Журнал «Медицина неотложных состояний» 4(17) 2008

1. Чем отличаются побочные реакции на лекарства от непереносимости лекарств и аллергии на них?

Непереносимость лекарств и аллергия на них — типы побочных реакций. Побочные реакции на лекарства представляют собой нежелательные и обычно неожиданные реакции, не связанные с предполагаемым терапевтическим воздействием лекарства. Побочные реакции на лекарства могут быть как иммунологическими (аллергия), так и неиммунологическими (непереносимость). Считается, что побочные реакции на лекарства в 10 % случаев обусловлены аллергией на них, а в 90 % — непереносимостью.

2. Каковы неиммунологические реакции на лекарства?

1. Неиммунологическая активация эффекторных путей, таких как прямое высвобождение гистамина из тучных клеток и базофилов опиатами, полимиксином В, D-тубокурарином и рентгеноконтрастными веществами.

2. Реакция на передозировку.

3. Кумулятивный токсический эффект (например, при накоплении лекарств или метаболитов в коже).

4. Нормальные фармакологические эффекты лекарств, не являющиеся непосредственной целью терапии (например, алопеция после химиотерапии).

5. Взаимодействие лекарств (например, прием кетоконазола сопровождается повышением концентрации циклоспорина в организме и усилением его токсического воздействия).

6. Метаболические изменения (варфарин, например, вызывает повышение коагуляции, что обусловливает развитие варфаринового некроза).

7. Усиление предсуществовавших кожных заболеваний (например, литий способен вызвать обострение угревой сыпи, псориаза, субкорнеального пустулезного дерматоза).

8. Изменение «внутренней экологии» (например, применение антибиотиков уменьшает бактериальное представительство в микрофлоре, способствуя развитию кандидоза).

9. Наследственная ферментная или белковая недостаточность (например, синдром гиперчувствительности к фенитоину наблюдается у пациентов с дефицитом эпоксидгидролазы — фермента, необходимого для метаболизма одного из токсических производных фенитоина).

3. Каков наиболее безопасный метод применения лекарственного препарата, предотвращающий развитие повышенной чувствительности?

Назначение лекарств внутрь наиболее безопасно с точки зрения профилактики повышенной чувствительности. Наибольший риск развития повышенной чувствительности к препарату существует при внутримышечном введении, несколько меньший — при внутривенном.

4. Как чаще всего проявляется побочная реакция на лекарство?

Реакции со стороны кожи наиболее часто выступают в качестве побочных эффектов и характеризуются широким спектром проявлений: зудом, макуло-папулезными высыпаниями, крапивницей, ангионевротическим отеком, фототоксическими и фотоаллергическими реакциями, фиксированными лекарственными реакциями, многоформной эритемой, везикуло-буллезными реакциями и эксфолиативным дерматитом.

5. Какова частота проявления лекарственных сыпей?

— Экзантема (макуло-папулезная или кореподобная) — 46 %.

— Крапивница или ангионевротический отек — 26 %.

— Фиксированные лекарственные сыпи — 10 %.

— Многоформная эритема — 5 %.

— Синдром Стивенса — Джонсона — 4 %.

— Эксфолиативный дерматит — 4 %.

— Реакции фоточувствительности — 3 %.

— Анафилаксия — 1,5 %.

— Токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) — 1,3 %.

6. Какие из часто применяемых лекарств наиболее склонны вызывать кожные реакции?

7. Могут ли уже существующие заболевания увеличить вероятность появления макуло-папулезных кожных сыпей при приеме амоксициллина и ампициллина?

Амоксициллин и ампициллин вызывают макуло-папулезную сыпь у примерно 5 % больных. У пациентов с инфекционным мононуклеозом риск развития таких высыпаний повышается до 69–100 %. При хроническом лимфолейкозе высыпания появляются в 60–70 % случаев. В некоторых исследованиях указывается, что макуло-папулезные высыпания чаще наблюдаются у пациентов, принимающих одновременно и аллопуринол. Патогенез данного феномена неизвестен.

