Журнал «Медицина неотложных состояний» 4(17) 2008

DEFINITE (The Defibrillators in Non-Ischemic Cardiomyopathy Treatment Evaluation) было проспективным рандомизированным многоцентровым исследованием использования имплантируемого кардиовертера-дефибриллятора (ИКД), включившим 458 пациентов с неишемической кардиомиопатией (НКМП) [1]. Дизайн этого исследования базировался на предположении о высоком риске внезапной сердечной смерти (ВСС) среди пациентов с НКМП. Прежние клинические испытания, изучившие роль ИКД-терапии в этой группе больных, не показали достоверного преимущества данного метода лечения. Таким образом, основной целью DEFINITE было определение роли ИКД-терапии как первичного превентивного лечения больных с НКМП.

Популяция пациентов

Критериями включения пациентов в исследование были следующие: фракция выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) менее 36 %, анамнез симптоматической сердечной недостаточности (СН), НКМП, случаи нестойкой желудочковой тахикардии (ЖТ) при холтеровском мониторировании ЭКГ (3–15 комплексов с частотой более 120 уд/мин или более 10 желудочковых экстрасистол в час). Критериями исключения стали: СН IV ФК (по NYHA) или подтвержденная с помощью коронарографии ИБС. Дополнительными критериями исключения были: наличие постоянного ЭКС, электрофизиологическое исследование на протяжении последних 3 месяцев, острый инфаркт миокарда, врожденные пороки сердца, семейная кардиомиопатия, связанная с ВСС, и необходимость скорой пересадки сердца.

После проведения рандомизации 229 пациентов получили только стандартное медикаментозное лечение. Остальным 229 пациентам, кроме медикаментозного лечения, имплантировался ИКД. Лекарственные препараты включали: ИАПФ — у 85 % больных, бета-блокаторы — 85 % (карведилол — 57 %, метопролол — 22 %, иные бета-блокаторы — 5 %), диуретики — 87 %, амиодарон — 5 %, дигоксин — 42 %, нитраты — 11 %. Дозы этих препаратов были подобраны согласно с общепринятыми рекомендациями или в соответствии с максимальной толерантностью больного с СН. В среднем ФВ ЛЖ составляла 21 % (7–35 %) а длительность QRS — 115 мс (78–196 мс); 23 % пациентов имели в анамнезе сахарный диабет, а 24,5 % — мерцательную аритмию. Средняя продолжительность течения СН составляла 2,83 года (0,0–38,5 года), количество пациентов с СН II ФК — 57,4 %, СН I или III ФК — 21 %. Дистанция, пройденная при пробе с 6-минутной ходьбой, составила в среднем 319,4 м. Клинические характеристики больных в обеих группах значительно не отличались, кроме продолжительности течения СН, которая была немного выше (на 0,88 года) в группе медикаментозного лечения (p = 0,04).

Дизайн исследования

Пациенты были рандомизированы в одну из групп исследования, при этом не наблюдалось достоверной разницы в популяционных характеристиках больных. Программирование ИКД заключалось в выборе минимальной частоты (40/мин) ритмовождения и активировании режима «антитахикардия» (tachycardia therapy) для всех аритмий с частотой, превышающей 180 уд/мин.

Контроль всех пациентов производился через каждые 3 месяца. Больные могли переходить из группы медикаментозного лечения в группу ИКД-терапии, если у них возникала остановка сердца или необъяснимое, возможно, аритмогенное, синкопальное состояние. Причины смерти определялись комиссией по событиям (events committee). Мониторирование исследования производилось с использованием полученных данных комиссией безопасности (safety committee). Процесс слепого исследования заключался в изъятии информации, указывающей на наличие ИКД у пациентов. Средняя продолжительность следования составила 29,0 ± 14,4 месяца.

Полученные уроки

Урок № 1: ИКД предотвращает аритмическую смерть и, возможно, снижает общую смертность

1. ИКД-терапия привела к статистически достоверному снижению риска аритмической ВСС.

2. ИКД-терапия снизила (на границе статистической достоверности) риск смерти от любых причин.

В этом исследовании насчитывалось 68 случаев смерти: 28 — в группе ИКД и 40 — при медикаментозном лечении (соотношение риска: 0,65; 95% доверительный интервал: 0,40–1,06; p = 0,08). На протяжении одного года в группе медикаментозного лечения смертность от любой причины составила 6,2 % а в группе ИКД-терапии — 2,6 %; на протяжении 2 лет эти показатели составили 14,1 и 7,9 % соответственно. Имелось 17 случаев внезапной аритмической смерти: 3 — в группе ИКД-терапии и 14 — в группе медикаментозного лечения (соотношение риска: 0,20; 95% доверительный интервал: 0,06–0,71; p = 0,0006).

