Газета «Новости медицины и фармации» Неврология (260) 2008 (тематический номер)

Ранее было установлено, что в патофизиологии травматического повреждения мозга (ТПМ) существенное значение имеют электрофизиологические нарушения и изменения содержания факторов роста. В частности, при ТПМ нарушаются обработка слуховой и зрительной информации ( Thornton , 2003; Boly и соавт., 2004; Lew и соавт., 2004), альфа-ритм ( Vespa и соавт., 2002), структура сна ( Valente и соавт., 2002) и параметры количественной электроэнцефалографии (кЭЭГ) ( Kane и соавт., 1998; Thatcher и соавт., 2001; Wallace и соавт., 2001; Alvarez и соавт., 2003; Thornton , 2003). Некоторые из изменений на кЭЭГ, наблюдаемые при ТПМ, коррелируют с тяжестью травмы, сохранностью когнитивных функций и клиническими исходами ( Alvarez и соавт., 2003; Thornton , 2003). В нашей предыдущей работе ( Alvarez и соавт., 2003) мы обнаружили, что показатель соотношения мощностей ( power ratio , далее по тексту — PR : показатель, рассчитываемый как отношение относительной мощности в медленночастотных диапазонах ЭЭГ (дельта + тета) к относительной мощности в быстрочастотных диапазонах ЭЭГ (альфа + бета)) положительно коррелировало с тяжестью ТПМ (оцененного по шкале исходов Глазго) и отрицательно — с сохранностью когнитивных функций. Однако динамика изменений активности на кЭЭГ, величина PR и ее корреляция с тяжестью ТПМ у пациентов, перенесших острое ТПМ, оставались неизученными.

В острой фазе ТПМ наблюдали повышение уровней ряда нейротрофических факторов, белка S 100 B , провоспалительных цитокинов и амилоидных белков ( Csuka и соавт., 1999; Emmerling и соавт., 2000; Leclerg и соавт, 2001; Berger и соавт., 2002; Magnoni и соавт., 2003; Savola и соавт., 2004; Winter и соавт., 2004). Считается, что значительное увеличение содержания медиаторов воспаления снижает выживаемость нейронов при ТПМ. И наоборот, повышение уровней нейротрофических факторов отражает усилия организма, направленные на предотвращение нейродегенерации. Последнее обстоятельство служит основой для проведения нейропротективной и нейротрофической терапии при ТПМ ( Faden , 2002; Chiaretti и соавт., 2003; Kazanis и соавт., 2004; Longhi и соавт., 2004). В большей части исследований, посвященных изучению применения нейропротекторов у больных с ТПМ, значимые терапевтические эффекты обнаружены не были ( Faden , 2002). Тем не менее два новых экспериментальных исследования IGF -1 ( insulin-like growth factor 1 — инсулиноподобный фактор роста 1-го типа) и NGF ( nerve growth factor — фактор роста нервов) свидетельствуют о возможности назначения препаратов с нейротрофическим действием для лечения пациентов с ТПМ ( Kazanis и соавт., 2004; Longhi и соавт., 2004). В нашем предыдущем исследовании ( Alvarez и соавт., 2003) мы также сообщили о положительном влиянии Церебролизина на биоэлектрическую активность мозга, сохранность когнитивных функций и клинический исход у пациентов, перенесших острое ТПМ. Поскольку улучшение в когнитивной сфере у ряда пациентов сопровождалось активацией ЭЭГ, весьма вероятно, что изменения активности ЭЭГ могут быть свидетельством нейропротективных эффектов данного препарата. Регистрация серии ЭЭГ также может быть полезной для отслеживания эффектов нейропротективных средств, способных ограничивать повреждение нейронов и ускорять выздоровление после травмы.

