Газета «Новости медицины и фармации» 19(261) 2008

Cердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) в силу большой распространенности и огромной значимости в прогностическом плане привлекают внимание врачей различных специальностей. К числу наиболее часто встречающихся ССЗ относятся артериальная гипертензия и различные формы ишемической болезни сердца (ИБС), причем встречаются они почти в половине случаев одновременно у одного и того же больного. В лечении ССЗ применяются многие классы лекарственных средств, среди которых выделяются антагонисты кальция (АК). Этот класс препаратов с успехом используется в лечении пациентов как с повышенным артериальным давлением (АД), так и с ИБС.

Антагонисты кальция — большая группа препаратов, основным свойством которых является способность обратимо ингибировать ток кальция через так называемые медленные кальциевые каналы. Эти препараты используются в кардиологии с конца 70-х годов XX века и к настоящему времени приобрели такую популярность, что в большинстве развитых стран занимают одно из первых мест по частоте назначения среди препаратов, применяющихся для лечения ССЗ. Это обусловлено, с одной стороны, высокой клинической эффективностью антагонистов кальция, с другой — относительно небольшим количеством противопоказаний к их назначению и сравнительно малым числом вызываемых ими побочных эффектов. Среди АК особое место занимает амлодипин (Нормодипин, Gedeon Richter), представитель III поколения, обладающий наиболее продолжительным действием, как антигипертензивным, так и антиишемическим, и успешно прошедший всестороненнее изучение во многих клинических исследованиях.

Нормодипин — антагонист кальциевых каналов дигидропиридинового ряда третьего поколения, блокирует медленные кальциевые каналы (каналы L-типа) и препятствует внутриклеточной гиперкальциемии и сокращению гладкомышечной клетки, оказывая сосудорасширяющее действие. Нормодипин обладает длительным действием, что позволяет применять его один раз в сутки. Нормодипин эффективно снижает артериальное давление, не влияя на частоту сокращений сердца у пациентов с артериальной гипертензией. Применяется также в лечении больных со стенокардией напряжения, в том числе эффективен при выраженном вазоспастическом компоненте ишемии. Препарат хорошо переносится, вызывая небольшое количество побочных эффектов. Применяется в комбинации с другими антиангинальными и антигипертензивными препаратами.

Классификация антагонистов кальция

Существуют различные классификации антагонистов кальция. По химической структуре различают: дигидропиридиновые антагонисты кальция (нифедипин, никардипин, фелодипин, лацидипин, амлодипин и др.), производные бензодиазепина (дилтиазем) и фенилалкиламины (верапамил) (табл. 1, 2).

Фармакокинетика

При приеме внутрь Нормодипин медленно и практически полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта вне зависимости от приема пищи. Биодоступность Нормодипина высока и составляет от 60 до 80 %. Объем распределения препарата равен в среднем 20–21 л/кг массы тела, что значительно больше, чем у других представителей дигидропиридинового ряда. В сыворотке 95–98 % дозы препарата связывается с белками плазмы. Максимальная концентрация Нормодипина в крови достигается через 6–12 ч после приема. Длительность действия препарата обусловлена его медленным высвобождением из связи с рецепторами.

Биотрансформация Нормодипина до неактивных метаболитов происходит в печени. Выводится препарат с мочой (около 10 % — в неизмененном виде и около 60 % — в виде неактивных метаболитов) и с фекалиями. Период полувыведения Нормодипина равен 35–50 ч. Стабильная равновесная концентрация достигается через 7–8 дней приема препарата. При нарушенной функции печени время выведения Нормодипина увеличивается, что характерно и для других антагонистов кальция дигидропиридинового ряда. При приеме Нормодипина не происходит нарушения толерантности к глюкозе, поэтому препарат может применяться у больных сахарным диабетом, а также бронхиальной астмой и подагрой.

Фармакодинамика

Влияние на артериальное давление и частоту сокращений сердца

В табл. 3 представлены влияние амлодипина на уровень систолического и диастолического АД, частоту сердечных сокращений (ЧСС), а также возникновение побочных реакций.