Двое пациентов отказались от установки ИКД после рандомизации. Не было случаев смерти при имплантации ИКД. У 13 пациентов во время исследования были проведены изменения в режимах функционирования ИКД (upgrading), которые заключались в следующем: у 2 пациентов однокамерная стимуляция была переведена в двухкамерную в связи с нарушением функции синусного узла, у 11 больных с застойной СН аппарат был переведен на двухжелудочковую стимуляцию (сердечная ресинхронизирующая терапия). В связи с синкопальными состояниями и СН, которая сопровождалась удлинением комплекса QRS, 23 из 229 пациентов в группе медикаментозного лечения получили ИКД во время периода исследования. В анализе исследования, основанном на результатах лечения, были получены почти такие же данные.

В 26 случаев из 68 смертельный исход были некардиогенным, в 10 случаев его причиной были раковые заболевания; в 5 — инсульт, также было отмечено по одному случаю смерти от передозировки медикаментов, печеночной и почечной недостаточности, вследствие самоубийства. Четыре смерти не были охарактеризованы. Двадцать из 68 смертей были вызваны СН, из них 11 — в группе медикаментозного лечения и 9 — в группе ИКД-терапии.

Урок № 2: у пациентов с недавним диагнозом НКМП и больных с более продолжительным течением болезни успех лечения был практически одинаков

Было проанализировано влияние продолжительности течения кардиомиопатии на риск ВСС. Использовались данные DEFINITE. Все пациенты были поделены на подгруппы: больные с недавним диагнозом кардиомиопатии (одна подгруппа — с течением болезни ≤ 3 мес., другая — ≤ 9 мес.) и пациенты с длительным течением болезни. Пациенты в данных подгруппах значительно различались по расе, длительности комплекса QRS, ФК СН (по NYHA) и наличию сахарного диабета [2]. У больных с более длительным течением НКМП отмечались более расширенный комплекс QRS, более высокий ФК СН, у них чаще встречался диабет.

Общая выживаемость у пациентов при выборе временных пунктов разреза 3 и 9 месяцев с момента постановки диагноза НКМП значительно не отличалась (рис. 1, 2). В подгруппе с длительностью болезни ≤ 3 мес. наблюдалось значительное снижение риска смерти при ИКД-терапии (соотношение риска: 0,37; 95% доверительный интервал: 0,140–0,998; p = 0,049), в то время как в подгруппе с длительностью болезни ≤ 9 мес. было достигнуто лишь пограничное достоверное снижение (соотношение риска: 0,48; 95% доверительный интервал: 0,230–1,025, p = 0,058). Установка ИКД больным в подгруппе с длительным течением заболевания не ассоциировалась существенным образом с выживаемостью пациентов. Важно отметить: несмотря на тот факт, что назначение ИКД существенным образом ассоциировалось с подгруппой с более коротким течением НКМП, связь ИКД-терапии с конечными результатами не отличалась в подгруппах пациентов, как было показано незначительной связью между 3- и 9-месячными пунктами разреза. Другими словами, не наблюдалась достоверная относительная разница выживаемости между подгруппами с недавним и отдаленным диагнозами кардиомиопатии. Согласование варьируемых величин не изменило существенным образом модель несогласованных величин. Также важно отметить, что графические кривые выживаемости в группах пациентов с ИКД-терапией и медикаментозным лечением продолжали расходиться во время периода исследования.

К подобным результатам пришли в исследовании Makati и соавт., которые проанализировали данные 131 пациентов с неишемической ДКМП с имплантированным ИКД и разделили больных на 2 группы — с симптомами на протяжении более 9 месяцев или менее указанного срока [3]. Не наблюдалось разницы между 2 группами ни по общему количеству желудочковых аритмий с необходимостью ИКД-терапии (p = 0,49), ни по количеству злокачественных желудочковых аритмий (p = 0,16), прерванных разрядами аппарата. Исследование SCD-HeFT также не обнаружило оснований для исключения у больных ИКД-терапии на основании длительности течения НКМП [4].

Нужно отметить, что приведенный анализ DEFINITE был ретроспективным и данное исследование не имело достаточной силы для оценки влияния продолжительности течения НКМП на выживаемость при ИКД-терапии. Однако эти результаты не поддерживают решения CMS (Centers for Medicare & Medicaid Services) об ограничениях установки ИКД пациентам с НКМП длительностью менее 3–9 месяцев.

