Журнал «Медицина неотложных состояний» 4(17) 2008

Порушення в системі згортання крові та їх наслідки (тромбози й геморагії) складають значну частину причин смерті серед пацієнтів із пухлинними новоутвореннями. У зв’язку з цим можливість летального кінця від тромбоемболічних ускладнень (ТЕУ) серед госпіталізованих онкологічних хворих у середньому у два рази вища, ніж серед звичайних пацієнтів. В цілому, за даними Elting (2004), ТЕУ посідають друге місце у структурі летальності хворих на рак, при цьому онкологічні пацієнти з тромбозом глибоких вен/тромбоемболією легеневої артерії (ТЕЛА) мають більше ніж триразовий ризик рецидиву тромбозу чи тромбоемболії зі смертельним результатом порівняно з неонкологічними пацієнтами.

За даними Prandoni, приблизно в одному з 7 випадків смерті госпіталізованих онкологічних хворих причиною смерті є ТЕЛА, а ризик загинути від ТЕЛА в онкологічного хворого в 4–8 разів вищий, ніж у неонкологічного.

Згідно з літературними даними, післяопераційні тромбози глибоких вен нижніх кінцівок, що є основними джерелами ТЕЛА, розвиваються в 50–70 % онкологічних хворих, причому близько половини з них формується вже на операційному столі й більша частина їх перебігає безсимптомно. Близько 72 % венозних тромбозів формуються в 1-шу — 3-тю добу після операції. Тромби, що виникають у зоні швидкого кровотоку (артерії), зазвичай сірого кольору і первинно складаються з тромбоцитів. На відміну від них тромби, що виникають у судинах із відносно повільним кровотоком (вени), червоного кольору й первинно складаються з фібрину й еритроцитів.

При формуванні венозних тромбозів в онкологічних пацієнтів реалізуються всі складові тріади Вірхова:

1. Застій крові.

2. Порушення цілісності судинної стінки.

3. Гіперкоагуляція.

Якщо розглядати ризик ТЕУ в контексті традиційної тріади Вірхова, то можна виділити такі моменти:

1) венозний застій може бути викликаний іммобілізацією й постільним режимом, що пов’язані:

— з ускладненнями перебігу основного захворювання та його терапії;

— механічним впливом унаслідок здавлювання судин пухлинною масою чи інвазією;

— зміною клітинного складу крові та її в’язкості (тромбоцитоз, еритроцитоз, лейкоцитоз);

2) ушкодження ендотелію можуть бути обумовлені:

— механічною травмою ендотелію внаслідок судинної й зовнішньої інвазії;

— дисфункцією ендотелію внаслідок зменшення вираженості його антикоагулянтних властивостей;

— пухлинним ангіогенезом;

— взаємодією моноцитів чи макрофагів із злоякісними клітинами, перші звільняють фактор некрозу пухлини (tumor necrosis factor α — TNF-α), інтерлейкін-1 (IL) та інтерлейкін-6, що викликають ушкодження ендотелію й відшарування ендотеліальних клітин, у такий спосіб ушкоджуючи судинну вистилку, що запобігає контакту крові з тромбогенною поверхнею;

3) гіперкоагуляція є наслідком прокоагулянтної активності з боку пухлини і впливу протипухлинної терапії, пригнічення фібринолізу й посилення тромбоцитарної активності.

Пряма прокоагулянтна активність пухлини реалізується у вигляді продукції тканинного фактора (tissue factor — TF) — первинного ініціатора зовнішнього шляху активації коагуляції і продукції ракових прокоагулянтів (активація цистеїнпротеазою фактора Ха). Непряма прокоагулянтна активність пухлини опосередковується основними медіаторами запалення, зокрема фактором некрозу пухлини й інтерлейкіном-1, що продукуються моноцитами/макрофагами хазяїна у відповідь на пухлину.

