Газета «Новости медицины и фармации» 17(257) 2008

Продолжение. Начало в №11 (247)

Резистентность МБТ к противотуберкулезным препаратам

Эта эпидемия туберкулеза отличается от всех предыдущих именно тем, что движущей силой ее является резистентность МБТ к ПТП. На международном совещании по туберкулезу, организованном фармакологической компанией Wyeth-Lederle и Американской ассоциацией образования и научных исследований туберкулеза (ASTER) в Киеве (1999 г.), я высказал свою точку зрения таким образом. Вначале задал вопрос председателю конференции профессору М.D. Iseman: «Вы рассматриваете полирезистентность МБТ к ПТП только как следствие антибактериальной терапии, как ее осложнение, препятствующее проведению эффективного лечения?» И получил на него утвердительный ответ. Затем я ответил следующим образом: «Мы рассматриваем эту проблему несколько шире. Адаптационные механизмы всех форм жизни, в том числе МБТ, универсальны. И если мы заставляем микроб бороться за существование при помощи стрептомицина, то при этом у него кроме устойчивости к стрептомицину автоматически вырабатывается резистентность не только к ПТП, но и к неантибактериальным повреждающим факторам, в первую очередь к иммунным механизмам. По нашим данным, лекарственноустойчивые штаммы МБТ могут игнорировать иммунную систему больного, даже если изначально она была в хорошем состоянии». Я заявил впервые на международном совещании о свое­образном донецком феномене.

Трагедия этой эпидемии не в том, что развилась устойчивость МБТ к ПТП. Ведь все эпидемии туберкулеза в доантибактериальную эру затихали самостоятельно, спонтанно. Значит суть вопроса не в антибиотиках. Дело в том, что новые сверхсильные штаммы МБТ резистентны ко всем повреждающим факторам и к иммунным механизмам гуморального и клеточного звеньев иммунной системы. В этом беда. Фтизиатры всех стран мира на протяжении 60 лет вели отрицательную, с точки зрения ожидаемого результата, селекцию МБТ при помощи мощных повреждающих факторов, какими являются ПТП. И теперь ликвидировать последствия лекарственной устойчивости МБТ нам не удается так просто. На одном из республиканских совещаний профессор М.М. Савула из Тернополя говорила: «В чем проблема? Мы же начали свою деятельность в доантибактериальную эру и справлялись с туберкулезом в ряде случаев достаточно успешно, применяя лечебный пневмоторакс, пневмоперитонеум, методы коллапсохирургии, лечебное питание, санаторное лечение и другое». И она рекомендует в эру полирезистентного туберкулеза вернуться к методам доантибактериального периода, направленным на повышение реактивности больного. Ведь еще Авиценна 1000 лет назад считал чахотку излечимым заболеванием. Лечение туберкулеза, по рекомендации Авиценны, нужно было начинать с укрепления организма больного. Если эта задача решалась, то туберкулезный процесс протекал более доброкачественно или шел по пути излечения. Эти данные имеются в 7-томном издании трудов Авиценны.