Церебролизин является пептидным препаратом, получаемым биотехнологическим методом с использованием стандартизированного ферментативного расщепления очищенных белков мозга свиньи. Он содержит 25 % низкомолекулярных биологически активных пептидов и свободные аминокислоты. В 1 мл Церебролизина содержится 9 мг пептидов. Неизменный количественный и качественный состав препарата гарантируется тщательным контролем, включающим анализ содержания аминокислот и пептидное картирование с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии. Церебролизин обладает нейротрофическим действием, что было показано как in vitro , так и in vivo . Препарат повышает выживаемость нейронов и образование отростков в культуре клеток ( Albrecht и соавт., 1993), оказывает нейротрофическое действие, схожее с NGF , на нейроны заднекорешковых ганглиев ( Satou и соавт., 1994). Akai и соавт. (1992) показали, что инъекция Церебролизина защищает медиальные септальные холинергические нейроны в модели с перерезанием бахромок свода ( fimbria fornix ). Этот факт свидетельствует также о том, что малые молекулы Церебролизина проникают через гематоэнцефалический барьер в фармакодинамически значимых количествах. Экспериментальные данные показывают, что Церебролизин обладает протективным действием при нейродегенеративных процессах, вызванных гипоксией, ишемией, глутаматной и бета-амилоидной токсичностью ( Hatter - Paier и соавт., 1996, 1998; Schwab и соавт., 1998; Alvarez и соавт., 1999 a ); оказывает прокогнитивное действие у крыс с бета-амилоидными имплантатами в гиппокампе ( Alvarez и соавт., 2000 a , b ), у мышей с «нокаутом» генов ApoE (аполипопротеин Е) ( Masliah и соавт., 1999) и у старых крыс ( Gschanes и Windisch , 1998; Reinprecht и соавт., 1999); уменьшает содержание бета-амилоида 1–42 и выраженность синаптических нарушений у мышей, трансгенных по hAPP (amyloid precursor protein — белок — предшественник амилоида) ( Rockenstein и соавт., 2002); усиливает нейрогенез в гиппокампе крыс ( Tatebayashi и соавт., 2003); уменьшает активацию микроглии и гиперпродукцию IL -1β в ответ на введение липополисахаридов in vitro и in vivo ( Alvarez и соавт., 1999а, 2000 b ; Lombardi и соавт., 1999). Все перечисленное указывает на потенциальное позитивное влияние Церебролизина на молекулярные, морфологические и поведенческие нарушения, наблюдаемые при нейродегенеративных расстройствах, подобных болезни Альцгеймера и ТПМ. В исследованиях у людей было обнаружено, что Церебролизин улучшает когнитивные функции и усиливает альфа-активность ЭЭГ у лиц пожилого возраста ( Alvarez и соавт., 2000а), уменьшает когнитивный дефицит и замедление кЭЭГ у пациентов с ТПМ ( Alvarez и соавт., 2003), улучшает когнитивные и общеклинические функции у пациентов с болезнью Альцгеймера, тормозя прогрессирование заболевания ( Bae и соавт., 2000; Ruether и соавт., 2001, 2002; Panisset и соавт., 2002; Alvarez и соавт., 2006). Следовательно, создается впечатление, что Церебролизин имеет как раз тот фармакологический профиль, который позволяет использовать данный препарат как средство терапии у пациентов после острого ТПМ с целью улучшения восстановления функций.

В настоящей работе у пациентов, перенесших острое ТПМ, были исследованы: 1) изменения кЭЭГ-активности в течение 1 года; 2) потенциальное влияние Церебролизина (20 в/в инфузий, 30 мл на инфузию) на мозговую биоэлектрическую активность; 3) корреляции между сохранностью когнитивных функций и параметрами кЭЭГ.

Материалы и методы

Характеристика клинических групп

В течение 1 года изучали динамику активности кЭЭГ у 20 больных с ТПМ (3 — с легким и 17 — с тяжелым повреждением мозга), не получавших Церебролизин (6 женщин и 14 мужчин; средний возраст 29,6 ± 2,02 года, диапазон возраста от 9 до 50 лет). После травмы усредненная оценка по шкале комы Глазго ( Teadsdale и Jennett , 1974) составила 5,5 балла (диапазон от 3 до 15 баллов). Время, прошедшее после травмы до включения в исследование, составило в среднем 23 месяца. К этому моменту в соответствии со шкалой исходов Глазго (версия 5 категорий; Jennett и Bond , 1975) средняя оценка составила 3,25 балла, диапазон от 2 до 5 баллов (5 пациентов находились в вегетативном состоянии (2 балла), 6 больных имели грубую инвалидизацию (3 балла), в 8 случаях наблюдали умеренную инвалидизацию (4 балла), у 1 пациента было отмечено хорошее восстановление (5 баллов)).