Отже, протромботичні властивості пухлини визначаються, по-перше, синтезом пухлинних клітин ряду пептидних і поліпептидних медіаторів (прокоагулянтів — TF, ракових прокоагулянтів, рецепторів фактора V та ін.; фібринолітичних протеїнів — t-PA, u-PA, u-PAR, PAI-1, PAI-2; цитокінів — TNF-α, IL-1, VEGF), по-друге — прямими міжклітинними взаємодіями пухлинних клітин з ендотеліальними, моноцитами/макрофагами й тромбоцитами, що реалізуються в пригніченні їх антикоагулянтних і стимуляції прокоагулянтних властивостей.

Крім пухлинних факторів, що призводять до підвищення коагуляційного потенціалу крові, опосередкований вплив на систему гемостазу справляють:

— хіміопроменева терапія;

— ендотоксикоз, водно-електролітні порушення, диспротеїнемія;

— стан гострого і хронічного стресу в пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями;

— травматичні, розширені, тривалі оперативні втручання, особливо з масивною крововтратою, що супроводжуються підвищенням концентрації адгезивних молекул (ELAM-1, s-ICAM-1, VCAM-1);

— супутні захворювання серцево-судинної, дихальної систем, цукровий діабет, атеросклероз, варикозна хвороба та ін.

Слід зазначити, що ступінь поширеності пухлинного процесу прямо корелює з імовірністю розвитку тромбозів й емболій.

Отже, можна зробити висновок, що більшість онкопацієнтів належить до категорії осіб високого й дуже високого ризику тромбоемболічних ускладнень.

З огляду на високу тромбонебезпечність, безсимптомний перебіг тромбозів глибоких вен нижніх кінцівок (70 %), а також низьку ефективність терапії вже розвиненої ТЕЛА доцільність проведення профілактичних заходів в онкохворих не викликає сумнівів.

Для специфічної медикаментозної профілактики вищевказаних ускладнень традиційно використовуються такі засоби:

— антикоагулянти (прямі й непрямі);

— дезагреганти;

— реологічно активні колоїди.

З огляду на особливості тромбоутворення, обумовлені злоякісним процесом, а також дані літератури й власний сумний досвід, що свідчать про недостатню ефективність періопераційної монопрофілактики прямими антикоагулянтами, вважаємо обгрунтованим проведення більш агресивної багатокомпонентної профілактики, спрямованої на ключові ланки патогенезу цього потенційно фатального ускладнення.

Низькомолекулярні гепарини (НМГ), переваги яких над нефракціонованим гепарином були доведені багатьма дослідженнями, заслужено вважаються невід’ємною складовою профілактики тромбоемболій в оперованих пацієнтів з онкопатологією. Переважно блокуючи фактор Ха, НМГ переривають коагуляційний каскад як по зовнішньому, так і внутрішньому шляху згортання, при цьому не підвищуючи частоту інтра- й післяопераційних кровотеч.

Антикоагулянти непрямої дії є препаратами вибору для тривалої профілактики тромботичних ускладнень. На сьогодні золотим стандартом із препаратів цієї групи визнаний варфарин через його меншу токсичність, швидку дію й коротку (близько 2 діб) післядію.

Антиагреганти — препарати, що знижують функціональну активність тромбоцитів, використовуються для профілактики й купірування тромбозів в артеріальному й мікроциркуляторному руслі. Можна виділити три основні групи антиагрегантів, що застосовуються в клінічній практиці: ацетилсаліцилову кислоту, тієнопіридини й блокатори глікопротеїнових рецепторів IIb/IIIa тромбоцитів. При виборі схеми тромбопрофілактики варто пам’ятати, що антиагреганти ефективні при профілактиці артеріальних тромбозів, але не варто застосовувати їх для профілактики венозних тромбозів і тромбоемболій. Хоча патогенез формування тромбів у різних ділянках системи кровообігу однаковий, існує значна різниця в механізмах утворення артеріального й венозного тромбів. Одним з основних факторів утворення артеріального тромбу є активація тромбоцитів. Як правило, тромб виникає в ураженій судинній стінці (наявність атероматозної чи вкритої виразками бляшки). При венозному тромбозі основні фактори ризику — підвищена системна гіперкоагуляція і стаз.

