Международный неврологический журнал 3(19) 2008

Введение

На протяжении многих лет внимание исследователей привлекает гипоксия головного мозга, которая обозначается как симптомокомплекс, обусловленный кислородной недостаточностью плода и новорожденного [3, 8, 11]. Повреждение нервной ткани в результате гипоксии-ишемии возникает вследствие сложного взаимодействия повреждающих механизмов различного уровня, дополняющих и усугубляющих воздействие каждого из них. При описании в литературе эти взаимодействия рассматривают как параллельное включение повреждающих механизмов в реализацию процесса гибели клетки (быстрое поражение митохондрий, прекращение синтеза АТФ, деструкция клеточных мембран и гибель клеток), так и активацию системы апоптоза [3, 8, 10].

Известно, что развитие симптоматической эпилепсии у детей, перенесших гипоксически-ишемическию энцефалопатию в анамнезе, обусловлено следствием селективного или диффузного некроза нейронов, status marmoratus базальных ганглиев вследствие нерегулируемого нейронального апоптоза или сохраняющихся повреждающих воздействий на фоне нарушений церебральной гемодинамики в отдаленном периоде [3, 8, 15, 17]. Симптоматическая эпилепсия в этих случаях может встречаться как у недоношенных, так и у доношенных новорожденных и сопровождаться ранними двигательными нарушениями (парезами), а также в ряде случаев задержкой психомоторного развития и интеллектуальной недостаточностью [2, 5, 11, 12, 13]. По данным M.S. Sher (1999), церебральная ишемия наблюдается у 77 % доношенных и 37 % недоношенных детей с судорогами.

Основы метода и принципы клинической интерпретации данных электроэнцефалограммы (ЭЭГ) у детей изложены во многих отечественных фундаментальных руководствах [4, 6, 7], а также в зарубежной литературе для неонатологов [12–17]. Метод ЭЭГ используют для диагностики начальной стадии заболеваний, функциональных и/или метаболических нарушений деятельности головного мозга новорожденных как при наличии, так и при отсутствии его органических поражений [10, 14, 16]. ЭЭГ-мониторинг незаменим при диагностике судорожных состояний у новорожденных. Регистрация ЭЭГ в период новорожденности позволяет максимально точно прогнозировать течение заболевания [10, 11, 16]. При широком спектре структурных и функциональных нарушений центральной нервной системы (ЦНС) в прогностическом отношении ЭЭГ существенно превосходит как традиционную клиническую оценку неврологического статуса, так и методы нейровизуализации при учете отсутствия нозологической специфичности данных ЭЭГ [1, 3, 10, 11, 15]. Становление паттернов ЭЭГ у новорожденных и детей раннего возраста тесно связано с созреванием механизмов регуляции функциональных состояний головного мозга в цикле «сон — бодрствование», что позволяет оценивать соответствие уровня зрелости ЦНС гестационному возрасту ребенка и обнаруживать задержки развития мозга [3, 5, 9, 13].

В формировании паттерна ЭЭГ участвуют три основных процесса: созревание специфических сенсорных проводящих путей и путей, связывающих неокортекс с подкорковыми неспецифическими системами регуляции; созревание синаптического аппарата коры и интракортикальных ассоциативных волокон; развитие нейротрансмиттерных систем [8, 13, 16]. Из-за суммации процессов, происходящих во множестве нервных клеток, изменения потенциалов поверхностной ЭЭГ характеризуют общий функциональный фон, обусловленный поступлением информации из внешней среды по специфическим сенсорным каналам и приводящий к возникновению мозаики процессов, функциональной активации/инактивации в различных зонах неокортекса, а также за счет неспецифической модуляции деятельности коры головного мозга. На разных уровнях ствола мозга, а также в структурах лимбической системы, в базальных отделах переднего мозга и во фронтальном неокортексе расположены нейронные системы, которые через восходящие и нисходящие диффузные связи с большинством областей коры способны изменять ее функциональное состояние [2, 9, 12].

Целью настоящего исследования был анализ нейрофизиологических параметров биоэлектрической активности головного мозга (по данным компьютерной ЭЭГ) у детей раннего возраста с симптоматической эпилепсией (СЭ) на фоне последствий острой гипоксически-ишемической энцефалопатии (ГИЭ).

