Журнал «Здоровье ребенка» 4(7) 2007

Синдром Ниймеген (синдром хромосомных поломок Ниймеген, Nijmegen breakage syndrome, NBS) — это синдром хромосомной нестабильности, распространенный у славян, который характеризуется микроцефалией, комбинированным первичным иммунодефицитом, повышенной чувствительностью к радиоактивному излучению и высокой предрасположенностью к лимфоидным опухолям [1]. Синдром Ниймеген входит в группу заболеваний с хромосомной нестабильностью, куда относятся анемия Фанкони, пигментная ксеродерма, синдром Блума и атаксия-телеангиэктазия [2, 9]. Необычное название связано с голландским городом Ниймеген, в университетской клинике которого в 1981 году заболевание было впервые описано Weemaes [3]. Фенотипические отличия синдрома хромосомных поломок Ниймеген — микроцефалия, комбинированный иммунодефицит, характерные изменения лицевого скелета по типу «птичьего» лица: скошенный лоб, гипоплазия нижней челюсти, выступающая вперед средняя часть лица с большим носом. У большинства больных отмечается монголоидный разрез глаз, диспластичные уши, короткая шея, гипертелоризм [4]. Болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Ген синдрома Ниймеген был картирован в длинном плече хромосомы 8 в 1998 г. и назван NBS1. Этот ген кодирует синтез нибрина — белка с молекулярной массой 95 кДа, участвующего в восстановлении разрывов двунитевой ДНК. Нибрин (р95) обеспечивает взаимодействие между двумя белками: h Mre 11 u Rad 50 и контролирует репарацию парных разрывов двуспиральной ДНК, индуцированных ионизирующим излучением или нормальными процессами — мейотическими реакциями и митотической VDG реаранжировкой в зрелых лимфоцитах [5]. На основе восстановленной впоследствии ДНК обеспечивается синтез разнообразных специфических антител, Т-клеточных рецепторов. Синтез антител и рецепторов обеспечивает не только сам по себе иммунный ответ, но и созревание Т- и В-лимфоцитов. Двунитевые разрывы ДНК также регулярно возникают в процессе кроссинговера при мейозе (пациенты с атаксией-телеангиэктазией страдают бесплодием [6], вызванным недостаточностью функций яичников). Процессы, напоминающие рекомбинацию генов иммуноглобулинов у пациентов с синдромом Ниймеген, происходят при созревании нейронов головного мозга, что, вероятно, и вызывает микроцефалию, умственные нарушения [7].

Из 55 больных, описанных в регистре синдрома Ниймеген, 44 являются носителями одной и той же мутации в гене NBS1 — делеции 5 пар оснований в экзоне 6 гена NBS1 — 657 del 5 или 657–661 del АСААА. Эта мутация приводит к сдвигу рамки считывания и появлению преждевременного стоп-кодона, что определяет полное отсутствие синтеза нибрина [4, 5]. Данная мутация гена NBS1 выявлена у 90 % больных с этим синдромом, и все больные — славяне [6].

Кроме того, при этом заболевании описано еще 5 спонтанных мутаций, которые встречаются и описаны в Германии, Канаде, Италии, Мексике, Англии, Голландии, России [8].

Эти 5 мутаций, возникающие при синдроме Ниймеген, располагаются как в 6-м, так и в других экзонах и описаны лишь у отдельных семей. Высказывается предположение о существовании мутаций, ведущих к инактивации нибрина или к снижению его синтеза, что ведет к более мягким фенотипическим проявлениям.

Одним из основных клинических проявлений NBS являются рецидивирующие инфекции с 2–3-летнего возраста: частые OРВИ, реже — отиты, энтероколиты, инфекции мочевой системы, стоматиты, хронический бронхит, что связано с дефектами в гуморальном и клеточном звеньях иммунитета. Выявляют умеренную лейкопению и лимфопению. Снижены количество клеток CD3+, CD19+, CD4+, соотношение CD4+/CD8+, уровни IgA, IgG, возможны дефицит субкласса IgG₂.

Отмечается высокая частота онкозаболеваний: у 60 % больных в Польском и 73 % в Чешском национальных реестрах NBS. Риск возникновения онкозаболеваний у больных с NBS в 50 раз выше, чем среднепопуляционный, лимфомы — в 1000 раз выше, чем в среднем в популяции [1]. Большинство опухолей лимфоидных органов возникают в возрасте до 20 лет: неходжкинские лимфомы, лимфобластный лейкоз, лимфома Ходжкина. Описаны острый миелобластный лейкоз, миомы, менингиомы, медуллобластомы, нейробластомы, рабдомиосаркомы, гонадобластомы, рак кишечника, саркома Юинга.

Кожные проявления заболевания — это в первую очередь аномалии пигментации: пятна гипо- и гиперпигментации (витилиго и цвет кофе с молоком), псориаз, кожные телеангиэктазии, пигментные невусы и гемангиомы, саркоидоз с поражением кожи, раннее поседение и выпадение волос [1].