8. Какие инфекционные заболевания увеличивают риск побочных эффектов со стороны кожи при приеме триметоприм-сульфаметоксазола?

СПИД. Обычно частота кожных реакций на триметоприм-сульфаметоксазол составляет 3 %, однако увеличивается до 29–70 % у пациентов со СПИДом.

9. Какой опасный лекарственный дерматит приводит к отторжению поверхностных слоев кожи и слизистых оболочек?

Токсический эпидермальный некролиз является наиболее тяжелым лекарственным дерматитом. Кожа вначале эритематозная и болезненна при пальпации, затем быстро отторгается большими участками, как мокрые обои. В процесс может вовлекаться от 20 до 100 % всей поверхности кожи. ТЭН иногда очень быстро прогрессирует, и 1 из 7 таких больных теряет весь эпидермис в течение 24 часов. Без эпидермиса организм не способен контролировать потерю жидкости и предотвращать попадание внутрь микробов. Слизистые оболочки полости рта также иногда вовлекаются в процесс, что делает питание через рот крайне болезненным и еще более нарушает электролитный и жидкостной баланс. Конъюнктива поражается примерно у 85 % больных, и в большинстве случаев необходима консультация офтальмолога.

Диагноз токсического эпидермального некролиза, вызванного барбитуратами, с образованием пузырей и отслоением кожи на больших участках подтверждают с помощью биопсии кожи, которая выявляет некроз клеток базального слоя (или всего эпидермиса) при минимальном инфильтрате. Классификация и патогенез ТЭН являются предметом споров. Некоторые авторитетные ученые полагают, что это тяжелый вариант многоформной эритемы — иммунологически опосредованного заболевания. Другие считают его токсическим проявлением идиосинкразии со стороны эпителиальных клеток к определенным лекарствам или их метаболитам.

10. Прием каких лекарств чаще всего сопровождается токсическим эпидермальным некролизом?

Точно установить этиологический фактор во всех случаях ТЭН невозможно, но в большинстве они обусловлены лекарствами. В одной серии исследований роль лекарства как причины развития ТЭН была точно доказана в 77 % случаев. Поскольку ТЭН обычно развивается у пациентов, принимающих одновременно 4 лекарства, установить конкретный препарат, вызвавший его, затруднительно. Наиболее часто такими препаратами являются сульфаниламиды, ампициллин, нестероидные противовоспалительные средства и лекарства от эпилепсии.

11. Через какое время после начала лекарственной терапии развивается ТЭН?

В большинстве случаев через 1–3 недели. Фенитоин — исключение: вызванный им ТЭН проявляется через 2–8 недель. Если у больного и раньше наблюдались такие же кожные повреждения, то время развития некролиза сокращается до 48 часов и менее.

12. Как часто ТЭН приводит к смерти?

Смертность, по данным различных исследований, составляет от 25 до 70 %. Основной ее причиной является вторичная инфекция. Выжившие больные выздоравливают в течение 3–4 недель, но у 50 % из них сохраняются остаточные поражения глаз, приводящие в дальнейшем к недееспособности.

Лучший метод лечения ТЭН — прекращение приема всех лекарств, способных вызывать ТЭН, введение достаточного количества жидкости и постоянная профилактика вторичной инфекции. Тяжелые случаи необходимо лечить в ожоговом отделении.

13. Применение каких препаратов обычно связано с развитием синдрома Стивенса —Джонсона?

Сульфамидных, нестероидных противовоспалительных и противосудорожных. Инфекции, в том числе вызванные Mycoplasma pneumoniae, по имеющимся сообщениям, также могут привести к развитию синдрома Стивенса — Джонсона.

14. Какой вид реакции на лекарства может вызвать быструю смерть?