Церебролизин принимали 39 пациентов, перенесших острое ТПМ (13 женщин и 26 мужчин; средний возраст 30,84 ± 1,82 г ода, диапазон от 18 до 52 лет). После травмы оценка по шкале комы Глазго в среднем составила 5,39 балла (диапазон от 3 до 15 баллов). У 4 больных было легкое, у 3 — умеренное и у 32 — тяжелое повреждение мозга. Время, прошедшее после травмы до включения в исследование, в среднем составило 21 месяц. К этому моменту (непосредственно перед началом лечения) в соответствии со шкалой Глазго усредненная оценка составила 3,05 балла (диапазон от 2 до 5). При этом 10 пациентов находились в вегетативном состоянии (2 балла), 17 больных имели тяжелую инвалидизацию (3 балла), в 10 случаях была отмечена умеренная инвалидизация (4 балла), у 1 пациента было отмечено хорошее восстановление (5 баллов). Многоканальную регистрацию ЭЭГ во множестве отведений выполнили у подгруппы из 20 пациентов (5 женщин и 15 мужчин; средний возраст 31,6 ± 2,24 года, диапазон 19–51 год) за 2 месяца до начала приема Церебролизина, непосредственно перед началом терапии, сразу после окончания терапии и спустя 3 месяца после окончания курса лечения. В этой подгруппе после травмы по шкале комы Глазго усредненная оценка составила 5,25 балла (диапазон 3–15 баллов). При этом у 2 больных было легкое, у 1 — умеренное и у 17 — тяжелое повреждение мозга. Время, прошедшее после травмы до включения в исследование, в среднем составило 23 месяца. К этому моменту (непосредственно перед началом лечения) усредненная оценка по шкале исходов Глазго составила 3,25 балла (диапазон 2–5 баллов). У 5 больных наблюдалось вегетативное состояние (2 балла), у 6 пациентов — тяжелая инвалидизация (3 балла), в 9 случаях — умеренная инвалидизация (4 балла).

Общеклинические процедуры и сопутствующая терапия

Перед включением в исследование всем пациентам выполнили медицинское обследование, кЭЭГ, ЭКГ и лабораторные анализы. До начала исследования и во время него все больные получали одну и ту же дозу нейропротективных средств (цитиколин 500 мг/день per os , пирацетам 2,4–3,2 г/день per os ) и рассчитанную на длительное время стандартизированную нейрореабилитационную программу. Перед началом исследования было получено информированное согласие от всех пациентов (подпись ставили сами пациенты либо лица, ухаживающие за ними). Исследование было одобрено внутренней наблюдательной комиссией и выполнено в соответствии с руководствами по Good Clinical Practice (надлежащая медицинская практика).

Дизайн исследования и схема лечения

Цель настоящего открытого поискового исследования заключалась в том, чтобы у пациентов, перенесших ранее острое ТПМ, оценить: 1) изменения кЭЭГ-активности в течение 1 года наблюдения; 2) влияние внутривенного введения Церебролизина (30 мл/день; 20 инфузий/4 недели) на биоэлектрическую активность мозга; 3) динамику изменений кЭЭГ до и после введения Церебролизина. Дополнительно мы изучили взаимосвязь между сохранностью когнитивных функций, оцененной по шкале SKT (Syndrome K ur ztest, Краткий тест когнитивного функционирования) ( Overall и Schaltenbrand , 1992), и кЭЭГ-активностью до и после лечения.

Для того чтобы оценить динамику активности кЭЭГ у пациентов, перенесших ранее острое ТПМ, в отсутствие терапии Церебролизином, мы записывали кЭЭГ непосредственно перед включением больных в исследование ( n = 20) и спустя 12 месяцев наблюдения (см. выше).

Пациентов, получавших Церебролизин, наблюдали в течение 30 дней. В это время 1) оценивали исходное (до лечения Церебролизином) состояние пациентов; 2) назначали терапию Церебролизином в течение 4 недель; 3) оценивали состояние пациентов по окончании лечения. В общей сложности 39 больных с понедельника по пятницу получали внутривенные инфузии Церебролизина (из расчета 30 мл на каждую инфузию) в течение 4 недель.

Поскольку все пациенты получали терапию нейропротекторами (цитиколин и пирацетам; дозы препаратов не менялись в течение всего времени исследования), способными оказывать влияние на биоэлектрическую активность мозга, то у тех больных, которые имели хотя бы одну запись кЭЭГ в течение 6 месяцев до начала лечения Церебролизином (в среднем этот срок составил 2 месяца), мы выполнили дополнительные записи кЭЭГ непосредственно перед началом терапии, сразу по окончании терапии и спустя 3 месяца после окончания терапии. Таких пациентов было 20; при выполнении записей кЭЭГ преследовались такие цели: 1) исключить интерференцию сопутствующей терапии с эффектами Церебролизина; 2) оценить влияние Церебролизина на динамику биоэлектрической активности мозга у пациентов после перенесенного ранее острого ТПМ.

