Газета «Новости медицины и фармации» 18(259) 2008

Целесообразность и эффективность метаболической терапии при ишемической болезни сердца (ИБС) остаются предметом дискуссий, однако поиск средств, направленных на оптимизацию метаболических процессов в миокарде у больных со стабильной и нестабильной стенокардией, не прекращается. Это обусловлено тем, что патологические процессы в сердце при ишемии и реперфузии — увеличение образования свободных радикалов, перекисное окисление липидов, кальциевая перегрузка, воспаление, клеточный ацидоз, угнетение антиоксидантной системы — принимают участие в повреждении мембранных структур кардиомиоцитов. Применение же препаратов с мембранопротекторными свойствами способствует защите мембранных систем посредством уменьшения степени их повреждения, предотвращения перехода обратимых изменений в необратимые [8, 10]. В настоящее время положительный опыт использования метаболических средств в лечении ИБС закреплен рекомендациями Европейского общества кардиологов [17] на основании, с одной стороны, доказанного антиишемического и антиангинального эффектов метаболических препаратов (триметазидин, ранолазин) [11–13, 16, 18], с другой — недостаточной убедительности данных в отношении преимущества комбинации нескольких препаратов с гемодинамической направленностью по влиянию на качество жизни пациентов и прогноз заболевания по сравнению с эффективностью применения одного из них [20]. И хотя в основе антиангинального и антиишемического лечения традиционно лежит гемодинамический подход, основанный на снижении потребности миокарда в кислороде или увеличении его поступления, концепция метаболической терапии получила широкое распространение [6, 16–18]. При остром коронарном синдроме применение препаратов с кардиоцитопротекторным механизмом действия направлено на оптимизацию процессов образования и расхода энергии в миокарде, а также на нормализацию баланса между интенсивностью свободнорадикального окисления и антиоксидантной защитой [3, 6] с целью уменьшения прогрессирующего повреждения кардиомиоцитов.

В отношении ряда метаболических препаратов, обладающих антиоксидантными, мембранопротекторными свойствами, имеются доказательства их эффективности при ишемической болезни сердца [9, 18, 19]. Так, установлено, что антиишемическое действие триметазидина эквивалентно по эффективности препаратам базисной терапии ИБС — β-адреноблокаторам и антагонистам кальция [14, 15]. Применение L-карнитина способствует уменьшению тяжести ишемического повреждения кардиомиоцитов [19]. C.J. Pepine и M.A. Welsch (1995) показали, что L-карнитин является эффективным антиангинальным средством, уменьшающим депрессию сегмента ST и конечно-диастолическое давление в левом желудочке при стресс-тесте у больных с ИБС. Выявлена способность кверцетина — средства с антиоксидантной и метаболической активностью — уменьшать дилатацию полости левого желудочка и улучшать его насосную функцию у больных с инфарктом миокарда и острой сердечной недостаточностью [7].

Опыт применения оригинального отечественного препарата Тиотриазолин в лечении сердечно-сосудистой патологии также свидетельствует о его высокой эффективности в качестве кардиопротекторного средства [4, 5, 9, 18]. В основе антиоксидантного и противоишемического действия Тиотриазолина лежит способность снижать степень угнетения окислительных процессов в цикле Кребса, усиливать компенсаторную активацию анаэробного гликолиза, увеличивать внутриклеточный фонд АТФ [4]. В ишемизированных тканях Тиотриазолин существенно повышает уровень РНК, активирует процессы протеинсинтеза, что указывает на инициирование процессов адаптации, обеспечивающих перестройку метаболизма клеток в условиях гипоксии без повышения потребности в кислороде и образования свободных радикалов. Доказаны выраженные антиоксидантные свойства препарата [5].

Целью настоящего исследования стала оценка эффективности и переносимости препарата Тиотриазолин производства «Артериум» (Украина) у больных ИБС с нестабильной стенокардией.

Материал и методы

В исследование были включены 80 пациентов с диагнозом ИБС: нестабильная стенокардия, СН I, ФК II в возрасте от 46 до 68 лет (в среднем 53,4 ± 0,9 года). Диагноз ставили на основании данных клинического анализа, ЭКГ и результатов лабораторного исследования в соответствии с общепринятыми критериями. Всем больным при первичном обследовании были сделаны электрокардиография, общеклинические анализы, липидограмма, определены активность креатинфосфокиназы (КФК) и аминотрансфераз крови — аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ), содержание тропонина (с целью исключения повторного Q-инфаркта миокарда) и С-реактивного протеина (СРП) в крови, проведены 24-часовое холтеровское мониторирование ЭКГ и эхокардиографическое исследование (ЭхоКГ). Холтеровское мониторирование проводили с помощью аппарата EC-GO (Meditech, Венгрия).

