективность по сравнению с терапевтическими дозами карбамазепина и вальпроата при лечении впервые выявленной эпилепсии. Именно поэтому дозировка топирамата 100 мг в сутки явилась базовой для монотерапии эпилепсии у пациентов 6 лет и более.

Среди огромного количества двойных слепых рандомизированных исследований действия различных препаратов при монотерапии впервые диагностированной эпилепсии, к сожалению, практически не представлено данных, касающихся детских контингентов больных. Ни в одном исследовании не представлено достоверной документированной информации о преимуществах одного препарата перед другим в лечении впервые диагностированной эпилепсии. Именно поэтому исследование, которое было представлено, можно считать единственным в своем роде. В предыдущих работах при изучении дозозависимости эффекта топирамата в лечении впервые диагностированной эпилепсии [6] число детей и подростков, вовлеченных в исследование, было слишком малым (n = 37) для демонстрации статистически значимых отличий при применении различных доз топирамата. Кроме того, выборки такой мощности было не достаточно для определения закономерностей между возрастом пациента и дозой применяемого препарата.

На сегодня недостаточно двойных слепых рандомизированных исследований, выборка которых позволила бы определить с достаточной степенью статистической достоверности антиэпилептический эффект препаратов при использовании их для монотерапии впервые диагностированной эпилепсии и, в частности, в детских контингентах больных.

В тех работах, которые были представлены, 39–70 % детей не имели судорог на протяжении 6 месяцев [12, 13], 39–61 % исследуемого контингента — на протяжении 12 месяцев [13, 14]. При сравнении результатов, полученных при анализе данных исследования, проведенного нашими сотрудниками, и данных из других источников нас смутил их несколько незаконченный дизайн. В частности, отсутствовали четкие критерии подбора пациентов, использования той или иной дозы препаратов, отсутствие указаний на вид используемой дозы (фиксированный, оптимизирующийся). Кроме этого, обращали на себя внимание такие особенности, как отсутствие четких критериев времени выхода пациента из исследования и сроков проведения исследования, необходимых для получения адекватных результатов.

Частота побочных эффектов для детей и подростков отражала причину их появления. Так, мы считаем, что появление большей части нежелательных эффектов топирамата было связано с его накоплением за годичный и двухгодичный период приема. Доза топирамата в 8,9 мг/кг/сутки, которая достигалась у детей и подростков, — максимальная рекомендуемая суточная доза. Однако пациентам в возрасте 6–15 лет может потребоваться меньшая доза для оптимального контролирования впервые диагностированной эпилепсии. Кроме того, при использовании топирамата для монотерапии впервые диагностированной эпилепсии необходимо учитывать, что снижать его дозу в первые три недели после начала лечения нельзя. Только по прошествии этого периода возможно некоторое понижение дозы. Тем не менее топирамат переносился детьми и подростками относительно лучше по сравнению со взрослыми (9 и 14 % соответственно). Общая частота появления побочных эффектов у детей и подростков при использовании данного препарата была сходной с таковой во всей популяции. Однако случаи парестезии встречались даже реже именно в группе детей и подростков. Аналогично данным, полученным в других исследованиях, когнитивные побочные эффекты отмечались в группе с назначением суточной дозы препарата в 400 мг (20 %) по сравнению с группой пациентов, получавших 50 мг/сутки (8 %). Аналогичный показатель в другой группе достиг лишь 8 %. В клинической практике наиболее оптимальными суточными дозами топирамата будут являться 100 и 200 мг. При их использовании частота встречаемости выраженных побочных эффектов, связанных с расстройством когнитивных функций, не превышала 15 % в подгруппе из 77 детей и подростков, вовлеченных в двойное слепое сравнительное исследование [13]. По причине того, что дети получали более высокие дозы препарата (мг/кг) и концентрация препарата в плазме крови была несколько выше по сравнению с группой подростков, большее количество побочных эффектов в данной группе не было неожиданным явлением. Как и в других группах, такие дозозависимые побочные эффекты, как парестезия, потеря массы тела, снижение аппетита, а также когнитивные расстройства, имели место не только у детей, но и в подростковой группе. Дозозависимые побочные эффекты могут быть уменьшены или полностью исключены более четким подбором дозировки препарата.

Таким образом, наше исследование показало высокую эффективность использования топирамата как препарата для монотерапии впервые диагностированной эпилепсии, характеризующейся парциальными или генерализованными приступами судорог. В связи с дозозависимым эффектом топирамата мы считаем, что данная работа не является окончательной рекомендацией к назначению той или иной его дозы для лечения эпилепсии. Это связано еще и с наличием зависимости его клинической эффективности от возраста пациентов. Наши исследования и работы коллег, посвященные исследованию данной проблемы, свидетельствуют о целесообразности назначения данного препарата в начальной дозе 100 мг в сутки, что позволит адекватно оценить ответ пациента на монотерапию топираматом. Дальнейшее изменение назначаемой дозы должно проводиться сообразно с его клинической эффективностью у данного пациента.