Системная анафилаксия, опосредованная IgE, может проявляться различными симптомами: умеренным зудом, эритемой, крапивницей, астмой, сосудистой недостаточностью и отеком гортани, а также приводить к смерти. Когда пациент сообщает об имеющейся в анамнезе реакции на лекарство, необходимо выяснить все подробности этого случая, особенно при наличии крапивницы, нарушениях дыхания, сосудистой недостаточности, а также госпитализации по этому поводу.

15. Какой класс лекарств чаще всего повинен в развитии анафилаксии?

Бета-лактамные антибиотики. Анафилактические реакции встречаются в 1–5 случаях на 10 000 назначений пенициллина. Большинство аллергических реакций на эти антибиотики проявляются в виде крапивницы или ангионевротического отека, но в 10 % зафиксированы угрожающие жизни гипотензия, бронхоспазм и отек гортани. Примерно 1 % всех анафилактических реакций заканчиваются смертью, которая может произойти в течение нескольких минут после парентерального введения препарата.

16. Какое широко применяемое лекарство может усилить проявления уже существующей крапивницы?

Аспирин не только вызывает крапивницу, но и усиливает ее, когда она обусловлена другими причинами. По возможности следует не назначать (отменить) этот препарат больным с крапивницей.

17. Какие лекарства наиболее часто вызывают крапивницу?

Пенициллин, аспирин и препараты крови. Лекарственная крапивница клинически не отличается от таковой, вызванной другими аллергенами.

18. Каков механизм возникновения крапивницы?

Механизм развития крапивницы может быть как иммунологическим, так и неиммунологическим. Кодеин и морфин, а также рентгеноконтрастные вещества способны вызывать крапивницу по неиммунологическому механизму посредством высвобождения гистамина тучными клетками. Аллергическая крапивница может быть обусловлена реакцией I типа (Кумбса и Гелла), опосредованной IgE и приводящей к высвобождению гистамина. Она развивается в период от нескольких минут до нескольких часов (как правило, в течение 1 часа) после введения «причинного» препарата и может предшествовать или быть связанной с развитием анафилаксии. В ряде случаев крапивница обусловлена реакцией III типа, опосредованной комплексами «антиген — антитело». В противоположность реакциям I типа, развивающимся в течение нескольких часов, крапивница, обусловленная реакцией III типа, обычно развивается через 1–3 недели после начала приема лекарственного препарата.

19. Белый мужчина в возрасте 45 лет обратился в кабинет неотложной помощи по поводу напряженного отека, появившегося 6 часов назад и распространяющегося на лицо, веки, шею, язык и слизистые оболочки. За 10 дней до этого он начал принимать новое лекарство от гипертензии. Какова наиболее вероятная причина его состояния?

Клиническое описание совпадает с картиной ангионевротического отека. Ингибиторы ангиотензинконвертирующего фермента (АКФ) типа каптоприла, эналаприла или лизиноприла являются антигипертензивными препаратами, более всего способными вызывать подобную реакцию. Согласно недавним исследованиям, среди 17 больных, обратившихся за 5 лет по поводу ангионевротического отека к врачу, 35 % лечились препаратами — ингибиторами АКФ. По данным другого исследования, у 77 % больных реакция возникла в течение 3 недель от начала лечения.

20. Пациента обследуют по поводу продолжающихся в течение нескольких дней лихорадки, недомогания, высыпания волдырей, артралгий, лимфаденопатии и своеобразной эритемы, расположенной по краям ладоней и подошв. Последние несколько недель он принимает новые лекарства. Какой диагноз наиболее вероятен?

У пациента, скорее всего, лекарственная сыпь, развившаяся по типу сывороточной болезни, обусловленная иммунными комплексами и активацией комплемента. Отличительный признак — характерная эритема по краям ладоней и подошв, которая наблюдается в 75 % случаев таких высыпаний. Другими типичными проявлениями являются недомогание (100 %), крапивница (90 %), артралгия (50–67 %) и лимфаденопатия (13 %). Гломерулонефрит, обычно возникающий в виде реакции при сывороточной болезни у животных, для людей не характерен. Реакции возникают спустя 7–21 день после начала приема лекарства, но могут возникнуть сразу же после первого приема. К препаратам, обычно вызывающим их, относятся бета-лактамные антибиотики, сульфаниламиды, тиоурацил, контрастные вещества для проведения холецистографии и гидантоин.