Материал и методы

Настоящая работа проводилась на базе отделения реабилитации и восстановительной терапии Красноярской городской детской больницы № 8, отделения патологии раннего возраста Красноярской краевой клинической детской больницы в течение 2001–2005 гг. Проведено комплексное обследование 472 детей, в том числе 253 (53,6 %) мальчиков и 219 (46,4 %) девочек. Возраст обследованных детей варьировал от 1 недели до 5 лет, средний возраст составил 25,5 ± 18,4 мес. (95% ДИ: 11–44,5). У 370/472 (78,39 %) наблюдаемых детей (по данным нейросонографического исследования) отмечались признаки церебральной ишемии, в том числе в 206/370 (55,68 %) случаях выявлены признаки церебральной ишемии II–III ст., в 164/370 (44,32 %) случаях — церебральной ишемии I ст.

При обследовании 63,51 % (235/370) детей с ГИЭ выявлены пароксизмальные состояния эпилептической и неэпилептической этиологии в анамнезе. Реанимационные мероприятия в период новорожденности отмечены у 153/472 (32,42 %) наблюдаемых детей, из них у 81/153 (34,5 %) — пароксизмальные состояния эпилептической и неэпилептической этиологии.

Для решения поставленной цели общая выборка была разделена на 2 сопоставимые группы в зависимости от возраста детей. В 1-ю группу были включены дети в возрасте от периода новорожденности до 24 мес. (2 лет), средний возраст составил 11,2 ± 2,3 мес. (95 % ДИ: 6–12); 2-ю группу составили дети в возрасте от 24 мес. (2 лет) до 60 мес. (5 лет), средний возраст — 35,6 ± 9,8 мес. (95% ДИ: 32–46).

Средний возраст дебюта СЭ составил 10,7 ± 9,5 мес. (95% ДИ: 2–16). Длительность СЭ варьировала от 1 мес. до 12 мес. (средняя длительность — 6,5 ± 2,8 мес.), в том числе: до 1 мес. — 33,62 % (79/235 обследованных), от 1 до 6 мес. — 41,28 % (97/235), от 6 мес. до 12 мес. — 25,11 % (59/235 детей).

Частота эпилептических приступов варьировала от 1 до 58 в мес. (средняя частота — 35,3 ± 12,7), в том числе: 1–3 приступа в мес. — у 24,26 % (57/235) детей, 4–12 в месяц — у 29,79 % (70/235), более 1–2 раз в день — у 45,96 % (108/235) юных пациентов.

Объем обследования включал следующие методы:

1) клинико-анамнестический; 2) нейрофизиологический; 3) ультразвуковой; 4) нейрорадиологический.

В каждом случае принимались во внимание данные отягощенного акушерско-гинекологического анамнеза, генитальной и соматической патологии матери; особенности клинического течения беременности и родов, способы родоразрешения, применение акушерских пособий. Кроме того, учитывались результаты клинического осмотра в родильном доме, отражающего общее состояние новорожденного (оценка по шкале Апгар, показатели физического развития ребенка и их динамика, оценка степени зрелости, наличие транзиторных состояний периода новорожденности, проведение реанимационных мероприятий и т.д.).

Особое внимание уделялось оценке неврологического статуса новорожденного: поза, крик, эмоции, мышечный тонус, спонтанная двигательная активность, сфера безусловных рефлексов, наличие патологических симптомов, очаговая симптоматика, тремор, срыгивания и др. Учитывались данные амбулаторной карты пациента, отражающие динамическое наблюдение педиатра в течение первого года жизни, в том числе: оценка неврологического статуса, наличие и характер очаговой симптоматики, менингеальных симптомов, патологических рефлексов, результаты исследования психомоторной и вегетативно-трофической сфер. Особое внимание уделялось анализу данных нейросонографического, офтальмологического и рентгенологического исследований ребенка в анамнезе.