При помощи АБП мы выпустили джинна из бутылки. Биосфера выжила, и прекрасный мир, который мы видим в красках вокруг себя, возник в результате эволюции в борьбе с целым рядом очень сильных повреждающих факторов. Мы не знаем, какой была биосфера до Всемирного потопа. Мы знаем, что было несколько периодов оледенения с последующим потеплением на Земле. И следовательно, все живое имеет высокую степень устойчивости к температурным повреждающим факторам. Об этом свидетельствует большое разнообразие форм жизни не только в экваториальных широтах, но и вблизи полюсов Земли: в Заполярье и Антарктиде. То есть речь идет о том, что понятие резистентность, устойчивость или толерантность по отношению к экстремальным факторам окружающей среды — это не новая ситуация для микробной клетки. В связи с многообразием повреждающих факторов, живые организмы выработали его в дальнейшем применительно к конкретному повреждающему фактору, например к изониазиду или рифампицину. Я хочу еще раз подчеркнуть, что ученые Москвы и в известной степени киевляне пока не разделяют в полной мере наш взгляд на полирезистентность как на универсальную устойчивость МБТ ко многим, в том числе неантибактериальным, повреждающим факторам. Такое видение этой проблемы родилось впервые в условиях Донецка. Этому способствовало то обстоятельство, что мы долго занимались очень сложной клинической моделью туберкулеза, в которой туберкулез сочетался с пневмокониозом, а именно силикотуберкулезом легких. Изучая больных с чистыми формами силикоза без клинических проявлений туберкулеза, мы нашли в мокроте таких больных измененные штаммы МБТ (L-формы) в 57 % случаев [19, 22]. Что касается больных силикотуберкулезом, у которых выделение коховских штаммов МБТ является редким явлением, не превышающим 5 % в целом на всем контингенте больных кониотуберкулезом, то именно у этих, казалось бы, абациллярных больных частота выделения L-форм МБТ составила 97,3 %. Мы пришли к заключению о том, что в легких, поврежденных пылью, содержащей SiO₂, в минерализованных легких, в которых резко нарушены вентиляция и кровоток, созданы жесточайшие условия глубокой гипоксии при отсутствии питательного субстрата, выживают только сильнейшие МБТ, причем выживают неплохо. Потому что при однократном посеве мокроты на среду Школьниковой мы получали почти 100 % (97,3 %) положительный результат — рост культуры L-форм МБТ. Такой высеваемости мы не могли добиться по отношению к коховским штаммам МБТ. То есть коховские штаммы МБТ — это овечки безропотные, а устойчивые штаммы — это львы, ягуары, тигры, но, во всяком случае, это страшные звери, против которых у нас эффективных методов борьбы нет.

Я сделал такое вступление потому, что если стать на официальную точку зрения и изложить вам только то, что имеется в литературе по этому вопросу, то мне достаточно 5 минут. Если развернуть эту проблему в клиническую практику, то я или должен быть перед вами неоткровенным и выдавать общественную точку зрения, которая лишь частично отражает проблему, или быть полностью откровенным. Но тогда нам не обойтись без усложнения этого вопроса.

По официальным данным, устойчивость МБТ к ПТП подразделяется на первичную и вторичную. Первичная устойчивость выявляется при первом посеве мокроты до назначения антибактериальной терапии больному с впервые выявленным бациллярным туберкулезом. Вторичная устойчивость развивается в процессе проведения основного и дополнительных курсов ХТ по соответствующим схемам. Первичная устойчивость на заре антибактериальной терапии была чрезвычайно редким казуистическим явлением, не имевшим практического значения. Она отмечалась в 0,01–0,001 % случаев. Именно на заре АБТ широко пользовались монотерапией — одной только ПАСК, стрептомицином или изониазидом. Произошел скачок увеличения устойчивости к стрептомицину, ПАСК и изониазиду.

Первичная устойчивость не в прямом смысле первичная. Если мы будем говорить о первичной устойчивости в рафинированном понимании этого слова, то мы знаем, что в дикой культуре МБТ, содержащей стандартный штамм Н₃₇Rv, в составе микробной популяции, состоящей из 1 млрд МБТ, содержатся, как правило, единичные микробные клетки, обладающие универсальной устойчивостью ко многим повреждающим факторам, в том числе к ПТП. Чаще природный вариант первичной устойчивости МБТ проявляется только к 1 ПТП при условии, что данный больной и его предшественник в эпидемиологической цепочке не принимали ПТП только потому, что ПТП еще не существовало. Если генез резистентности МБТ рассматривать, не привязываясь только к ПТП, то я привожу официальные данные о том, что первичная устойчивость к стрептомицину или рифампицину возникла до появления антибактериальных препаратов на Земле. То есть понятие «резистентность» характеризует универсальные свойства сверхсильных штаммов МБТ, способность их противостоять повреждающему действию физических, химических и биологических факторов. В чистом виде первичная устойчивость рождается на основе врожденной резистентности отдельных штаммов, имеющихся всегда в составе дикой популяции МБТ. Что же происходит потом? Чтобы ответить на этот вопрос, нужно ознакомиться с теориями, опубликованными в литературе: селекционной, адаптационной и мутационной.