21. Мужчина жалуется на рецидивирующее высыпание на половом члене, сопровождающееся жжением. Одиночный пузырь, возникший на головке полового члена, заживал 1–2 недели с гиперпигментацией. Такое же поражение за последние 2 года возникало три раза. Что это за болезнь?

Анамнез характерен для фиксированной лекарственной сыпи. Фиксированные лекарственные сыпи — кожные реакции, проявляющиеся повторно в одном и том же месте при очередном приеме лекарства.

При фиксированной лекарственной сыпи, возникающей после приема гризеофульвина, обнаруживается эритематозная бляшка.

Обычно сыпь появляется на лице или половых органах, но может возникать в любом месте и проявляться в виде четко очерченного эритематозного поражения, которое часто покрывается пузырями и заживает с гиперпигментацией. Лекарства, способные стать причиной высыпания, — фенолфталеин (в слабительных препаратах), сульфаниламиды, бета-лактамные антибиотики, тетрациклин, барбитураты и препараты золота.

22. Чем красная волчанка, вызванная лекарствами, отличается от идиопатической системной красной волчанки?

Вызванная лекарствами красная волчанка протекает, как правило, легче, чем идиопатическая системная красная волчанка. Обычно она проявляется лихорадкой, недомоганием и артралгиями. Симптомы поражения кожи, слизистых оболочек и ЦНС, а также нарушение функции почек гораздо чаще наблюдаются при идиопатической системной красной волчанке. Антинуклеарные антитела при вызванной лекарствами красной волчанке обычно антигистоновые и к одноцепочечной ДНК, в то время как при идиопатической системной красной волчанке вырабатываются антитела к двухцепочечной ДНК и клетками гладкой мускулатуры. Вызванная лекарствами красная волчанка составляет 5–10 % всех случаев системной красной волчанки. Лечение простое — отмена лекарства.

23. Какими препаратами обычно вызывается лекарственная красная волчанка?

Если больные длительно лечатся прокаинамидом, у 90 % из них через 2 года появляются антинуклеарные антитела, а у 10–20 % — симптомы красной волчанки. Другие лекарства, часто вызывающие заболевание, — гидралазин (апрессин), изониазид, хлорпромазин, гидантоин, D-пеницилламин, метилдопа и хинидин.

24. С приемом каких препаратов связано появление узловатой эритемы?

Узловатая эритема, являющаяся одной из форм панникулита, с появлением характерных болезненных узлов на передней поверхности голени чаще всего связана с приемом пероральных контрацептивов. Отмечались случаи возникновения узловатой эритемы после применения сульфаниламидов, препаратов брома и йода.

25. Какие лекарства приводят к появлению лихеноидных высыпаний на коже?

Лихеноидные лекарственные сыпи клинически и гистологически напоминают плоский лишай. Лекарства, включающие сульфонамидную группу (в частности, тиазидные диуретики), препараты золота, каптоприл, пропранолол и противомалярийные средства наиболее часто вызывают такие реакции.

26. Какие лекарственные средства способны вызывать гиперпигментацию и нарушение окраски кожи?

Механизмы действия лекарств, вызывающих гиперпигментацию и нарушение окраски кожи, различны.

27. Какие лекарства вызывают появление субэпидермальных пузырей и эрозий на тыльной поверхности кистей?

Клиническая картина сыпи соответствует таковой при поздней кожной порфирии и, реже, полиморфной порфирии и врожденной копропорфирии. Эту реакцию называют псевдопорфирией, поскольку уровни порфирина остаются нормальными. Тетрациклины, налидиксовая кислота, фуросемид и другие препараты, содержащие сульфонамидную группу, дапсон, напроксен и пиридоксин — препараты, которые чаще всего вызывают псевдопорфирию.

