Газета «Новости медицины и фармации» 19(261) 2008

Последние десятилетия ознаменованы повсеместно возрастающим применением препаратов ноотропного действия. Это обусловлено тем, что в современном мире все более распространенными становятся состояния, требующие нейрометаболической коррекции. Напомним, что термин «ноотропные средства», происходящий от греческих слов noos (мышление, разум) и tropos (стремление), предложен в 1972 г. С. Giurgea для обозначения средств, оказывающих специфическое активизирующее влияние на интегративные функции мозга, стимулирующих обучение, память и умственную деятельность, повышающих устойчивость мозга к повреждающим факторам, улучшающих кортико-субкортикальные связи. Ноотропы также называют нейрометаболическими церебропротекторами, а в англоязычной литературе нередко используется термин cognitive enhancer — «усилитель когнитивных функций».

От истоков ноотропной концепции — к ее сегодня

Прототипом ноотропных средств является пирацетам, синтезированный в Бельгии в 1963 г. как структурный аналог гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) и первоначально исследовавшийся в качестве антикинетического препарата. Впоследствии выяснилось, что пирацетам облегчает процессы обучения и улучшает память, но в отличие от классических психостимуляторов фенаминового типа не вызывает таких побочных эффектов, как речевое и двигательное возбуждение, истощение функциональных возможностей организма при длительном применении, привыкание и пристрастие. Это послужило для С. Giurgea основанием выделить новую группу препаратов — ноотропы — в классификации психотропных средств. В то время, особенно с учетом химического строения пирацетама, преобладало мнение о ГАМК-ергическом механизме действия. Сегодня не вызывает сомнений поливалентность механизма ноотропного эффекта. Эти средства способны улучшать синаптическую передачу и нейрональную пластичность, межполушарные взаимодействия, кортико-субкортикальные связи, оптимизировать пластический и энергетический обмен в нейронах, ингибировать перекисное окисление липидов, стабилизировать мембраны, улучшать ауторегуляцию мозгового кровообращения. В нейромедиаторные механизмы могут быть вовлечены стимуляция пептидергической, холинергической, адренергической, серотонинергической нейротрансмиссии, усиление синтеза эндогенных нейротрофических факторов, влияние на обмен нейроактивных аминокислот — ГАМК, глицина, глутамата, аспарагината.

Ноотропная концепция стала крупнейшим вкладом в развитие психофармакологии. В короткий срок было создано значительное количество препаратов (в мире их количество приближается к 1600), которые применяются прежде всего для коррекции нарушенных мнестических функций, а также при снижении уровня жизнедеятельности, возникающем при многих заболеваниях и экстремальных воздействиях. Специфическое показание к дифференцированному назначению ноотропов — нарушения адаптации и умственной деятельности при старении, включая пресенильную (болезнь Альцгеймера, при которой наиболее эффективны холинопозитивные средства) и сенильную деменцию. Как подчеркивает M. Windish, деменция занимает особое место в структуре показаний, поскольку в индустриально развитых странах быстро увеличивается пожилая часть популяции и учащаются заболевания, ассоциированные с возрастом.

Кроме того, ноотропы используются при острых и хронических нарушениях мозгового кровообращения, интоксикациях (в том числе алкогольных), абстинентном синдроме, депривации сна, утомлении, астенических и депрессивных состояниях после черепно-мозговых травм и нейроинфекций, идиопатической внезапной глухоте, дислексиях, а также для коррекции побочных эффектов психофармакотерапии (при лечении нейролептиками, антидепрессантами, психостимуляторами).

Важные особенности ноотропов — достаточно высокий уровень безопасности и относительная редкость побочных эффектов (около 5 % с колебаниями для разных препаратов), возможность применения как больными, так и здоровыми людьми в экстремальных ситуациях для снятия психического утомления, улучшения умственной работоспособности.

Почему необходимы новые ноотропы?

Хотя сегодня применяется огромный арсенал ноотропных средств, в основном пирролидоновых производных (так называемых рацетамов), продолжается создание и внедрение новых препаратов. Это обусловлено тем, что для лечения заболеваний, сопровождающихся когнитивными нарушениями, необходимо применение препаратов, сочетающих ноотропные и выраженные нейропротективные (церебропротективные) свойства. Но большинство нейропротекторов (антиоксиданты, антагонисты кальциевых каналов) лишено прямого благоприятного влияния на мнестические функции, а ноотропы обычно не имеют выраженных нейропротекторных свойств. К тому же для достижения ноотропного эффекта требуются высокие дозы препаратов. Поэтому одним из перспективнейших направлений является создание пептидергических препаратов. Они регулируют целостную функцию ЦНС, проявляя ноотропную и выраженную нейропротекторную активность в значительно меньших дозах, чем классические ноотропы. Эта особенность присуща и эндогенным нейропептидам. Известны, в частности, ноотропные и нейропротекторные свойства вазопрессина и АКТГ, а также их фрагментов. Например, препарат семакс, состоящий из 7 аминокислотных остатков, является фрагментом молекулы АКТГ_4–10. Но подобным препаратам присущ недостаток — неустойчивость к действию желудочного сока. В настоящее время в мире зарегистрировано лишь несколько пептидных ноотропов, среди которых особое место занимает Ноопепт (ОАО «Валента-Фармацевтика», Россия) — результат более чем 20-летнего труда сотрудников НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАМН (Т.А. Гудашевой, С.Б. Середенина, Р.У. Островской, Т.А. Ворониной и др.). Этот препарат был создан на основе методологии пептидного дизайна. В 2008 г. этот препарат появился и в аптеках Украины.