1. Селекционная теория

Вы прекрасно понимаете смысл селекционного механизма выработки устойчивости. Представьте себе того первого больного в 1943 году, которому впервые ввели стрептомицин при наличии у него острой фазы туберкулеза. Популяция МБТ в организме этого больного соответствует дикому коховскому штамму Н₃₇Rv, она никогда не подвергалась ранее воздействию стрептомицина и обладает в целом высокой чувствительностью к нему. Мы заведомо знаем, что во всей микробной популяции этого больного содержится какое-то небольшое количество штаммов, природно устойчивых. И здесь — как в рулетке: может быть выпадет так, что этот микроб родился устойчивым к стрептомицину, или к изониазиду, или рифампицину, который появится только в 1965 году. Речь идет о том, что селекция — это отбор, который в естественных условиях идет по законам эволюции. Но селекция может проводиться по воле человека. Например, выведение новых сортов растений и видов животных. В условиях антибактериальной терапии тоже происходит отбор лучшего, то есть самого сильного микроба, кому это надо? Я назначаю рифампицин больному с острой формой туберкулеза в 1963 г. (1-й год его использования) и провожу выделение штамма, устойчивого к рифампицину. Но это только в том случае, если устойчивость к рифампицину заложена в генетическом аппарате природно устойчивого штамма МБТ. Рулетка сыграла, выпал выигрыш с точки зрения селекции, но проигрыш в том отношении, что туберкулезный процесс будет прогрессировать, как только я прекращу лечение рифампицином или даже буду продолжать лечение — не имеет значения. Причем на первом этапе лечения погибнет часть микробной популяции за счет разрушения чувствительных к рифампицину МБТ и я получу клиническое улучшение, так как острая фаза туберкулеза закончится, но останутся устойчивые штаммы МБТ, которые после окончания лечения продолжат свое развитие, повысят свою митотическую активность и заполнят организм больного, который является средой обитания для них. Если про­анализировать историю химиотерапии туберкулеза, то нужно признать, что уже с начала 90-х годов во всех странах мира отмечено стремительное увеличение лекарственной устойчивости МБТ к АБП, и прежде всего первичной лекарственной устойчивости. Первичная устойчивость МБТ в 1993 году на территории Российской Федерации составила 50,1 %. Это значит, что половина больных уже в 1993 году была стеснена в плане возможностей получать полноценное лечение. В последующих работах из ЦНИИТ РФ это число увеличивается и по разным данным превышает 60 %. Я не говорю о тюремном контингенте больных, о тюремном туберкулезе, при котором явление лекарственной полирезистентности по Российским данным достигает 99 %. В Украине первичная устойчивость к стрептомицину и изониазиду достигают 70 %. К другим ПТП первичная устойчивость встречается реже. В частности, не велика первичная устойчивость к пиразинамиду и этионамиду. Именно эти препараты, которые не были главными в комплексном лечении туберкулеза, сейчас постепенно продвигаются вверх с точки зрения фактической противомикробной активности. Обобщая вопрос о первичной устойчивости туберкулеза, мы должны признать, что это мнение стало встречаться достаточно часто. Первичная устойчивость МБТ к ПТП значительно ограничивает возможности АБТ и резко снижает эффективность лечения. Имеется прямая зависимость эффективности лечения от степени резистентности МБТ и количества препаратов, к которым выявлена устойчивость. По международным данным, первичная устойчивость чаще развивается к одному ПТП: стрептомицину или изониазиду; очень редко — к двум препаратам. Но если при этом сохраняется чувствительность к рифампицину, то удовлетворительные результаты можно получить в 60 % случаев. Если развивается устойчивость к изониазиду и она сочетается с устойчивостью к рифампицину, такое явление ВОЗ относит к случаям полирезистентного туберкулеза. С точки зрения прямого значения слова, полирезистентность — это устойчивость ко многим ПТП, если не ко всем. Речь идет прежде всего об основных ПТП. Но устойчивость к 4–5 основным препаратам — явление редкое. Именно статистические предпосылки о том, что полирезистентность чаще налюдается к двум ПТП и реже — к трем позволили выдвинуть идею интенсивного лечения набором ПТП, состоящим из 4–5 ПТП, без определения устойчивости МБТ, вслепую.