Урок № 3: разряды ИКД не являются эквивалентами ВСС

В этом ретроспективном анализе исследователи поставили вопрос: являются ли шоковые разряды ИКД эквивалентами ВСС? Это особенно важная тема, так как во многих испытаниях ИКД исследователи приравнивают понятия уместного разряда при быстрой ЖТ и эпизоды абортированной ВСС. Было бы легче и быстрее производить исследования ИКД-терапии, в которых первичной конечной точкой была бы уместная ИКД-терапия, чем выполнять более длительные и более крупные исследования, выбирая в качестве первичной конечной точки смерть. Этот вопрос имеет большую важность для будущих клинических испытаний ИКД-терапии [5].

Авторы проанализировали все шоковые разряды, уместные и неуместные, и классифицировали их как соответствующие мономорфной ЖТ, полиморфной ЖТ или ЖФ. В этом исследовании все данные были проанализированы по двум различным конечным точкам [6]. Первой конечной точкой была внезапная аритмическая смерть или реанимированная ВСС в группе больных с медикаментозным лечением. Второй первичной точкой были уместные разряды ИКД или ВСС в группе ИКД-терапии. Также за первичную конечную точку были приняты «синкопе плюс реанимированная ВСС плюс ВСС» в группе медикаментозного лечения. Полученные результаты сравнивали с данными по шоковым разрядам или синкопе, или ВСС в группе с ИКД-терапией. Подсчитывались лишь ранние события, и после достижения конечной точки пациенты исключались из исследования. Например, если пациент имел синкопе с последующей внезапной смертью, то он исключался из исследования, потому что теоретически это событие могло бы стать фатальным. Двадцать шесть пациентов, перешедших из группы стандартного медикаментозного лечения в группу ИКД-терапии, были исключены в момент перехода.

В целом 33 пациента получили 70 уместных разрядов и 47 пациентов — 86 неуместных разрядов. 12 больных получили 18 разрядов, которые не могли быть определены как уместные или неуместные. Из 70 разрядов, которые были классифицированы комиссией как уместные, 37 соответствовали мономорфной ЖТ, 13 — полиморфной ЖТ и 19 — ЖФ. Один из эпизодов не был определен как мономорфная или полиморфная ЖТ. При мономорфной ЖТ средняя длительность цикла составляла 272 ± 9 мс, при полиморфной — 211 ± 11 мс и при ЖФ — 183 ± 14 мс. Из 86 неуместных разрядов 46 соответствовали мерцательной аритмии, 31 — наджелудочковой тахикардии, в 9 случаях не был установлен окончательный диагноз аритмии.

Наиболее важным выводом, сделанным из этого исследования, является следующий: при сравнении количества случаев «синкопе плюс внезапная смерть плюс реанимированная остановка сердца» в группе стандартного лечения и количества случаев ВСС плюс разряд ИКД плюс синкопе в группе ИКД-терапии общее количество событий в каждой группе было одинаковым. Пациенты из группы ИКД-терапии с большей частотой имели аритмические события (разряд ИКД плюс ВСС), чем больные из группы медикаментозного лечения (соотношение риска: 2,12; 95% доверительный интервал: 1,153–3,893; p = 0,013). Количество аритмических событий, включая синкопе как потенциальное аритмическое событие, было одинаковым в обеих группах (соотношение риска: 1,20; 95% доверительный интервал: 0,774–1,865; p = 0,414). Уроком из этого является тот факт, что у пациентов с НКМП уместные разряды ИКД возникают более часто, чем ВСС. Это означает, что у этих больных эпизоды нестойкой ЖТ часто прерываются спонтанно, и предполагается, что данная аритмия может вызывать синкопальные состояния в данной популяции пациентов. Можно предположить, что в подобных случаях спонтанное прерывание нестойкой ЖТ у пациентов с ИБС менее вероятно. У этих больных преходящая ишемия увеличивает вероятность возникновения и поддержания ЖФ посредством различных механизмов. Наши данные показывают, что количество разрядов ИКД не может быть использовано для надежной оценки частоты возникновения ВСС и по количеству этих разрядов нельзя судить о количестве спасенных жизней или улучшении показателей смертности при ИКД-терапии. Наши данные впоследствии совпали с результатами исследования PAIN-Free II, в котором по крайней мере третья часть случаев быстрой мономорфной ЖТ прервались спонтанно перед началом специфической антитахикардиальной аппаратной терапии [7].