Влияние Нормодипина (в виде блокирования медленных кальциевых каналов и снижения внутриклеточной гиперкальциемии) в 80 раз более выражено в отношении гладкомышечных клеток сосудов в сравнении с сократительным миокардом. Таким образом, снижение артериального давления под действием Нормодипина происходит именно вследствие периферической вазодилатации. Нормодипин обладает выраженным гипотензивным действием в отношении как систолического, так и диастолического артериального давления. Однако степень снижения артериального давления различается, по данным разных авторов. Так, в исследовании L.D. Horwitz et al. [2] при применении 5–10 мг амлодипина в течение 10 нед. снижение систолического давления составило 13,1 мм рт.ст., диастолического — 12,2 мм рт.ст., а в исследовании G. Habeler еt аl. [5] при применении такой же дозы амлодипина в течение 27 мес. систолическое артериальное давление понизилось на 30,5 мм рт.ст., а диастолическое — на 20,7 мм рт.ст.

Нормодипин обладает длительным гипотензивным действием за счет большого периода полувыведения (35–50 ч), что позволяет контролировать артериальное давление равномерно в течение суток. Это приводит к сравнительно большей эффективности препарата в отношении контроля раннего утреннего подъема АД вне зависимости от времени приема (утром или вечером один раз в сутки) [10–12]. В исследовании F.Н. Leneen еt аl. при перерыве в лечении АД сохранялось в пределах нормальных цифр даже на вторые сутки после отмены препарата [13]. Максимальный гипотензивный эффект при терапии Нормодипином в дозе 5 мг наступает лишь на 6-й неделе применения препарата, что делает нецелесообразным раннее увеличение дозы при неполном контроле уровня АД [14]. Препарат оказывает дозозависимое действие на уровень АД и характеризуется линейной зависимостью «доза — концентрация» в плазме крови. Так, при исследовании на здоровых волонтерах при измерении стоя диастолическое АД снижалось на 1,1; 4,8 и 8,0 мм рт.ст. при применении 2,5; 5 и 10 мг Нормодипина соответственно [15].

При развитии гипотензивного действия Нормодипина не происходит изменения частоты сокращений сердца, что выделяет препарат среди остальных представителей дигидропиридинового ряда. Кроме того, препарат хорошо переносится пациентами (табл. 3). Среди побочных эффектов — возможность развития отека голеней и гиперемии, что свойственно всем препаратам дигидропиридинового ряда.

Антиангинальный эффект Нормодипина

Антиангинальный эффект определяется особенностью механизма действия и обусловлен коронаролитическим воздействием препарата, что также определяет наиболее предпочтительный контингент больных. Эффект препарата максимален именно у пациентов с выраженным спастическим компонентом коронарной обструкции [17]. Однако Нормодипин также широко применяется для лечения стабильной стенокардии напряжения, достоверно снижая частоту, продолжительность и выраженность эпизодов ишемии [18–22]. Одним из возможных благоприятных протективных эффектов Нормодипина на состояние миокарда после эпизода ишемии считается его способность снижать кальциевую перегрузку клеток, являющуюся причиной миокардиального повреждения [23]. Выгодным отличием Нормодипина от более ранних антагонистов кальция считается отсутствие у него влияния на ЧСС, увеличение которой при физической нагрузке является одним из пусковых механизмов ишемии.

В исследовании САРЕ [16] у пациентов оценивалось влияние амлодипина на продолжительность и частоту эпизодов ишемии миокарда и ИБС. При контрольном 48-часовом мониторировании ЭКГ наблюдалось уменьшение количества эпизодов ишемии. При оценке возможного проаритмогенного эффекта препарата у больных со стабильной стенокардией напряжения при добавлении амлодипина к традиционной терапии β-блокаторами и нитратами не наблюдалось увеличения числа эпизодов нарушения ритма.

Влияние терапии амлодипином на прогноз у пациентов с ишемической болезнью сердца было оценено в исследовании PREVENT. Наблюдалось уменьшение числа госпитализаций, обусловленных дестабилизацией течения стенокардии и хронической сердечной недостаточности (61 в группе амлодипина и 88 в группе плацебо). Также при применении амлодипина наблюдалось уменьшение числа операций реваскуляризации миокарда (53 в сравнении с 85 в группе плацебо) вне зависимости от применения β-блокаторов, нитратов или липидоснижающей терапии. Частота ангинозных приступов уменьшилась с 85 до 60.