Нейросонография (НСГ) проводилась всем детям первого года жизни по общепринятой полипозиционной методике в начале курса восстановительной коррекционной терапии и по окончании лечения. Локация структур головного мозга проводилась в саггитальной и фронтальной плоскостях через большой родничок с использованием цифрового допплерографического спектрального и цветного линейно-конвексного сканера Aloka-1200 (Япония). При анализе сонографических признаков оценивали: размеры основных структур головного мозга и вентрикулометрических параметров; характер и размеры выявляемых патологических образований; определяли степень эхогенности и эхоструктуры мозга. Особое внимание обращали на следующие изменения: отечность паренхимы головного мозга, единичные или множественные кисты сосудистого сплетения боковых желудочков мозга, кровоизлияния, участки двустороннего перивентрикулярного обызвествления или лейкомаляции, дилатацию желудочковой системы мозга (пассивную гидроцефалию), асимметрию боковых желудочков, атрофические/рубцовые изменения головного мозга, участки некроза.

Эхоэнцефалоскопия (ЭЭС) проводилась всем пациентам старше 12 мес. с использованием эхоэнцефалоскопа «ЭЭС-12» (Россия) по общепринятой методике в положении ребенка лежа на спине с поворотом головы в стороны. Оценивались следующие показатели: величина смещения срединных структур (М-эхо), ширина III желудочка, вентрикулярный индекс, выраженность латеральных сигналов.

При обнаружении у детей по данным НСГ органической патологии (лейкомаляция, постгеморрагическая вентрикуломегалия, гипоплазия мозга) проводились компьютерная аксиальная томография (27 детей) и магнитно-резонансная томография (34 ребенка) на томографах Siemens (Япония) с мощностью магнитного поля 0,5–1,5 Тесла.

Компьютерная электроэнцефалография проводилась всем детям в динамике через 3, 6 и 12 мес. с использованием электроэнцефалографов «Энцефалан 31-03» (Таганрог, Россия) и Neurotravel (Италия). По показаниям проводился ЭЭГ-видеомониторинг по стандартной методике с учетом полиграфических показателей основных фаз цикла «сон/бодрствование».

Статистическая обработка результатов выполнена с помощью пакета прикладных программ Statistica 6.0 (StatSoft, USA).

Результаты и обсуждение

Анализируя тип эпилептических приступов у обследованных детей, нами показано статистически значимое преобладание легких или фрагментарных (фокальных) припадков в виде повторяющихся сокращений лицевой мускулатуры, длительной девиации взора, оральных автоматизмов или автоматизмов одной или нескольких конечностей — 44,26 % (104/235) случаев. Клонические припадки отмечены у 49/235 (20,85 %) детей, тонические приступы — в 17,45 % (41/235) случаев, смешанные тонико-клонические припадки — у 35/235 (14,89 %) обследованных, миоклонические припадки были зарегистрированы у 6 детей (2,55 %).

У всех детей с фокальными и полиморфными припадками (38,7 % от общей выборки) при стандартизированном неврологическом обследовании выявлена очаговая неврологическая симптоматика. По данным нейровизуализации (КТ и/или МРТ головного мозга), проведенных в 17,45 % (41/235) случаев, в 9,79 % (23/235) было выявлено наличие органических изменений головного мозга в виде постгеморрагических петрификатов и кист, преимущественно на уровне подкорковых, субталамических образований, в веществе мозга, а также в виде порэнцефалитических кист и лейкомаляции, преимущественно лобно-теменно-височной локализации с атрофией коркового мозгового вещества в сочетании с умеренной или выраженной, преимущественно наружной, гидроцефалией. В 7,66 % (18/235) случаев на МРТ (0,2 и 0,5 Тесла) и КТ головного мозга патологии не было, несмотря на наличие более чем у трети обследованных умеренного или выраженного неврологического дефицита, что обусловлено низкой разрешающей способностью диагностической аппаратуры.

Антиэпилептическую терапию получали 86,8 % (204/235) наблюдаемых нами детей. В 79,4 % (162/204) случаев применялся депакин энтерик и депакин в форме сиропа в виде монотерапии в средней терапевтической дозировке 392 мг/сутки, в 20,5 % (42/204) — депакин хроно в средней терапевтической дозировке 320 мг/сутки. В 7,2 % (17/235) случаев назначались препараты группы карбамазепина (преимущественно финлепсин ретард или тегретол ЦР) в средней терапевтической дозировке 210 мг/сутки. У 5 детей в возрасте от 3 до 5 лет использовался топирамат (топамакс) в средней суточной дозе 45 мг/сутки. Кроме того, в трудно курабельных случаях (10 из 235 наблюдений), назначалась комбинированная терапия: депакин в средней дозе 240 мг/сутки в сочетании с топираматом в средней дозе до 7 мг/кг, депакин в сочетании с ламикталом (30 %) в средней дозе 54 мг/кг.