Хотя первичная устойчивость МБТ к ПТП выявляется впервые у данного больного, но генез ее вторичный, то есть этот больной заразился инфекцией, получая ее от больного хронической формой туберкулеза. Причем не обязательно источником инфицирования является известный вам больной, выделяющий резистентные штаммы МБТ. Устойчивость МБТ является результатом ступенчатой передачи инфекции в эпидемиологической цепи всех больных туберкулезом, живущих в антибактериальную эру. В лабораторных условиях мы имеем возможность определить степень лекарственной устойчивости: слабую, среднюю и сильную. В дидактическом смысле я могу условно сказать, что этот подросток заразился от своего отца, больного бациллярным туберкулезом, который длительно получал АБ лечение. А папа, в свою очередь, заразился от сотрудника, который получил инфекцию от неизвестного лица. Как правило, запуску механизма устойчивости МБТ предшествует длительный период применения ПТП у большого ряда больных, составляющих эпидемиологическую цепочку. Исследованиями М.А. Клебанова и Р.О. Драбиной (1957) [9] было доказано, что устойчивость к ПАСК, стрептомицину и изониазиду в условиях монотерапии развивается быстро: в среднем от нескольких недель до 4 месяцев. Но эта устойчивость МБТ, которую воспроизводили в экспериментальных условиях на заре эры антибиотиков, носила обратимый характер. После прекращения лечения возможно было наблюдать восстановление чувствительности МБТ. Трагедия, которую мы сейчас переживаем, состоит в том, что мы сталкиваемся с необратимыми формами устойчивости, которые закреплены уже в генетическом аппарате микробной клетки. Поэтому я хочу обратить ваше внимание на то, что с точки зрения селективной теории весь процесс выработки лекарственной устойчивости мы объяснить до конца не можем.

2. Адаптационная теория развития устойчивости МБТ к ПТП

Механизм адаптации представляет собой комплекс механизмов приспособляемости живой клетки к действию внешних факторов. Если действие внешней среды носит запредельный характер, то клетка погибает, в условиях же дозированного повреждения микроба клетка выживает, приобретая дополнительную устойчивость к повреждающему фактору. На этом механизме основаны все режимы тренировок организма, например, в спорте и других сферах нашей жизни. Адаптационная теория предполагает, что в условиях действия АБП микробная клетка обучается жить по другим законам. Так, если МБТ является абсолютным аэробом, то в условиях действия ПТП она постепенно переходит на анаэробный вариант дыхания. И это составляет у нее платформу для выживаемости. Каждый лекарственный препарат имеет свой фармакологический профиль. И я специально оставил вопрос, чрезвычайно важный. Он состоит в том, что, несмотря на большое различие механизмов устойчивости, базисный механизм резистентности МБТ к ПТП совершенно универсален. По всей вероятности, не существует ни одного антибактериального препарата, который бы не вызывал нарушения аэробного дыхания в микробной клетке, не способствовал нарушению сопряжения окисления и фосфорилирования, не нарушая механизмов образования и использования энергии. Ведь жизнь клетки — это анаболические процессы, которые идут с поглощением энергии, — эндотермические процессы. И главным источником биологической энергии, заключенной в макроэргических валентностях АТФ, является аэробное дыхание. Аэробные процессы очень сложные, ферментозависимые; в них участвует 18 ферментов внутри клетки, включая геминфермент Варбурга, 17 цито­хромов и дегидразу [23]. В сущности аэробного дыхания МБТ ничем не отличается от организма хозяина — человека или теплокровного животного. Поэтому если мы вводим больному стрептомицин, происходит блокада аэробного дыхания, следствием которой является нарушение биосинтеза белков. Мы знаем, что главный механизм бактерицидного действия рифампицина, канамицина и фторхинолонов — нарушение синтеза ДНК и РНК в жизненно важных структурах МБТ. В литературе этот механизм представляется как первичный и самостоятельный. Мы полагаем, что нарушение синтеза белка является вторичным и возникает вследствие первичного нарушения процессов энергообеспечения микробной клетки. В условиях тяжелого энергодефицита микробная клетка может погибнуть, включая механизм аутолиза, активируя систему лизосомальных ферментов, или выживать ценою перехода на анаэробное дыхание (гликолиз). Анаэробное дыхание неэффективно, его биологический коэффициент чрезвычайно низок по сравнению с аэробным дыханием. В условиях анаэробного дыхания бактериальная клетка не может синтезировать белки, и тем более ДНК и РНК. Блокада аэробного дыхания является первичным базисным механизмом антимикробного действия ПТП. Я говорю об этом громко потому, что нашими многолетними исследованиями доказано, что все «мициновые» антибиотики очень грубо блокируют аэробное дыхание, снижая аэробную способность человеческого организма в 2 раза после введения тест-дозы стрептомицина. В условиях длительного лечения ПТП эта блокада аэробных процессов может стать более выраженной и необратимой [15]. А где же наш принцип: не навреди? Если вы ребенку назначаете антибактериальные препараты по поводу насморка, то в конечном итоге этот ребенок, дожив до определенного возраста, будет иметь генетически закрепленный гипоксический генотип организма. Он будет гипотрофиком, пища не будет приносить ему пользы, потому что клетки его организма будут настроены на анаэробный энергообмен, они не способны будут к полноценному аэробному образу жизни. Когда мы рассматриваем лекарственную устойчивость, мы должны думать и над тем, что длительная антибактериальная терапия подрывает энергетические основы МБТ, но она делает то же самое с клетками организма больного. Поэтому, когда обсуждается вопрос назначения ПТП здоровым детям с виражом туберкулиновой чувствительности, я против применения ПТП по относительным показаниям. Назначение ПТП больным с латентным туберкулезом приносит больше вреда, чем пользы.