Сравнительная оценка влияния на сердечно-сосудистую летальность антагониста рецепторов ангиотензина валсартана и антагониста кальция амлодипина проводится в исследовании VАLUE, которое в настоящее время не завершено. Рандомизировано 14 400 пациентов с артериальной гипертензией и дополнительными факторами риска (гиперхолестеринемия > 6,5 ммоль/л, креатинин сыворотки > 1,2 мг/дл, ЭКГ-признаки гипертрофии левого желудочка, сахарный диабет 2-го типа, ИБС или инсульт в анамнезе). Пока не завершено также исследование ALLHAT [38], одним из направлений которого является сравнительная оценка влияния амлодипина на частоту развития нефатального инфаркта миокарда и коронарной смерти. В исследовании проводится сравнение четырех классов антигипертензивных препаратов: диуретика, антагониста кальция, β-блокатора и ингибитора АПФ в отношении снижения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у больных артериальной гипертензией с гиперхолестеринемией.

В метаанализе R.А. Кlоner еt аl. [44] оценивалась безопасность применения антагонистов кальциевых каналов. Были включены сравнительные и несравнительные исследования амлодипина и нифедипина GITS. Показано, что у пациентов, получавших амлодипин, общая сердечно-сосудистая летальность, частота развития острого инфаркта миокарда и прогрессирования ИБС была значительно ниже аналогичных показателей для других антагонистов кальция.

Влияние на вегетативную нервную систему

Активация симпатического компонента вегетативной нервной системы является нежелательным побочным эффектом антагонистов кальция дигидропиридинового ряда, обусловленным механизмом их действия (рефлекторная активация). В то же время при исследовании норадреналина в крови пациентов, принимающих Нормодипин, не показано изменения его уровня по сравнению с исходным [24–26]. При спектральном анализе не наблюдалось увеличения показателя LF/HF [27]. Таким образом, особенностью действия Нормодипина является отсутствие активации симпатической нервной системы и развития рефлекторной тахикардии.

Влияние на активность ренина плазмы

Susaguri еt аl. [28] исследовали активность ренина плазмы и уровень норадреналина у пациентов с артериальной гипертензией при назначении амлодипина. Исследование проводилось через 1, 4 и 7 сут. после начала терапии. В результате в ответ на снижение артериального давления при назначении амлодипина не наблюдалось активации симпатической нервной и ренин-ангиотензиновой систем, и уровни норадреналина и ренина плазмы оставались неизменными.

Влияние на массу миокарда левого желудочка

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании ТОМН5 проводилось сравнение 5 антигипертензивных препаратов: диуретика (хлорталидон), β-адреноблокатора (ацебутолол), антагониста кальциевых каналов (амлодипин), ингибитора ангиотензин-конвертирующего фермента (эналаприла малеат), антагониста α-адренорецепторов (доксазозин) и их возможного влияния на массу миокарда левого желудочка. Проведение исследования основывалось на доказанной связи между увеличением размеров левого желудочка и повышенным риском развития сердечно-сосудистых осложнений. Исследование проводилось на 902 пациентах с мягкой артериальной гипертензией в течение более четырех лет. На первой ступени пациентам предлагался один из 5 антигипертензивных препаратов (в том числе амлодипин в дозе 5 мг/сут) или плацебо, а затем на второй ступени при неадекватном контроле артериального давления присоединялся второй препарат (хлорталидон в 5 группах пациентов и эналаприл в группе, ранее получавшей хлорталидон). Все препараты назначались один раз в сутки утром. Контрольные эхокардиографические исследования проводились исходно, через 3, 12, 24, 36 и 48 мес. За время исследования наблюдалось значительное снижение уровня артериального давления, причем в группах ацебутолола и амлодипина процент изменения терапии был наименьшим, т.е. адекватный контроль артериального давления наблюдался в течение всего четырехлетнего периода исследования в дозах препаратов, не превышающих исходные. При изучении динамики изменения массы миокарда левого желудочка оказалось, что наиболее выраженное снижение наблюдалось в группах амлодипина и хлорталидона по сравнению с группами ацебутолола и плацебо. В ходе всего наблюдения выяснилось, что амлодипин снижает массу миокарда левого желудочка, что может уменьшать риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка (табл. 4, 5).