Всем больным на фоне проводимой терапии проводилось исследование биоэлектрической активности головного мозга с использованием методики КЭЭГ-мониторирования пассивного бодрствования и состояния сна. При этом ЭЭГ сна проводилась нами в 70,64 % (166/235) всех клинических наблюдений. Иктальный паттерн ЭЭГ был выявлен у 64,68 % (152/235) обследованных детей.

По характеру изменений основных нейрофизиологических параметров ЭЭГ нами получены следующие данные. В 16,6 % (39/235) наблюдений зарегистрированы значительные общемозговые изменения биоэлектрической активности головного мозга с заинтересованностью глубинных медиабазальных отделов полушарий, с наличием признаков фокальной эпилептиформной активности и вторичной билатеральной синхронизацией или генерализацией), при этом альфа-активность отсутствовала в 71,79 % (28/39) случаев при ЭЭГ-паттерне, соответствующем типу «модифицированной гипсаритмии», альфа-активность по типу «оскольчатого» альфа-ритма зарегистрирована в 17,95 % (7/39) наблюдениях, при этом средняя частота альфа-ритма составила 7,1 ± 0,6 Гц.

В 33,62 % (79/235) случаев отмечены умеренные общемозговые изменения биоэлектрической активности с наличием фокальной эпилептиформной активности и/или фокальной эпилептиформной активности с вторичной билатеральной синхронизацией или генерализацией. Альфа-активность низкого индекса со средней частотой 7,4 ± 0,6 Гц зарегистрирована у 64,56 % (51/79) обследованных детей. Средний индекс дезорганизованного по частоте и амплитуде альфа-ритма отмечен в 16,46 % (13/79) наблюдений. Альфа-активность не регистрировалась в 10,13 % (8/79) случаев. В 8,86 % (7/79) ЭЭГ доминировал соответствующий возрасту альфа-ритм, хорошо выраженный как в сенсомоторной зоне, так и в затылочных областях, с относительно сохранным зональным градиентом.

В 8,51 % (20/235) наблюдений отмечены легкие изменения биоэлектрической активности с признаками дисфункции, преимущественно неспецифических срединных структур мозга без фокальных изменений и пароксизмальной активности в состоянии пассивного бодрствования, но с наличием эпилептиформной (4 из 20 детей) и условно эпилептиформной активности (8 из 20 детей) в начальной и переходной стадиях сна, с нарушением формирования основных фаз сна. Альфа-активность со средней частотой 7,6 ± 0,5 Гц высокого и среднего индекса зарегистрирована в 70 % (14/20) наблюдений, низкого индекса — в 30 % (6/20).

У 41,28 % (97/235) обследованных детей фокальной и эпилептиформной активности по данным интериктальной ЭЭГ не выявлялось, но в 77,2 % (51/66) случаев отмечено нарушение формирования основных стадий фаз сна с преобладанием переходной и недифференцированных стадий. При этом альфа-активность со средней частотой 7,4 ± 0,6 Гц среднего и высокого индекса зарегистрирована в 69,7 % (46/66) наблюдений, низкого индекса — в 21,2 % (14/66).

У 38,72 % (91/235) обследованных больных зарегистрированы признаки нейрофизиологической незрелости головного мозга, выраженность которой статистически значимо коррелировала как с тяжестью общемозговых изменений (р ≤ 0,05), так и с выраженностью эпилептиформной активности (р < 0,01).

Внедрение нами ЭЭГ-видеомониторинга в Красноярске в клиническую практику позволило в течение одного года подтвердить диагноз СЭ в 4,66 % (22/472) клинических случаев и в 7,2 % (34/472) исключить наличие эпилептических припадков.