3. Мутационная теория развития устойчивости МБТ к ПТП

Если повреждающий фактор действует достаточно длительно, то устойчивость как новое свойство микробной клетки закрепляется в генетическом аппарате и наследуется. Именно поэтому во всех источниках литературы из России, Украины и из-за рубежа проглядывает одна тенденция, которая состоит в том, что частота первичной устойчивости догоняет частоту вторичной устойчивости МБТ. На заре антибактериальной эры регистрировали в основном вторичную устойчивость, а первичная резистентность практически не встречалась, притом вторичная устойчивость была тоже явлением достаточно редким. В настоящее время стремительный рост вторичной устойчивости сопровождается еще большими темпами увеличения первичной устойчивости. И объяснить это явление можно только с позиции мутационной теории. Настал тот критический период эры антибиотиков, когда приобретаемые элементы устойчивости МБТ постепенно накапливаются, ступенчато, в нарастающем итоге, и на каком-то этапе наследуются микробной клеткой. Каждому из известных механизмов лекарственной резистентности соответствует один или несколько генов [30]. Основным механизмом аминогликозидных антибиотиков является их ферментативная инактивация путем модификации. Для аминогликозидов характерно наличие перекрестной резистентности между отдельными препаратами этого класса. Для действия фторхинолонов необходимо образование тройного комплекса «ДНК — фермент — хинолон». Появление этого комплекса приводит микробную клетку к гибели. Какой же продолжительности должна быть антибактериальная терапия, чтобы устойчивость МБТ закрепилась в генетическом аппарате МБТ? Чтобы ответить на этот вопрос, нужно обратиться к истории. Кальметт и Герен получили устойчивый штамм МБТ БЦЖ, выращивая культуры МБТ на питательной среде с добавлением бычьей желчи. Желчь, эмульгируя фосфолипидный слой оболочки МБТ, выполняла роль повреждающего фактора, аналогично стрептомицину. БЦЖ имеет много общего с бактерией Коха. Но штамм БЦЖ имеет и существенные различия. БЦЖ отличается слабой вирулентностью и низкой патогенностью при сохраненных антигенных свойствах и способности вызывать выработку противотуберкулезного иммунитета. Кальметт и Герен проводили свои исследования ровно 13 лет. Именно такой продолжительности период потребовался для необратимого закрепления новых свойств штамма БЦЖ. Настоящая популяция штамма БЦЖ — это измененные формы МБТ с поврежденной оболочкой, что позволяет их индентифицировать с L-формами МБТ. Я взял на себя труд посчитать, сколько ПТП по длительности лечения получила условная среднестатистическая МБТ. Как долго воздействовали ПТП на МБТ образца 1950, 1960, 1970, 1980, 1990 и 2000-го годов? Когда возник кризис антибактериальной терапии? В начале 90-х годов. Когда началась эпидемия туберкулеза во многих странах мира? В 1991-95 гг. Почему это так? Когда я сложил вместе продолжительность всех отрезков антибактериальной терапии больных в условиях эпидемиологической цепи, был получен ответ. Этот условный больной полирезистентным туберкулезом получил эстафетную палочку Коха с 1943 г. — когда появился стрептомицин, с 1953 — когда стали использовать изониазид, 1963 г. — когда был синтезирован рифампицин. Поэтому самый высокий удельный вес первичной устойчивости (до 70 %) регистрируется к стрептомицину, несколько реже — изониазиду. Пока устойчивость МБТ к рифампицину выявляется сравнительно редко. Но это дело времени. И если мысленно продолжить эпидемиологическую цепочку, то можно с большой точностью прогнозировать повышение устойчивости МБТ к рифампицину до 70 % к 2020 году. 20 лет — это временной интервал между началом использования стрептомицина (1943 г.) и рифампицина (1963 г.). Но частота лекарственной устойчивости увеличивается во времени нелинейно. Если полирезистентность как массовое явление родилась в период эпидемии туберкулеза, то есть все основания полагать, что с 1993–95 гг. начался логарифмический рост лекарственной устойчивости МБТ. Опираясь на логику этой проблемы, можно утверждать, что с явлением массовой первичной устойчивости к рифампицину мы столкнемся не через 20 лет, а значительно раньше. И тогда вопрос применения неспецифических антибактериальных препаратов широкого действия сам по себе рухнет, потому что АБП широкого спектра действуют на любую инфекцию. Именно потому, что они действуют в основном на базисный механизм лекарственной устойчивости. Они жестко блокируют аэробные процессы в микробной клетке и вторично нарушают белковый и жировой обмен, препятствуют нормальному течению анаболических процессов, в том числе синтезу ДНК и РНК. Но самое главное в том, что, назначая новые антибиотики (фторхинолоны), мы вмешиваемся в генетический аппарат МБТ сразу. Поэтому не требуется 50 лет применения таривида. Достаточно его использовать в течение 1 недели. Но самое главное, что вся группа фторхинолоновых препаратов, которая только рождается, уже обречена потому, что микробная клетка включит базисный механизм универсального действия именно по отношению к этой группе препаратов.