При псевдопорфирии, вызванной тетрациклином, на тыльной поверхности кисти образуются геморрагические пузыри.

28. Какие вещества обостряют позднюю кожную порфирию?

Этанол и эстрогены.

29. Белая женщина 30 лет обследуется на предмет высыпания угрей. На протяжении нескольких предшествующих дней у нее внезапно появились эритематозные фолликулярные папулы и пустулы в области верхней части туловища. За три недели до этого она была госпитализирована по поводу тяжелого обострения системной красной волчанки, которое в настоящее время проходит. Какой диагноз наиболее вероятен?

Скорее всего, это стероидные угри. Анамнез указывает на высокую вероятность того, что в больнице ее начали лечить кортикостероидами. Стероидные угри обычно проявляются воспалительными папулами и пустулами, но комедоны и кисты, как правило, отсутствуют. Сходные высыпания вызываются литием, изониазидом, бромидами и йодидами.

30. Что такое синдром «красной шеи», или «красного человека»? Какой препарат вызывает его?

Синдром «красного человека» является гистаминоподобной реакцией, связанной с внутривенным введением ванкомицина. Она характеризуется зудом, эритемой на верхней части тела и ангионевротическим отеком. Обычно эта реакция не выражена, но иногда может возникнуть сердечно-сосудистый шок. Общая доза лекарства и скорость внутривенного введения ванкомицина влияют на высвобождение гистамина и развитие признаков этого синдрома. Антигистаминные средства эффективно его предотвращают.

31. Каковы типичные проявления варфаринового некроза?

У пациента, как правило, женщины, которой дали нагрузочную дозу варфарина, через 3–5 дней после начала лечения препаратом появляется один или более очагов поражения на бедрах, ягодицах или грудных железах.

При варфариновом некрозе характерно поражение, проявляющееся в виде раннего некроза и геморрагического пузыря, окруженных кольцом эритемы.

Болезненные и красные вначале, они через непродолжительное время некротизируются с появлением геморрагических пузырей и эритемы по краям и образованием некротического струпа.

Быстрое распознавание характерных поражений в типичной ситуации позволяет уменьшить разрушение ткани. Лечение включает прекращение приема варфарина, назначение витамина K (для противодействия эффекту варфарина), гепарина (в качестве антикоагулянта) и концентрата С-белка, очищенного моноклональными антителами. Не исключены последующая хирургическая обработка пораженных участков, трансплантация и даже их ампутация. Варфариновый некроз часто отмечался при низких уровнях С-белка в сыворотке.

32. Всегда ли следует отменять варфарин у таких пациентов?

В большинстве источников утверждается, что варфарин должен быть отменен, но это утверждение спорно. Имеется множество сообщений о больных, продолжавших получать лекарство, у которых не возникало новых поражений кожи, а уже имевшиеся не увеличивались. Одна из причин прекращения применения варфарина является скорее судебно-медицинской — предотвращение подачи иска на предмет неправильного лечения.

33. Где обычно появляется сыпь, обусловленная лекарственной сенсибилизацией кожи к свету?

1. Лицо (веки чистые), шея (участок под подбородком чистый), V-образный участок на груди.

2. Наружные поверхности предплечий и кистей.

3. Тыльная часть стопы и нижняя часть голени у женщин обычно покрыты сыпью.

4. Демаркация отмечается на руке по краю короткого рукава рубашки.

5.  Левая рука поражается больше правой, если пациент часто водит автомобиль.

6. Участок под ремешком от часов остается обычно чистым.

34. Какие лекарства вызывают появление сыпи от действия света?

Сульфонамиды (включая тиазидные диуретики и препараты, снижающие уровень сахара в крови), нестероидные противовоспалительные средства (включая пироксикам), фенотиазины, амиодарон, гризеофульвин и хинидин.