При динамическом клинико-электроэнцефалографическом наблюдении за детьми с СЭ на фоне приема антиконвульсантов отмечались следующие изменения. У детей с типичными эпилептиформными изменениями на ЭЭГ (235/472) отмечено статистически значимое увеличение индекса альфа-активности как по теменно-затылочным, так и парацентральным (сенсомоторным) отведениям. В 71,91 % (169/235) случаев улучшение параметрических показателей альфа-ритма сочеталось с уменьшением (30,18 %) или исчезновением (69,82 %) эпилептиформной активности. В 17,87 % (42/235) обследованиях отмечена неустойчивость фокальных, мультифокальных и вторично-генерализованных («модифицированная гипсаритмия») паттернов ЭЭГ с трансформацией эпилептиформных изменений, что в трети случаев сочеталось с фармакорезистентностью к противоэпилептическим препаратам первого и второго выбора (34,89 %).

По данным анализа дневника припадков, в 31,1 % (73/235) наблюдений отмечалось снижение частоты эпилептических припадков более чем на 50 % от исходного уровня (до лечения). Купирование эпилептических приступов на фоне терапии отмечено у 68,94 % (162/235) детей.

Клинический пример. Мальчик А., в 1,5 месяца впервые обследовался у невролога по поводу перинатального поражения ЦНС гипоксически-геморрагического генеза со спастическим тетрапарезом и задержкой моторного развития, восстановительный период. Данные анамнеза: возраст матери на момент вынашивания настоящей беременности и родов — 24 года, мать ребенка страдала хроническим пиелонефритом, на момент родов — в стадии ремиссии. Беременность I, роды 1. Беременность протекала с гестозом 1–2-й половины (отеки, повышение АД до 145/95 мм рт.ст.), маловодием, анемией (Hb 92 г/л), продолжающейся более 2 недель, в 16 недель беременности — угроза прерывания. Роды в срок, естественным путем, без стимуляции, стремительные, длительность безводного периода 3 часа 15 минут. Родился мальчик с массой 3050 г, длиной 50 см, окружность головы — 34 см, окружность груди — 32 см. Оценка по шкале Апгар — 5/8 баллов. Состояние оценено как состояние средней степени тяжести. Крик слабый, ЧДД — 64 в минуту, пульс — 148 в 1 минуту, тоны ритмичные, шумов нет. На вторые сутки после рождения отмечалось резкое ухудшение состояния ребенка в виде нарастания общей и очаговой неврологической симптоматики, гипертермии в течение 3 суток, появление фокальных клонических, адверсивных и полиморфных асимметричных тонико-клонических приступов с преобладанием клонического компонента. В связи с тяжестью общего состояния ребенка, обусловленной церебральной ишемией III степени, и подозрением на субарахноидальное кровоизлияние на 2-е сутки пациент переведен из родильного дома в отделение реанимации Красноярской краевой клинической детской больницы, где находился на ИВЛ в течение 10 дней. После стабилизации жизненно важных соматических функций ребенок был переведен в отделение патологии новорожденных с диагнозом: субарахноидальное кровоизлияние, смешанная сообщающаяся гидроцефалия, спастический асимметричный тетрапарез, судорожный синдром. В течение месяца получал депакин энтерик в сиропе в дозе 90 мг/сут. Судороги купированы. В 5-месячном возрасте (через 2 недели после повторной вакцинации АДСМ) у ребенка (на фоне минимальной гипертермии и интоксикации) развились повторные адверсивные и полиморфные асимметричные клонические и преимущественно атонические приступы.

Данные ультразвукового исследования головного мозга (НСГ): 5-й день жизни — признаки субарахноидального кровоизлияния в виде расширения сильвиевой борозды и ее гиперэхогенности; 2-я неделя — асимметричные порэнцефалитические кисты, единичные петрификаты, признаки сообщающейся неокклюзионной гидроцефалии.

Ребенку проведена компьютерная ЭЭГ в динамике. В возрасте 5,5 мес. зарегистрированы выраженные изменения ЭЭГ по эпилептиформному типу, по характеру изменений соответствующие модифицированной гипсаритмии, с доминированием в 85 % записи генерализованного эпилептиформного паттерна амплитудой свыше 1000 мкВ с асимметрией представленных изменений и наличием в короткие по времени промежутки (менее 3 сек) стойкой фокальной эпилептиформной активности в виде комплексов «острая — медленная волна» 1,5–2 Гц амплитудой до 600 мкВ в лобно-теменно-центральной области, преимущественно правого полушария.