Селекционная, адаптационная и мутационная теории в литературе описаны отдельно. Но все они работают одновременно. И если адаптационные механизмы МБТ тренировать на протяжении 13 лет непрерывно, как в исследованиях Кальметт и Герена, то тогда оперативная память МБТ по отношению к повреждающему фактору погрузит иммунную информацию в долгосрочную память генома бактериальной клетки. И тогда долгосрочный механизм иммунной защиты МБТ закладывается в генетическом аппарате и происходит мутация МБТ в новые формы МБТ, вызывающие атипичный туберкулез. Если обобщить проблему лекарственной резистентности применительно к атипичному туберкулезу, то можно утверждать, что все измененные формы МБТ имеют определенную степень устойчивости к ПТП. L-формы МБТ подразделяются на 2 большие группы: стабильные и нестабильные. У стабильных вариантов L-форм МБТ процесс реверсии маловероятен. Нестабильные варианты L-форм МБТ в высоком проценте регенерируют в исходные бактериальные формы, если действие L-трансформирующего фактора прекратилось. Ревертантные штаммы МБТ сохраняют устойчивость к антибактериальным препаратам, но отличаются от коховских штаммов МБТ более высоким уровнем вирулентности и патогенности. Являясь анаэробами, атипичные штаммы МБТ утрачивают чувствительность к ПТП. Известно, что при анаэробной инфекции никакие АБП ощутимого результата не дают. Если мы рассматриваем явления лекарственной устойчивости и изучаем его на модели измененных L-форм и ревертантных штаммов МБТ, то нужно признать, что эти микробы могут жить без кислорода. В отношении L-форм МБТ этот вопрос решен, по отношению к ревертантным штаммам находится в стадии изучения и может быть сформулирован в виде научной гипотезы. Ведь если L-форма МБТ стала на путь реверсии в бактериальный вид, то она не отказывается от всего опыта борьбы с повреждающим фактором. Этот путь реверсии становится возможным именно потому, что ревертантные МБТ, возвращаясь в бактериальный вид, не отказываются от лекарственной устойчивости. Какой бы смысл мы ни вкладывали в понятие полирезистентность: узкое (как обусловленное только действием ПТП) или более широкое, как, например, появление сверхсильных штаммов МБТ, обладающих универсальной полирезистентностью, в критический период антибактериальной эры проблема полирезистентности является основной в химиотерапии на фоне эпидемии туберкулеза. И если больной выделяет МБТ, устойчивые к ПТП, то возможности проведения химиотерапии значительно ограничиваются.