Определялись количество болевых (БИМ) и безболевых (ББИМ) эпизодов ишемии миокарда, средняя продолжительность каждого эпизода и их суммарная длительность за сутки. При эхокардиографическом исследовании определяли конечно-систолический и конечно-диастолический объемы, фракцию выброса (ФВ), толщину задней стенки левого желудочка (ТЗС) и межжелудочковой перегородки (ТМП), рассчитывали конечно-систолический (КСИ), конечно-диастолический (КДИ) индексы и индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ). Динамику толерантности к физической нагрузке оценивали по данным теста 6-минутной ходьбы. Согласно записи в дневнике пациента определяли количество приступов стенокардии и количество принятых таблеток нитроглицерина за неделю в начале и в конце наблюдения и в среднем за сутки в соответствующие периоды.

Концентрацию СРП определяли турбодиметрическим методом с использованием набора фирмы «Биосистем» (Испания) на автоматическим анализаторе «А-25» (Испания). По данной методике содержание СРП в норме составляет 0–6 мг/л.

По принципу случайной выборки больные были распределены на две группы по 40 человек в каждой — основную и контрольную. В контрольной группе к базисной терапии β-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ, нитратами, статинами, антитромбоцитарными и антитромбиновыми средствами дополнительно назначали Тиотриазолин в виде инъекций 2,5% раствора внутримышечно по 4 мл 2 раза в день в течение 4 суток, затем — в таблетках по 100 мг в день. В контрольной группе пациенты получали базисную терапию без назначения каких-либо метаболических препаратов. Анальгетики и антиаритмические препараты назначали по показаниям, частота их применения в обеих группах существенно не различалась.

Длительность лечения исследуемым препаратом составила 12 недель. В конце курса терапии было проведено повторное обследование, включающее комплекс исследований, проведенных исходно.

Основная и контрольная группы были сопоставимы по возрасту, полу, тяжести течения заболевания, применяемым дозам базисной терапии, сопутствующей патологии (сахарный диабет, артериальная гипертензия).

Статистическая обработка данных была проведена на персональном компьютере с применением пакета статистического анализа SPSS. Для оценки достоверности различия связанных совокупностей использовался парный критерий Вилкоксона, для независимых — критерий Манна — Уитни.

Результаты

За время наблюдения было отмечено значимое улучшение клинического состояния больных в обеих группах, что обусловлено применением всего комплекса лечения нестабильной стенокардии. Вместе с тем в процессе наблюдения у двух пациентов основной и трех пациентов контрольной группы нестабильная стенокардия трансформировалась в острый инфаркт миокарда без зубца Q, еще один пациент контрольной группы через 10 недель наблюдения был повторно госпитализирован с острым коронарным синдромом, в связи с чем эти больные были выведены из исследования.

Исходно достоверных различий между группами по частоте ангинозных приступов (за неделю и за сутки), их длительности, количеству таблеток нитроглицерина для купирования одного приступа и количеству потребляемого нитроглицерина в сутки не было. В динамике наблюдения было отмечено достоверное уменьшение среднего количества приступов стенокардии за сутки: с 3,41 ± 0,32 до 1,03 ± 0,15 в основной (Р < 0,01) и с 3,52 ± 0,35 до 1,54 ± 0,12 (Р < ,05) в контрольной группе; наблюдалось также уменьшение длительности ангинозных приступов (Р < 0,001), количества таблеток нитроглицерина для купирования одного приступа стенокардии (Р < 0,001) и количества потребляемых таблеток нитроглицерина в сутки (Р < 0,001) в обеих группах. К концу наблюдения основная и контрольная группы достоверно различались между собой по частоте ангинозных приступов — 1,03 ± 0,15 и 1,54 ± 0,12 (Р < 0,05), их длительности — 7,52 ± 0,21 и 9,94 ± 0,24 мин (Р < 0,001), количеству таблеток нитроглицерина, потребляемых за сутки, — 1,02 ± 0,24 и 1,65 ± 0,19 (Р < 0,05) соответственно. По количеству таблеток нитроглицерина, необходимых для купирования одного приступа, достоверного различия между группами выявлено не было.

Антиангинальный эффект лечения, очевидно, обусловлен применением комплекса препаратов, однако достоверное различие между группами через 12 недель терапии по частоте и длительности приступов стенокардии, количеству принимаемых таблеток нитроглицерина за сутки свидетельствует об антиангинальной активности Тиотриазолина и его положительном влиянии на течение нестабильной стенокардии.

По результатам пробы с 6-минутной ходьбой к концу срока наблюдения в обеих группах было отмечено достоверное по сравнению с исходными данными увеличение дистанции, пройденной за 6 мин (табл. 2), что свидетельствует о повышении толерантности к физической нагрузке в процессе терапии.

В основной группе пациентов, принимавших Тиотриазолин, дистанция при 6-минутной ходьбе увеличивалась на 53,3 ± 2,1 % (Р < 0,001), в контрольной — на 39,8 ± 2,4 % (Р < 0,01), что косвенно указывает на увеличение у пациентов обеих групп коронарного резерва миокарда на фоне лечения.

В группе Тиотриазолина дистанция при указанной пробе увеличилась значительнее, чем в контрольной группе (Р < 0,05), что подтверждает антиишемическую эффективность Тиотриазолина.