Иногда наблюдаются костные дефекты: клинодактилия мизинцев и/или парциальная синдактилия, дисплазия тазобедренных суставов, полидактилия; пороки развития почек, крипторхизм, гипоспадия, агенезия мозолистого тела, арахноидальные кисты, гидроцефалия, гипоплазия трахеи, расщелины губ и неба, атрезия хоан, кардиоваскулярные дефекты.

При цитогенетическом обследовании выявляют аберрации хромосом.

Больным с NBS необходимо ограничивать лучевые нагрузки, в том числе рентгенологические обследования. Компьютерная томография противопоказана. Методом выбора является магнитно-резонансная томография.

Лечение больных с синдромом NBS включает заместительную терапию внутривенными иммуноглобулинами при уровне IgG меньше 2,5–3,0 г/л. Детям с дефицитом IgG₂ внутривенные иммуноглобулины назначают в дозе 400–600 мг/кг 1 раз в месяц. Больным с рецидивирующими и хроническими инфекциями респираторного тракта назначают постоянные или периодические курсы антибиотикотерапии.

Собственное наблюдение

Больная А., 11 лет. Родилась от 8-й беременности, третьих срочных родов с массой 2900 г. Прародители по материнской линии с Волыни. Мать, отец, старшая сестра здоровы. Старший брат с микроцефалией умер в 7 лет от лимфосаркомы. У бабушки по материнской линии был рак пищевода, у деда — рак легких, у дяди — рак желудка.

Больная отставала в физическом развитии с первого года жизни. Была привита по возрасту без реакций и осложнений. Реакции Манту отрицательные. После вакцинации и ревакцинации БЦЖ рубца нет. В 8 месяцев диагностирована микроцефалия, фурункулез, диарея. С 3 лет болела рецидивирующими бронхитами. С 5 лет постоянный кашель. С 6 лет — рецидивирующие ячмени. С 7 лет — артриты коленных, локтевых, лучезапястных, голеностопных суставов. В 9 лет перенесла гнойный эндобронхит, хронический колит. Тогда же впервые исследованы гуморальный и клеточный иммунитет: IgG — 3,4 г/л, IgA — 1,1 г/л, IgM — 0,5 г/л, СД3+ — 1190 кл/мл, СД4+ — 770 кл/мл, СД8+ — 390 кл/мл, СД22+ — 300 кл/мл, СД4+/СД8+ — 1,94.

В 11 лет больная обследована в Донецкой областной детской клинической больнице. Состояние тяжелое из-за дыхательной недостаточности. Отстает в физическом развитии: масса 18 кг, рост 126 см. Микроцефалия, «птичье» лицо. На спине 3 пигментных пятна цвета кофе с молоком. На туловище, конечностях келлоидные рубцы после ожогов. Ногтевые пластинки по типу «часовых стекол», фаланги пальцев кистей по типу «барабанных палочек». Межфаланговые суставы кистей, пястно-фаланговые, коленные, локтевые суставы увеличены в диаметре, отечные, деформированы, движения в них болезненны и ограничены. Над суставами кистей цианоз кожи с атрофией в центре (проявления васкулита). Небные миндалины, периферические лимфоузлы гипоплазированы. Дыхание жесткое с множеством крепитирующих и мелко-пузырчатых влажных хрипов. Одышка смешанного характера. Тоны сердца приглушены, тахикардия. Печень и селезенка выступают из подреберья на 1,0 см. Стул и мочеиспусканин не нарушены.

Обследование

Общий анализ крови без особенностей.

Иммунограмма: IgG — 0,18–0,44 г/л, IgA — 0,65–0,01 г/л, IgM — 0,6–1,3 г/л, СД3+ — 1440 кл/мл, СД4+ — 560 кл/мл, СД8+ — 540 кл/мл, СД22+ — 120 кл/мл, СД4+/СД8+ — 1,0.

Повышен уровень острофазовых белков, лейкоцитурия.

Рентгенография органов грудной клетки: хронический бронхит; придаточных пазух носа: двусторонний гаймороэтмоидит.

Спиральная компьютерная томография легких: изменения в легких обусловлены интерстициальным процессом, фиброз S5 правого легкого и язычкового сегмента левого легкого.

Спиральная компьютерная томография головного мозга: гипоплазия вещества головного мозга.

УЗИ органов брюшной полости: гепатоспленомегалия, почки без патологии.

ЭхоКГ: недостаточность клапанов легочной артерии, недостаточность трехстворчатого клапана.

Молекулярно-генетическое обследование проведено в Институте наследственной патологии г. Львова: гомозигота по мутации 657 del 5 экзона 6 гена NBS1.

Больная получала следующее лечение: заместительную терапию донорскими иммуноглобулинами, антибиотикотерапию, нестероидные противовоспалительные средства, муколитики.