По мнению экспертов ВОЗ, основная практическая задача в этой проблеме — предотвращение развития лекарственной устойчивости. То есть в случае возникновения полирезистентности стоимость лечения такого больного увеличивается в 100 раз. Если курс лечения по стандартному режиму DOTS обходится в 100 долларов, то лечение больного с полирезистентным туберкулезом в клинических условиях составляет уже более 10 000 долларов [38], а если лечение проводить в особенно сложных случаях, когда полирезистентный туберкулез сочетается с ВИЧ-инфекцией и соматическими заболеваниями, то в ряде случаев, стоимость полного курса лечения может возрастать до 250 000 долларов. То есть вполне естественно, что даже для очень богатых стран, как полагают эксперты ВОЗ, ставить задачу лечить все случаи полирезистентного туберкулеза, тем более в госпитальных условиях, является не то что нерентабельным, но просто невозможным по экономическим соображениям. Значительно выгоднее предотвратить развитие полирезистентности, чем заниматься лечением полирезистентного туберкулеза. Главная задача фтизиатрической службы состоит в профилактике полирезистентности. По разъяснению экспертов ВОЗ, к полирезистентному ТБ относятся не только те случаи, когда наблюдается устойчивость к 3–4 препаратам, но даже те случаи, когда имеется устойчивость к двум основным ПТП — изониазиду и рифампицину. Эпидемиологический аспект полирезистентности заключается в том, что резистентные штаммы МБТ рождают штаммы с еще большей устойчивостью МБТ к ПТП. Ведь мы уже высчитали, что наступил критический период в эре антибиотиков, когда в изменчивости МБТ преобладают необратимые мутационные изменения. Поэтому в случаях первичной лекарственной устойчивости, которую не очень серьезно рассматривают на международном уровне как устойчивость более слабую по сравнению с устойчивостью вторичной, я должен отметить, что первичная устойчивость МБТ догоняет вторичную не только по частоте, но и по своему качеству. Первичная полирезистентность резко снижает результаты химиотерапии и повышает риск развития прогрессирующих форм туберкулеза у инфицированных людей. В эпидемиологическом отношении факт первичного инфицирования ребенка, регистрируемый на основании виража туберкулиновой чувствительности, еще в 1990 г. не представлял никаких серьезных проблем в нашей фтизиатрической практике. Фтизиопедиатры спокойно наблюдали «виражных» детей, поскольку развитие инфицирования в клиническую форму туберкулеза наблюдалось в 1 случае из 2000 детей, подвергнувшихся первичному заражению. В настоящее время ситуация изменилась. Риск заболеть туберкулезом у ребенка, инфицированного из бациллярного окружения, в 100 раз больше, чем у среднестатистического инфицированного ребенка, не находящегося в бациллярном очаге [22]. В эпидемиологической цепочке в настоящее время преобладают полирезистентные сверхсильные штаммы МБТ. Они отличаются высокой патогенностью. Иммунных сил ребенка, даже если он был вакцинирован и ревакцинирован БЦЖ, как правило, бывает недостаточно. И с этим связан стремительный рост заболеваемости туберкулезом среди взрослых и детей. Поэтому проблема лекарственной резистентности МБТ — это не только клиническая проблема — барьер на пути получения хорошего результата. Это и эпидемиологическая проблема. В рекомендациях ВОЗ подтверждается, что самым важным звеном эпидемии туберкулеза является больной открытой формой туберкулеза, который распространяет инфекцию. И самая главная задача врачебной общественности в борьбе с туберкулезом — выявление и лечение больных бациллярными формами туберкулеза. Эту задачу кафедра фтизиатрии и пульмонологии Донецкого национального университета считает приорететной еще с 1985 года. Разработав и внедрив новые методы лечения в 1985–1990 гг. мы добились увеличения эффективности лечения бациллярного туберкулеза на 15 % и получили 140 млн рублей экономии в течение каждого года. Тогда же была разработана эпидемиологическая модель Донбасса. Мы посчитали все источники расходов, если впервые выявленный туберкулез прогрессирует в виде фиброзно-кавернозного. Больной выбывает из сферы производства, становится потребителем, получая пенсионное обеспечение. Больной хронической формой бациллярного туберкулеза заражает 19 человек, из которых у 1 развивается прогрессирующая форма туберкулеза и эпидемиологическая цепочка продолжается. Полирезистентность ставит перед нами много труднорешаемых вопросов. Одним из них является внутрибольничный, нозокомиальный туберкулез. О нем еще никто ничего не сказал, хотя проблема нозокомиальных пневмоний разрабатывается интенсивно. Самое странное то, что лучшие пульмонологи — фтизиатры. Но пульмонологи созрели до понимания того, что пневмония в амбулаторных условиях и внутрибольничная пневмония — это две большие разницы. Внутрибольничная инфекция всегда устойчива к антибиотикам, поэтому смертность от нозокомиальных пневмоний достигает 50–70 % случаев. Возник впервые вопрос, который раньше не обсуждался: если в больничной палате находится больной с типичной формой туберкулеза, и больной, выделяющий полирезистентные ревертантные формы МБТ, то кто кого будет заражать. Как будто бы происходит обмен одной и той же инфекцией. Так мы думали раньше. На самом деле это не так. Контагиозность, вирулентность и патогенность ревертантных штаммов во много раз выше, чем у коховских штаммов. Если бы полирезистентные штаммы МБТ, становясь устойчивыми к ПТП, одновременно утрачивали вирулентность, то это было бы не так плохо. В настоящее время случилось то, что еще не все понимают. L-формы МБТ — это действительно штаммы с низкой патогенностью, но высокой степенью устойчивости к ПТП. И если иметь в виду стабильный вариант L-микобактериоза, он редко реверсирует. L-формы МБТ сохраняют явные признаки дегенерации и не вызывают клинических проявлений. По существу, стабильный L-микобактериоз — это выздоровление от туберкулеза. Малые формы L-микобактериоза не представляли бы существенной проблемы, если бы они не могли реверсировать и вызывать прогрессирующие формы ревертантного туберкулеза. Ревертантный туберкулез развивается из нестабильных форм L-микобактериоза. Если в клинических условиях или в любом замкнутом пространстве появляется больной с полирезистентной формой туберкулеза, то он представляет чрезвычайную эпидемиологическую опасность. И если туберкулез является инфекционным заболеванием, то в этих случаях мы говорим об эпидемических формах туберкулеза. То есть ревертантный (полирезистентный) туберкулез мы сравниваем по контагиозности и вирулентности с чумой и холерой. Яркой моделью эпидемического туберкулеза является тюремный туберкулез.