Із синтетичних колоїдів, що впливають на систему гемостазу, заслуговують на увагу декстрани й препарати гідроксіетилкрохмалю.

Декстран — водорозчинний високомолекулярний полісахарид. Плазмозамісні засоби на основі декстрану поділяють на дві основні групи: низькомолекулярні декстрани й середньомолекулярні. Декстрани посідають перше місце серед синтетичних колоїдів за негативним впливом на систему гемостазу. Уведення декстранів призводить до зниження II, V, VIII факторів згортання. Передозування розчинів на основі декстрану може призвести до різних патологічних змін із боку легень, дегідратації тканин, ниркової недостатності, патологічних інтра- й післяопераційних кровотеч (рис. 1).

Алергічні реакції при використанні середньо- й великомолекулярних декстранів розвиваються досить часто. Вони виникають унаслідок того, що в організмі практично всіх людей є антитіла до бактеріальних полісахаридів. Ці антитіла взаємодіють з уведеними декстранами й активують систему комплементу, що, у свою чергу, призводить до викиду вазоактивних медіаторів. Призначення декстранів сприяє розвитку геморагій, особливо там, де згортальний потенціал недостатньо відновлений. Відзначено, якщо до складу інфузійної терапії входив реополіглюкін, то у віддаленому періоді відзначалася тенденція до зниження рівня активності антитромбіну III, що надалі може сприяти розвитку тромбопатій.

Розчини декстрану істотно зменшують експресію специфічних поверхневих антигенів моноцитів крові, що порушує фізіологічні реакції імунітету. Крім того, великі уламки декстрану здатні блокувати ниркові канальці, викликаючи їх опік (декстранова, чи поліглюкінова, нирка).

В останнє десятиліття в багатьох країнах світу чільне місце посів клас колоїдних плазмозамісних засобів на основі гідроксіетильованого крохмалю (ГЕК). Було встановлено, що зміни в згортальній системі, які виникають при внутрішньовенному введенні розчинів ГЕК, мають сувору залежність від молекулярної маси субстанції, а також від характеру і ступеня молекулярного заміщення. Більш висока молекулярна маса й високий ступінь заміщення однозначно пов’язані з вираженими змінами гемостазу. Ці обставини варто враховувати при виборі конкретного препарату на основі ГЕК для проведення цілеспрямованої інфузійної терапії.

Рефортан (ГЕК 200/0,5; 6%) є оптимальним препаратом для профілактики тромбоемболічних ускладнень. Антитромботична дія Рефортану обумовлена наявністю таких унікальних властивостей:

1. Модуляція дії циркулюючих адгезивних молекул. При системних запальних процесах і тривалих травматичних оперативних утручаннях відбувається додаткова експресія ендотеліальних адгезивних молекул, здатних викликати вторинні ушкодження тканин. Адгезивні молекули можуть зв’язуватися з нейтрофілами, ендотеліоцитами чи вільно циркулювати в крові. Вони служать вірогідними маркерами запалення, а також впливають на активацію й ушкодження ендотеліальних клітин. Розчини Рефортану знижують експресію ендотеліоцитами адгезивних молекул у хворих із травматичними ураженнями, а також викликають «силіконізацію» («кепірування») уже експресованих молекул і цитокінових рецепторів.

2. Захист ендотелію. Специфічна дія Рефортану знижує адгезивність тромбоцитів, активність фактора Віллебранда, що бере участь в агрегації тромбоцитів, порушує АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів, справляє інгібуючий вплив на фактор VII, знижує його активність, блокує молекулу фібриногену, призводить до морфологічної зміни каркасу фібрину, збільшує чутливість фібринового згустку до лізису плазміном.

3. Утворення мономолекулярної оболонки з ГЕК на поверхні формених елементів крові й ендотелію за рахунок обволікаючої дії призводить до зниження адгезії, агрегації тромбоцитів й еритроцитів, тим самим поліпшуючи реологічні властивості крові, збільшуючи швидкість кровотоку й зменшуючи явища стазу у венах нижніх кінцівок.