Процедура оценки показателей

Биоэлектрическую активность мозга оценивали с помощью компьютерной реализации спектрального анализа ЭЭГ и топографического картирования мозга ( Alvarez и соавт., 2003). Записи ЭЭГ выполняли в покое с закрытыми глазами с помощью 19 электродов, зафиксированных на голове с помощью эластичной шапочки ( ECI - Electro , Eaton , Ohio , США). Все электроды были расположены в соответствии с международной системой «10–20», сопротивление электродов было менее 3 кОм, референтный электрод располагался на правом ухе. ЭЭГ-сигнал подавался на аналоговый фильтр энцефалографа Microscribe Electroencephalograph ( SLE , Croydon Surrey , Великобритания) с полосой пропускания 0,5–25 Гц, оцифровывался и сохранялся на магнитных дисках для дальнейшего анализа. В дальнейшем ЭЭГ просматривали и двухсекундные участки записей без артефактов отбирали для проведения спектрального анализа с помощью быстрого преобразования Фурье с использованием Brain Atlas v 2.345 ( BioLogic System Corp ., Mundelein , IL , США). Данные были нормализованы, и в качестве референсного параметра использовали относительную мощность (%). Изучали следующие диапазоны частот: дельта (0,5–4 Гц), тета (4–8 Гц), альфа (8–12 Гц) и бета (12– 16 Гц). Усредненная относительная мощность каждого частотного диапазона и показатель соотношения мощностей ЭЭГ ( PR = (дельта + тета)/(альфа + бета) рассчитывали для каждой записи и использовали в статистическом анализе. Увеличение PR указывает на замедление ЭЭГ, в то время как снижение PR отражает десинхронизацию/ускорение ЭЭГ ( Funke и соавт., 1998; Nagata и соавт., 1989).

Сохранность когнитивных функций оценивали с помощью SKT -теста — краткого набора нейропсихологических тестов, включающего 9 субтестов (перечисление объектов, немедленное припоминание, перечисление чисел, упорядочивание блоков, замена блоков, подсчет символов, перечисление в обратном порядке, отсроченное припоминание и опознающая память), позволяющих определить два независимых фактора — дефицит памяти и дефицит внимания. Этот тест особенно широко используется у больных с деменцией, но также пригоден для оценки нейропсихологических нарушений у пациентов с другими заболеваниями, включая травму мозга ( Alvarez и соавт., 2003). Результаты теста могут быть представлены в «сырых» баллах и в виде нормализованных значений. Общий балл по шкале SKT соответствует сумме нормализованных значений по каждому отдельному субтесту. Более высокие значения по шкале SKT указывают на более плохую сохранность когнитивных функций.

До и после лечения Церебролизином оценивали витальные показатели (систолическое и диастолическое артериальное давление, среднюю ЧСС, температуру тела), ЭКГ и лабораторные показатели.

Статистика

Для того чтобы сравнить данные по одним и тем же показателям, полученным до и после лечения (или до и после определенного интервала времени), использовали непараметрический критерий Вилкоксона. Для оценки корреляции параметров кЭЭГ со временем прогрессирования ТПМ (в месяцах) и тяжестью исходов (баллы по шкале исходов Глазго), а также корреляции между показателем соотношения мощностей ЭЭГ и сохранностью когнитивных функций использовали линейную корреляцию Пирсона. Для оценки изменений PR как функции времени прогрессирования ТПМ с поправкой на тяжесть ТПМ применяли частную корреляцию.

Результаты

Изменения биоэлектрической активности мозга в динамике

Спустя 1 год наблюдения за больными, перенесшими ранее острое ТПМ, было отмечено значительное уменьшение медленной дельта-активности кЭЭГ ( p < 0,05), в то время как изменения в тета-, альфа- и бета-частотных диапазонах не были достоверными (табл. 1). Однако когда в анализ включили только тех больных с ТПМ, у которых заболевание прогрессировало от 1 года до 2 лет, было обнаружено существенное снижение на дельта- ( p < 0,01) и тета-частотах ( p < 0,05) и значительное увеличение на альфа- ( p < 0,05) и бета-частотах ( p < 0,05) спустя 1 год наблюдения (табл. 1, рис. 1).

Спустя 1 год наблюдения за больными, перенесшими ранее острое ТПМ, было обнаружено значительное снижение величины PR по сравнению с исходным (при включении в исследование) состоянием (1,51 ± 0,24 и 1,90 ± 0,30 соответственно; p < 0,05). Это уменьшение отражает 20% снижение значений PR в течение 1 года. Изменения PR значимо коррелировали со временем (месяцы), прошедшим с момента получения травмы ( r = 0,586; p < 0,01): спустя 1 год наблюдения уменьшение значений PR было больше выражено у тех пациентов, у которых на момент вклю чения в исследование время, прошедшее после травмы, было меньшим (рис. 2). Анализ частичных корреляций также выявил значительную взаимосвязь между изменениями PR и прогрессированием ТПМ ( r = 0,565; p < 0,02) с учетом поправки на тяжесть ТПМ. Полученные результаты свидетельствуют о том, что время, прошедшее после травмы, оказывает влияние на степень снижения PR независимо от тяжести заболевания.