Пути предотвращения развития лекарственной устойчивости

Эти пути были изучены еще на заре антибактериальной эры. В середине 50-х годов было установлено, что лекарственная устойчивость развивается главным образом в условиях монотерапии. Поэтому химиотерапию туберкулеза проводят всегда сочетанием ПТП. Назначение 3–4 и даже 5 ПТП одновременно практически исключает риск развития новых случаев лекарственной устойчивости. Этот вопрос отражен в рекомендациях ВОЗ. Было доказано, что если больной получает полный набор адекватной химиотерапии, включающий 4–5 основных ПТП и лечение проводят в интенсивном и контролируемом режиме, то развития вторичной устойчивости не возникает. Оказывается, что вторичная и первичная устойчивость МБТ, которая сейчас растет повсеместно, является непосредственным результатом неполноценной химиотерапии. В этом не всегда виноват врач, потому что мы не всегда обеспечены всем набором ПТП. И в ряде городов Донецкой области были случаи монотерапии с применением изониазида или стрептомицина. Официальная точка зрения экспертов ВОЗ заключается в следующем: если вы не располагаете всем ассортиментом ПТП, то лучше вообще химиотерапию не начинать. На первый взгляд такая рекомендация антигуманна, особенно если ее реализуют по отношению к конкретному больному. Но тем не менее с общечеловеческих позиций, с точки зрения биологической аргументации этого сложного явления — полирезистентности, с учетом эпидемиологических последствий лекарственной устойчивости МБТ, надо прямо сказать: самое большое зло в эпидемии туберкулеза — это рождение полирезистентных форм туберкулеза. И поэтому важнейшая задача: профилактика полирезистентности путем назначения полного стандартного набора бактерицидных ПТП и проведения контролируемой терапии.