Поряд із цим ГЕК середньої й високої молекулярної маси високоефективні при профілактиці й зупинці капілярної кровотечі. Ефект пов’язаний із внутрішньосудинним розподілом розчинів ГЕК (як високомолекулярної субстанції) й підвищенням КОТ.

Основним показанням до застосування Рефортану в онкологічних хворих є необхідність поповнення обсягу циркулюючої крові, поліпшення реологічних властивостей крові та проведення дезінтоксикаційної інфузійної терапії з елементами форсованого діурезу (Л.Д. Роман, 2005). Установлено, що Рефортан і Стабізол не викликають вірогідних змін рівня гемоглобіну, еритроцитів і гематокриту. Відсутність ознак гемодилюції у поєднанні з досить вираженим гемодинамічним ефектом пояснюється здатністю препаратів на основі ГЕК звільняти депоновані еритроцити внаслідок поліпшення реологічних властивостей крові й нормалізації тканинного кровотоку. При цьому Рефортан і Стабізол практично не  впливають на число тромбоцитів і рівень фібриногену. Здатність препарату Рефортан поліпшувати реологічні властивості крові й опосередковано — кровотік у мікроциркуляторному руслі має важливе значення для переривання порочного кола тканинної гіпоксії (Л.Д. Роман, 2005). Застосування методу передопераційної й інтраопераційної гемодилюції дозволяє зменшити дію несприятливих факторів і знизити частоту розвитку ТЕУ (О.С. Котенко, 2001).

В онкопацієнтів із високим й дуже високим ступенем ризику ТЕУ досить успішно застосовується схема лікування, заснована на використанні як плазмопротектора препаратів ГЕК (Рефортан 6% і 10%, Стабізол 6%), антиагрегантів та антикоагулянтів. При проведенні досліджень показано, що запропонована схема терапії Рефортаном у поєднанні з антиагрегантами дозволила в більш короткий термін компенсувати гіповолемічні розлади, про що свідчать нормалізація показників ЦВТ (45,6 ± 12,6 мм вод.ст.), зниження концентрації фібриногену з 6,72 ± 0,6 до 5,8 ± 0,8 г/л, нормалізація показників коагулограми. У групі хворих, яким у комплекс терапії були включені препарати гідроксіетилкрохмалю (Рефортан, Стабізол), геморагічних і тромбоемболічних ускладнень не спостерігалося (В.А. Маланов, 2005).

Включення в комплекс передопераційної інфузійної терапії препаратів гідроксіетилкрохмалю (Рефортан, Стабізол) дозволяє в більш короткий термін усунути гіповолемічні й гіперкоагуляційні розлади у хворих із пухлинними захворюваннями.

Отже, з огляду на особливості тромбоутворення в онкохворих (реалізація всіх складових тріади Вірхова), недостатню ефективність гепаринопрофілактики, що запобігає лише коагуляційному каскаду згортання, вважаємо обгрунтованим застосування Рефортану, що має ендотеліопротекторні властивості, що справляє помірно виражену дезагрегантну й антикоагулянтну дію, у складі комплексної профілактики тромбоемболічних ускладнень в онкохірургічних пацієнтів. Поліпшуючи реологічні властивості крові, сприяючи розвитку нормоволемічної гемодилюції, Рефортан збільшує швидкість об’ємного кровотоку, активізує мікроциркуляцію, при цьому не підвищуючи періопераційної кровоточивості.

Наведені вище дані й клінічні спостереження дозволяють рекомендувати такий варіант полікомпонентної тромбопрофілактики в онкохірургії:

— низькомолекулярний гепарин у профілактичній дозі за 2–3 години до початку операції з подальшим уведенням протягом 7–10 днів;

— Рефортан у дозі 5–8 мл/кг (якщо гемодинамічна ситуація не вимагає введення інших доз) із середини оперативного втручання і протягом трьох наступних діб післяопераційного періоду в аналогічному дозуванні;

— при факторах ризику, що зберігаються, варфарин за 3–4 доби до відміни НМГ в індивідуально підібраній дозі з обліком МНВ чи ПТІ тривалістю від 3–4 тижнів до застосування упродовж усього життя.