Изменения биоэлектрической активности мозга, вызванные приемом Церебролизина

У пациентов, перенесших острое ТПМ, после терапии Церебролизином по сравнению с исходными записями ЭЭГ было отмечено значительное снижение среднего значения относительной мощности в дельта- (с 23,5 ± 1,7 % до 20,4 ± 1,6 %, p < 0,05) и тета-диапазонах (с 26,2 ± 1,5 % до 23,3 ± 1,2 %, p < 0,05) и существенное увеличение относительной мощности в альфа- (с 22,5 ± 1,9 % до 25,1 ± 2,0 %, p < 0,05) и бета-диапазонах (с 10,0 ± 0,6 % до 11,9 ± 0,6 %, p < 0,01). Вследствие этого Церебролизин вызывал достоверное снижение PR по сравнению с исходным состоянием (с 1,37 ± 0,12 до 1,81 ± 0,17, p < 0,001). Изменения PR , вызванные приемом Церебролизина, не коррелировали ни с тяжестью ТПМ, оцененной по шкале исходов Глазго ( r = –0,071, p = ns ), ни со временем (месяцы), прошедшим с момента травмы до включения в исследование ( r = 0,119, p = ns ; рис. 2).

У пациентов, перенесших острое ТПМ, прием Церебролизина не сопровождался развитием серьезных побочных эффектов и значительными изменениями лабораторных показателей и ЭЭГ-параметров.

Регистрация кЭЭГ во множестве отведений

При оценивании кЭЭГ во множестве отведений было обнаружено, что величина PR за 2 месяца перед исследованием и непосредственно перед включением больных в исследование была сходной (1,73 ± 0,30 и 1,67 ± 0,24 соответственно). После терапии Церебролизином PR достоверно снизился (1,25 ± 0,16, p < 0,05 по сравнению с исходным (до начала лечения) уровнем) и продолжал оставаться таким спустя 3 месяца после окончания приема препарата, хотя величина снижения и была менее выраженной, чем непосредственно после окончания лечения (1,38 ± 0,20, p < 0,05 по сравнению с началом приема Церебролизина и моментом окончания терапии; рис. 3). Полученные результаты свидетельствуют о том, что в группе пациентов, принимавших Церебролизин, за 6 месяцев (2 месяца до лечения, 1 месяц лечения и 3 месяца после лечения) величина PR снизилась на 20 %.

Сохранность когнитивных функций

У 19 больных произвели оценку сохранности когнитивных функций. Было обнаружено, что исходная (зарегистрированная перед лечением) величина PR положительно коррелирует с общим баллом по шкале SKT ( r = 0,549; p < 0,05), а также с «сырыми» баллами упорядочивания блоков ( r = 0,743; p < 0,01) и перечисления в обратной последовательности ( r = 0,660; p < 0,01).

У пациентов, перенесших острое ТПМ и не принимавших Церебролизин, в течение 1 года наблюдения было обнаружено достоверное ( p < 0,05) снижение времени, необходимого для выполнения замены блоков и перечисления в обратной последовательности (табл. 2). Каких-либо других изменений когнитивной выполнимости обнаружено не было.

У тех больных, которые принимали Церебролизин, было обнаружено значительное улучшение как в общем балле по шкале SKT , так и в «сырых» баллах по отдельным субтестам: перечисление объектов, перечисление чисел, подсчет символов и перечисление в обратной последовательности (табл. 2). Изменения значений PR , вызванные Церебролизином, положительно коррелировали с такими же изменениями в значениях «сырых» баллов ряда субтестов шкалы SKT — упорядочиванием блоков ( r = 0,702; p < 0,05), подсчетом символов ( r = 0,813; p < 0,01) и перечислением в обратной последовательности ( r = 0,708; p < 0,05). Как следует из полученных корреляций, ускорение активности ЭЭГ (снижение PR ) сопровождается улучшением когнитивных функций (снижением баллов по шкале SKT ) после терапии Церебролизином.