Влияние на прогрессирование атеросклероза сосудов

В связи с наличием ряда сообщений о возможном благоприятном влиянии антагонистов кальция на состояние эндотелия сосудов было проведено многоцентровое проспективное, рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование PREVENT [42]. В ходе этого исследования оценивалось изменение степени атеросклеротического поражения коронарных артерий и толщины интимо-медиального слоя сонных артерий на фоне назначения амлодипина. Исследование проводилось на 825 пациентах с наличием подтвержденной с помощью коронарографии ишемической болезни сердца. Пациенты получали амлодипин в дозе 5 мг, которая при хорошей переносимости увеличивалась до 10 мг. В результате исследования не было получено достоверного различия в обеих исследуемых группах — активного лечения и контроля — в отношении прогрессирования атеросклеротического стенозирования коронарных сосудов. Напротив, отмечалось выраженное влияние амлодипина на прогрессирование атеросклероза в сонных артериях, выявляемое с помощью ультрасонографии. При этом в группе амлодипина наблюдалась регрессия интимо-медиального слоя на 0,046 мм, а в группе контроля —утолщение на 0,011 мм. В настоящее время доказана корреляция степени утолщения интимо-медиального слоя сонных артерий с частотой развития инфаркта миокарда и мозгового инсульта. Также в исследовании PREVENT показана хорошая переносимость препарата, что отмечалось ранее другими исследователями, при этом частота побочных реакций сопоставима с группой плацебо (79 % для амлодипина и 83 % для плацебо). Дополнительное назначение ингибиторов ангиотензин-конвертирующего фермента в группе амлодипина наблюдалось в два раза реже, чем в группе плацебо.

Влияние на прогрессирование хронической сердечной недостаточности

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании PRAISE I [39] проводилась оценка влияния нового антагониста кальция амлодипина у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. В исследование были включены 1153 пациента с фракцией выброса менее 30 % и хронической сердечной недостаточностью ишемического и неишемического генеза. В результате показано снижение общего количества сердечно-сосудистых осложнений на 9 %, снижение риска внезапной смерти на 16 % в группе амлодипина по сравнению с плацебо. При этом изменение касалось исключительно пациентов с неишемическим генезом сердечной недостаточности, у которых наблюдалось снижение общего количества сердечно-сосудистых осложнений на 31 % и снижение риска внезапной смерти на 46 % при применении амлодипина.

В настоящее время проводится исследование PRAISE II для оценки роли амлодипина в терапии хронической сердечной недостаточности неишемического генеза (дилатационная кардиомиопатия). Показано уменьшение клинических симптомов и уровня норадреналина плазмы при применении амлодипина у пациентов с дилатационной кардиомиопатией. Ряд авторов связывают такой эффект амлодипина с ингибированием гиперпродукции NО и снижением миокардального повреждения.

Способ применения и дозировки

Нормодипин принимают 1 раз в сутки в связи с длительным периодом полувыведения и длительным адекватным контролем АД. При артериальной гипертензии и стенокардии обычная начальная доза препарата составляет 5 мг один раз в сутки. Большинству пациентов не требуется увеличение дозы, однако максимальная доза составляет 10 мг/сут. Не следует увеличивать дозу препарата в течение первой недели применения при недостаточном контроле уровня АД, так как максимальный эффект препарата развивается позднее.

Лекарственное взаимодействие

Какой-либо корректировки дозы препарата не требуется при одновременном применении тиазидных диуретиков, β-адреноблокаторов, ингибиторов АПФ. Показано благоприятное влияние на уровень АД при одновременном назначении Нормодипина с α-адреноблокаторами [40].

В исследовании J.В. Schwartz [47] проводилась оценка влияния Нормодипина на фармакологический профиль дигоксина у здоровых волонтеров. Не показано изменение равновесной концентрации дигоксина, а также АД или ЧСС при совместном применении препаратов.

Заключение

Антагонист медленных кальциевых каналов L-типа из группы дигидропиридинов Нормодипин эффективен в моно- и комбинированной терапии артериальной гипертензии, терапии ишемической болезни сердца при выраженном коронароспазме, а также применяется в терапии хронической сердечной недостаточности неишемического генеза. Нормодипин является препаратом длительного действия, что нивелирует резкие гемодинамические сдвиги, характерные для начального периода всасывания короткодействующих антагонистов кальция. Другой важной отличительной особенностью Нормодипина от других антагонистов кальция дигидропиридинового ряда является отсутствие влияния на частоту сердечных сокращений, что расширяет возможности применения препарата. В многочисленных исследованиях наблюдалась хорошая переносимость Нормодипина, причем процент побочных реакций при его использовании существенно не превышал аналогичный показатель в контрольной группе.

Статья впервые опубликована в «Русском медицинском журнале», № 7(317), 2008 г.