Анализ результатов холтеровского мониторирования ЭКГ (табл. 3) позволил выявить отчетливую положительную динамику в виде уменьшения количества эпизодов БИМ с 3,22 ± 0,11 до 0,92 ± 0,12 (Р < 0,001) и с 3,31 ± 0,14 до 1,28 ± 0,11 (Р < 0,001) в основной и контрольной группах соответственно и эпизодов ББИМ в основной и контрольной группах (Р < 0,01). В обеих группах также достоверно уменьшилась средняя (Р < 0,01) и суммарная (Р < 0,001) длительность эпизодов болевой и безболевой ишемии. К концу срока наблюдения в группе Тиотриазолина были отмечены достоверно меньшие, чем в контрольной группе, частота (Р < 0,05), средняя (Р < 0,05) и суммарная (Р < 0,001) продолжительность эпизодов клинически выраженной ишемии. По количеству эпизодов безболевой ишемии к концу 12-й недели терапии группы существенно не различались между собой (Р <0,05), однако средняя и суммарная длительность эпизодов ББИМ в группе Тиотриазолина была достоверно (Р < 0,05) меньше, что указывает на антиишемические свойства Тиотриазолина и подтверждает экспериментальные данные [1, 2].

Результаты ЭхоКГ (табл. 4) показали, что исходно основная и контрольная группы пациентов не различались по морфофункциональному состоянию миокарда левого желудочка.

На фоне лечения в обеих группах при эхокардиологическом исследовании была отмечена положительная динамика в виде уменьшения КДИ и КСИ (Р < 0,05). При этом достоверного изменения ФВ не наблюдали (Р > 0,05). Уменьшение ИММЛЖ (Р < 0,05) через 12 недель терапии происходило как за счет уменьшения толщины стенок ЛЖ, так и его размера; КДИ в основной группе уменьшился с 70,4 ± 1,48 до 64,24 ± 1,25 л/м² (Р < 0,05), в контрольной — с 69,86 ± 0,78 до 63,35 ± 0,92 л/м² (Р < 0,05). В конце курса наблюдения достоверных различий между группами по всем показателям ЭхоКГ выявлено не было.

Положительные сдвиги морфофункционального состояния ЛЖ в процессе 12-недельного лечения обусловлены, очевидно, антиишемическим действием комплексной базисной терапии, способностью β-адреноблокаторов и ингибиторов АПФ влиять на процессы ремоделирования ЛЖ. Ряд авторов указывают на возможность улучшения насосной функции ЛЖ в процессе применения препаратов с метаболическим и антиоксидантным эффектом при остром коронарном синдроме [2, 7]. Однако в наше исследование вошли пациенты с исходно сохраненной систолической функцией ЛЖ, что, очевидно, и послужило причиной отсутствия достоверного влияния Тиотриазолина на ФВ.

Одним из маркеров воспалительного процесса при атеросклерозе является СРП, уровень которого при нестабильной стенокардии имеет высокое прогностическое значение в отношении ближайшего и отдаленного прогноза течения заболевания и развития осложнений.

Исходно в обеих группах уровень СРП не различался и был достоверно (Р < 0,05) выше нормальных значений. В основной группе пациентов он составил 9,2 ± 0,13 мг/дл, в контрольной группе — 9,08 ± 0,15 мг/дл. Через 12 недель терапии было выявлено его достоверное снижение до 6,22 ± 0,12 мг/дл (Р < 0,05) в группе пациентов, получавших Тиотриазолин, и до 6,97 ± 0,13 мг/дл (Р < 0,05) в контрольной группе. При этом необходимо отметить достоверно (Р < 0,05) более значительное снижение СРП в процессе наблюдения у пациентов основной группы, что свидетельствует о более благоприятном влиянии комплексного лечения с включением Тиотриазолина на течение атеросклероза у больных с нестабильной стенокардией. Это может быть объяснено его корригирующим влиянием на энергетический метаболизм и антиоксидантной активностью, протекторными свойствами в отношении аутоиммунного воспалительного процесса [1, 2].

При анализе динамики биохимических параметров в процессе терапии не было выявлено существенных изменений за исключением тенденции к снижению общего холестерина и липопротеинов низкой плотности в группе Тиотриазолина.

Таким образом, полученные нами данные свидетельствуют, что:

— Тиотриазолин улучшает клиническое течение нестабильной стенокардии за счет уменьшения частоты и длительности ангинозных приступов, количества таблеток нитроглицерина, принимаемых больными за сутки;

— при пробе с 6-минутной ходьбой Тиотриазолин достоверно увеличивает дистанцию, уменьшает количество, среднюю и суммарную длительность эпизодов болевой и безболевой ишемии миокарда при холтеровском мониторировании ЭКГ, что свидетельствует о его антиишемической эффективности;

— Тиотриазолин способствует снижению уровня СРП — маркера системного воспаления при ИБС.

Следовательно, включение Тиотриазолина в схему терапии больных с нестабильной стенокардией содействует оптимизации лечения этого заболевания.