Дискуссия

Результаты исследования кЭЭГ показывают, что у пациентов, перенесших острое ТПМ, в течение 1 года наблюдения происходят изменения в биоэлектрической активности мозга — снижается относительная мощность медленноволновых диапазонов (дельта и тета) и увеличивается — быстроволновых (альфа и бета) (табл. 1, рис. 1). Подобная динамика приводит к значительному снижению показателя соотношения мощностей ЭЭГ ( PR ), ускорению ЭЭГ-активности, что в конечном счете соответствует менее выраженному патологическому паттерну биоэлектрической активности мозга. Фактически значения PR были почти в два раза выше, чем при ТПМ умеренной степени тяжести (2,4 против 1,2) и положительно коррелировали с тяжестью ТПМ в исходных (перед началом лечения) условиях (отрицательная корреляция с баллами по шкале исходов Глазго: r = –0,474; p < 0,05). В исходных условиях (перед началом терапии) наблюдали положительную корреляцию между значениями PR и величиной когнитивных нарушений (тест SKT ), что указывает на связь между когнитивным дефицитом и замедлением ЭЭГ. Соответственно уменьшение значений PR может отражать улучшение функционирования мозга. Хотя замедление ЭЭГ обычно рассматривают как неспецифический признак, связанный с тяжестью повреждения мозга после ТПМ ( Alvarez и соавт., 2003; Wallace и соавт., 2001), ранее не были выполнены исследования, в которых бы оценили долговременные изменения кЭЭГ у пациентов, перенесших острое ТПМ. Возможно, подобная ситуация сложилась в связи с тем, что обычно значительно больше внимания уделяют исследованию повреждения мозга во время острой фазы, чем в последующий период восстановления. Как бы там ни было, снижение величины относительной мощности в альфа- и бета-диапазонах, зарегистрированное в настоящем исследовании, согласуется с альфа-десинхронизацией, пиком в области альфа-частот, альфа-вариабельностью и бета-присоединением, описанными при повреждениях мозга другими авторами ( Vespa и соавт., 2002; Thornton , 2003; Angelakis и соавт., 2004; Roche и соавт., 2004).

В соответствии с результатами оценки когнитивных функций, представленными в табл. 2, у больных, перенесших острое ТПМ, в течение 1 года наблюдения улучшилось выполнение субтестов, косвенно связанных с вниманием и памятью (замена блоков, перечисление в обратном порядке), но не тех субтестов, которые специфичны для проверки памяти. Подобные результаты указывают на прогрессивное восстановление внимания и профессиональной памяти, что способствует повышению объема выполняемых работ и скорости обработки информации в мозге, то есть функций, наиболее сильно страдающих у больных с ТПМ ( Axelrod и соавт., 2001; Kersel и соавт., 2001). Хотя малый объем выборок не дает нам возможности сделать наиболее общие выводы, наши результаты согласуются с предыдущими исследованиями по оценке когнитивного дефицита у пациентов, перенесших ТПМ ( Kersel и соавт., 2001; Rapoport и соавт., 2002).

Изменения ЭЭГ-активности в течение 1 года наблюдения были характерны для тех пациентов, у которых на мо мент включения в исследование болезнь прогрессировала менее 2 лет (табл. 1). У больных с более длительным течением болезни подобной динамики не было. Изменение PR , зафиксированное в течение 1 года наблюдения, свидетельствует о том, что по крайней мере в течение первых 3 лет (прогрессирование заболевания от 1 года до 2 лет + 1 год наблюдения) после травмы замедление ЭЭГ прогрессивно снижается. Впоследствии у клинически стабильных больных с умеренно-тяжелым ТПМ изменения PR становятся менее выраженными или вовсе отсутствуют. Так как для относительных мощностей каждого отдельного диапазона ЭЭГ характерна высокая меж- и внутригрупповая вариабельность, для отслеживания глобальных изменений в биоэлектрической активности мозга при заболеваниях, характеризующихся замедлением ЭЭГ (например, умеренно-тяжелое ТПМ), более приемлемым является расчет показателя соотношения мощностей ( PR ). Поскольку при регистрации кЭЭГ изменения PR наблюдали у больных как с умеренным, так и с тяжелым ТПМ, предполагают, что вариации биоэлектрической активности мозга могут отражать репарацию/регенерацию синаптической пластичности, протекающую в посттравматическом периоде ( Ray и соавт., 2002) независимо от тяжести ТПМ. С другой стороны, поскольку значения PR обратно коррелируют с параметрами церебрального кровотока и окислительного метаболизма ( Coles и соавт., 2004; Nagata и соавт., 1989), снижение PR с течением времени также может быть связано с восстановлением мозгового метаболизма у больных с ТПМ. Синаптические и метаболические изменения, в свою очередь, могут обусловливать в динамике улучшение когнитивных функций.