При офтальмологическом обследовании выявлены признаки частичной нисходящей атрофии зрительных нервов. МРТ головного мозга была проведена ребенку в возрасте 2,5 года (рис. 1). Выявлены: кистозная дегенерация вещества теменных долей, смешанная неокклюзионная гидроцефалия, фокальная корковая атрофия лобно-теменной локализации.

Кроме того, было проведено серологическое исследование с целью исключения нейроинфекций: токсоплазмоз (IgМ и IgG — отрицательные; цитомегаловирус (IgM и IgG — отрицательные), вирус простого герпеса (IgM и IgG — отрицательные). По данным спондилографии выявлен ротационный подвывих в атлантоосевом суставе.

В настоящее время ребенок наблюдается нами по поводу симптоматической лобнодолевой эпилепсии с частыми полиморфными (адверсивными, соматомоторными клоническими, атоническими) эпилептическими приступами (до 58 в день до начала терапии) на фоне стойких последствий острой гипоксически-ишемической энцефалопатии в виде смешанной неокклюзионной гидроцефалии и кистозно-атрофическими изменениями лобно-теменной локализации, с неврологическим дефицитом в виде спастического тетрапареза, преобладающего слева, глазодвигательными расстройствами с частичной нисходящей атрофией зрительных нервов, задержкой психомоторного развития. На старте терапии СЭ в течение 9 мес. использовался депакин в сиропе, в дальнейшем — депакин хроно в дозе 60 мг/кг в сутки. Отмечена положительная динамика в виде отчетливого снижения частоты приступов до 2–4 в день. Однако отчетливого изменения паттерна ЭЭГ не зарегистрировано, в связи с чем проведена коррекция противоэпилептической терапии: комбинация депакина хроно в дозе 45 мг/кг в сутки и топамакса в суточной дозе 5 мг/кг в сутки. На фоне дуотерапии в течение 1,5 мес. была достигнута клиническая ремиссия СЭ, электроэнцефалографическая ремиссия достигнута через 5 мес. в виде полного подавления вторично-генерализованной эпилептиформной активности с сохранением негрубого, но устойчивого фокуса в правой лобной области (рис. 2).

Выводы

1. В структуре симптоматической эпилепсии на фоне последствий острой ишемически-гипоксической энцефалопатии новорожденных статистически значимо преобладали фокальные и вторично-генерализованные формы эпилепсии (р < 0,05).

2. Несмотря на выраженность клинических проявлений эпилептических приступов, у обследованных детей с СЭ при проведении рутинной интериктальной ЭЭГ отмечены умеренные и легкие общемозговые изменения биоэлектрической активности в 33 % случаев, у 41,3 % обследованных детей фокальной и/или эпилептиформной активности по данным интериктальной ЭЭГ не выявлено.

3. Внедрение методов динамического суточного мониторирования ЭЭГ, включая ЭЭГ сна, и ЭЭГ-видео-мониторирования в клиническую неврологическую практику позволило значительно улучшить качество оказываемой лечебно-диагностической помощи больным с последствиями острой гипоксически-ишемической энцефалопатии, оптимизировать подбор противоэпилептических препаратов и снизить степень инвалидизации наблюдаемых пациентов.

4. Отмечена эффективность современных методов нейровизуализации (МРТ головного мозга с мощностью более 1,5 Тесла), позволивших в 56,1 % клинических случаев подтвердить наличие структурных изменений головного мозга и их причинную значимость в развитии симптоматических эпилепсий у детей, перенесших острую гипоксически-ишемическую энцефалопатию.

5. Ранняя диагностика и своевременная фармакологическая коррекция СЭ путем назначения современных антиэпилептических препаратов с индивидуальным подбором дозы, учетом формы эпилепсии и характера ЭЭГ-паттерна, фоновой соматической патологии, явились эффективными профилактическими методами развития как соматических, так и неврологических осложнений.