Принимая во внимание тот факт, что всем пациентам с ТПМ назначались ноотропные препараты (цитиколин и пирацетам), способные оказать активирующее влияние на ЭЭГ ( Saletu и соавт., 1995; Cacabelos и соавт., 1996), подобное тому, о котором идет речь в настоящей работе, необходимо соблюдать особую осторожность при интерпретации представленных результатов и особенно при их экстраполяции на нелеченых больных. Однако в любом случае наши результаты показывают, что замедление ЭЭГ имеет тенденцию к снижению и что когнитивные функции могут быть улучшены в течение первых 3 лет после травмы по крайней мере у тех пациентов, которые получают нейропротекторы. Эти данные имеют очень большое значение, поскольку до недавнего времени считалось, что успех от терапевтического вмешательства у пациентов с ТПМ ограничен 6–12 месяцами после травмы. Следовательно, в соответствии с полученными результатами ЭЭГ-анализа, кажется вполне обоснованным назначать терапию нейропротекторами по крайней мере в течение 3 лет после травмы у пациентов с ТПМ.

Результаты ЭЭГ-анализа, полученные в группе больных, леченных Церебролизином (даже если учесть имеющиеся ограничения — отсутствие параллельной плацебо-группы), свидетельствуют о том, что внутривенное введение Церебролизина может увеличивать быстрочастотную активность (бета и альфа) и снижать медленночастотную (дельта и тета) у больных, перенесших ТПМ. Эти же данные подтверждает и снижение показателя соотношения мощностей ( PR ), не зависящего от длительности прогрессирования (рис. 2) и тяжести (отсутствие корреляции с баллами по шкале Глазго) травматического повреждения мозга. Как свидетельствуют данные, полученные при регистрации ЭЭГ во множестве отведений, снижение PR значительно более выражено сразу после окончания лечения Церебролизином, чем 3 месяца спустя. А это, в свою очередь, указывает на то, что изменения в биоэлектрической активности мозга, наблюдаемые у больных после назначения Церебролизина, являются специфичными для данного препарата и не вызваны ни сопутствующей терапией средствами (цитиколином и пирацетамом), потенциально способными вызвать активацию ЭЭГ ( Saletu и соавт., 1995; Cacabelos и соавт., 1996; Alvarez и соавт., 1999 b ), ни изменениями ЭЭГ, которые могли бы развиться с течением времени при ТПМ. Настоящие результаты согласуются с теми, которые были получены нами ранее на меньшей группе больных с ТПМ ( Alvarez и соавт., 2003), а также с результатами других исследований, в которых было показано, что Церебролизин усиливает альфа-активность и уменьшает дельта-активность у лиц пожилого возраста ( Alvarez и соавт., 2000 a ), а кроме того, снижает показатель соотношения мощностей ( PR ) в условиях гипоксии у молодых людей ( Funke и соавт., 1998).

У больных с ТПМ спустя 1 месяц терапии Церебролизином наблюдали значительное улучшение когнитивных функций (табл. 2). В настоящем исследовании было обнаружено позитивное влияние Церебролизина на время выполнения ряда субтестов (перечисление объектов, перечисление чисел, замена блоков, подсчет символов и перечисление в обратном порядке), что сообщалось нами и ранее ( Alvarez , 2003). Исходя из полученных результатов следует, что Церебролизин улучшает главным образом внимание и рабочую память, и этот эффект может быть связан с ускорением ЭЭГ, поскольку существует выраженная положительная корреляция между индуцированными Церебролизином изменениями когнитивных показателей и параметрами ЭЭГ, о чем в настоящей статье сообщается впервые. В соответствии с этой корреляцией у пациентов с более выраженным торможением замедления ЭЭГ (значения PR ) наблюдается более выраженное улучшение когнитивных функций. Эти результаты согласуются с данными других авторов о связи между когнитивными нарушениями при ТПМ и тяжестью травмы, а также уровнем биоэлектрической активности мозга ( Rapoport и соавт., 2002; Thatcher и соавт., 2001). Значительное увеличение бета-активности после лечения Церебролизином также согласуется с данными о потенциальном активировании внимания данным препаратом. Результаты настоящего исследования согласуются с полученными ранее данными об усилении Церебролизином когнитивных функций и активировании ЭЭГ у пациентов с травмой головного мозга ( Alvarez и соавт., 2003), при болезни Альцгеймера ( Alvarez и соавт., 2006; Bae и соавт., 2000; Panisset и соавт., 2002; Reuther и соавт., 2001, 2002), у молодых здоровых волонтеров ( Funke и соавт., 1998), у лиц пожилого возраста ( Alvarez и соавт., 2000 a ). В любом случае необходимо выполнить контролируемые клинические исследования с большим количеством пациентов, чтобы подтвердить прокогнитивные эффекты Церебролизина, о которых сообщается в настоящей статье, а также ЭЭГ-изменения, вызванные данным препаратом, у больных с ТПМ.

Изменения активности кЭЭГ и значений PR (рис. 2, 3), наблюдаемые спустя 1 месяц терапии Церебролизином, были подобны тем, которые мы отмечали спустя 1 год наблюдения за пациентами, перенесшими ТПМ и не принимавшими данный препарат, или даже более выражены (рис. 2). Как показано на рис. 3, сразу по окончании месячной терапии Церебролизином и спустя 3 месяца значения PR были снижены примерно на 28 и 20 % соответственно по сравнению с теми значениями, которые были получены для данного показателя за 2 месяца до начала терапии. Следовательно, степень изменения значений PR , отмеченная спустя 6 месяцев у пациентов, получавших Церебролизин, была подобна той, которую зарегистрировали в группе больных, находившихся под наблюдением 1 год без терапии Церебролизином. Эти данные свидетельствуют о том, что Церебролизин может ускорять во времени снижение значений PR , которое наблюдается в естественных условиях у больных с ТПМ. Возможно, этот эффект Церебролизина связан с облегчением восстановления мозга после травмы вследствие нейропротекции и/или нейротрофического действия, подобно тому, как это наблюдалось в экспериментальных исследованиях ( Akay и соавт., 1992; Albretch и соавт., 1993; Satou и соавт., 1994; Alvarez и соавт., 1999а, 2000 b ; Rockenstein и соавт., 2002; Tatebayashi и соавт., 2003). Известно также, что Церебролизин усиливает экспрессию GLUT 1 — транспортера глюкозы, находящегося в гематоэнцефалическом барьере ( Boado и соавт., 1999). Поэтому весьма вероятно что Церебролизин, увеличивая потребление мозгом глюкозы, может улучшать метаболизм в мозге и уменьшать значения PR у пациентов с ТПМ. В будущих исследованиях необходимо оценить изменения ЭЭГ спустя 1 год после введения Церебролизина одним курсом, состоящим из 20 инфузий, равно как и после повторных курсов введения данного препарата.

Увеличение активности ЭЭГ у пациентов, перенесших ТПМ, может свидетельствовать об определенном функциональном восстановлении, на что указывает положительная корреляция значений PR с тяжестью ТПМ (отрицательная корреляция с баллами по шкале исходов Глазго: r = –0,518; p < 0,01) и когнитивными нарушениями (положительная корреляция с баллами по шкале SKT ). В ранее выполненных исследованиях также указывалось, что изменения значений кЭЭГ и PR коррелируют с тяжестью травмы, степенью когнитивных нарушений и оценками исходов ( Kane и соавт., 1998; Thatcher и соавт., 2001; Alvarez и соавт., 2003). Наши наблюдения за больными после терапии Церебролизином также свидетельствуют о положительном влиянии препарата на объем выполняемой мозгом работы, скорость обработки информации и взаимодействие с окружающей средой, особенно при тяжелом ТПМ и в случаях почти полного отсутствия сознания. Таким образом, ЭЭГ-активирующий эффект Церебролизина вместе с положительным влиянием на когнитивные функции и клинические исходы подтверждают нейропротективное/нейротрофическое действие данного препарата при повреждениях мозга и его потенциальную пригодность для улучшения функционального состояния пациентов с ТПМ. Однако необходимо провести контролируемые клинические исследования, чтобы подтвердить эти многообещающие результаты по использованию Церебролизина у больных с ТПМ.

В соответствии с результатами настоящего исследования, включавшего пациентов, перенесших умеренно-тяжелое ТПМ, следует сделать вывод, что замедление ЭЭГ уменьшается в течение первых 3 лет после травмы мозга независимо от тяжести ТПМ. Лечение Церебролизином может оказать на ЭЭГ активирующее влияние, которое не зависит от тяжести ТПМ и времени его прогрессирования. В результате наблюдается более быстрое торможение замедления ЭЭГ. В группе больных с ТПМ, за которыми наблюдали 1 год без терапии Церебролизином, равно как и в группе больных, получавших Церебролизин в течение 1 месяца, отмечали улучшение когнитивных функций за счет более успешного решения задач, связанных с вниманием и памятью. Это улучшение положительно коррелировало с торможением замедления ЭЭГ. Результаты настоящего поискового исследования дают веский повод для проведения контролируемых клинических исследований, направленных на оценку влияния Церебролизина на функциональное восстановление пациентов при травматическом повреждении мозга.

Перевод А. Савустьяненко