Химическое строение и фармакологические свойства Ноопепта

Ноопепт представляет собой этиловый эфир N-фенил-ацетил-L-пролилглицина. Такая структура частично имитирует химическое строение пирацетама, для которого уже более 20 лет предполагается пептидергический компонент механизма действия. Действительно, подтверждено значительное совпадение пространственной структуры молекул пирацетама и амида пироглутамилглицина с перекрыванием фармакофорных фрагментов. Затем в мозге был обнаружен циклопролилглицин — эндогенный ноотропный пептид. Ноопепт — это оригинальный дипептид, для которого доказано связывание со специфическим белковым участком мембраны нейрона, то есть установлен рецепторный механизм действия. Препарат обладает выраженными ноотропными и нейропротективными свойствами в дозах на несколько порядков ниже, чем пирацетам, но характеризуется значительно более многообразной фармакодинамикой: сочетает ноотропный, нейропротективный, мягкий активирующий, анксиолитический, вегетостабилизирующий, антитромботический, антиоксидантный, иммуностимулирующий эффекты. Действие однократного введения длится до 6 часов. Высокая антиамнестическая активность препарата проявляется при приеме внутрь в таблетированной форме: он очень полно всасывается в ЖКТ, не разрушаясь протеазами. Биодоступность достигает 99,7 %, а в мозге создается концентрация в 2 раза выше, чем в крови. Максимальная концентрация во внутренней среде организма достигается за 15 мин, период полувыведения приближается к 23 мин. Идентифицировано 6 метаболитов Ноопепта — 3 фенилсодержащих и 3 дезфенильных. Одним из метаболитов является циклопролилглицин, идентичный эндогенному циклическому нейропептиду памяти. Его наличием частично обусловлен механизм действия Ноопепта.

В эксперименте Ноопепт отчетливо улучшает память на моделях ее нарушения, вызванных введением скополамина, в том числе хроническим (последнее моделирует нейрохимические нарушения при болезни Альцгеймера), ишемией головного мозга и другими амнезирующими воздействиями. Препарат Ноопепт оказывает выраженное стимулирующее влияние на все три фазы памяти — ввод и первичную обработку информации, консолидацию памятного следа и воспроизведение. Последнее свойство отличает Ноопепт от пирацетама, практически не влияющего на воспроизведение информации. Для Ноопепта зависимость «доза — эффект» имеет куполообразный характер, что характерно и для эндогенных нейропептидов. На моделях мнестического дефицита он максимально эффективен в дозе 0,5 мг/кг.

Известные звенья механизма ноотропного эффекта Ноопепта можно обобщить следующим образом. Как уже отмечалось, он насыщаемо и обратимо связывается с белковыми участками мембраны нейрона и образует фармакологически активный метаболит циклопролилглицин. Установлено, что Ноопепт усиливает ответ нейрона на ацетилхолин, то есть проявляет одну из ключевых для ноотропного действия холинопозитивную активность. Кроме того, Ноопепт повышает уровень эндогенных нейротрофических факторов, особенно NGF, в мозге, особенно в гиппокампе.

Собственно ноотропное действие Ноопепта, то есть стимуляция высших когнитивных функций, прежде всего памяти, благоприятно сочетается с нейропротекторным, то есть интегральным защитным действием на головной мозг. Это убедительно показано в экспериментах на животных с разнообразной модельной патологией — генерализованной и локальной церебральной ишемией (в том числе при введении в лечебном режиме на фоне уже имеющегося нарушения мозгового кровообращения, а не только профилактически), моделями геморрагического инсульта, травмы головного мозга (экстирпация префронтальной коры), перинатальных повреждений ЦНС (внутриутробная алкоголизация, гипоксия), болезни Альцгеймера. Препарат проявляет антиапоптозное действие. Кроме того, Ноопепт оказывает благоприятное влияние на культуру нейронов мозга абортированных плодов с синдромом Дауна.

Нейропротекторное действие Ноопепта имеет комплексный механизм, способный противодействовать глутамат-кальциевой эксайтотоксичности. Препарат уже в очень малой концентрации (10^-7 М) блокирует кальциевые каналы мембраны нейрона, ослабляет эффекты глутамата и его калийзависимое высвобождение (в отличие от пирацетама). Доказаны не только первичные, но и вторичные нейропротекторные свойства Ноопепта. Он способен уменьшать накопление продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ), что препятствует гибели нейронов, а как антиоксидант на 2 порядка активнее витамина Е іn vitro: Ноопепт ингибирует образование свободных радикалов и гибель нейронов плодов с синдромом Дауна уже в концентрации 10^-6 М (витамин E — в концентрации 10^-4 М). В дополнение к этому Ноопепт улучшает реологические свойства крови и препятствует тромбообразованию за счет антикоагулянтных и фибринолитических свойств, что способствует ранней реперфузии очага церебральной ишемии. Заслуживает внимания выраженная противовоспалительная активность Ноопепта, по которой он не уступает ибупрофену. Это уменьшает неблагоприятную роль провоспалительных интерлейкинов (IL-1β, IL-6, TNF-α) в патогенезе нейродегенеративных заболеваний. Наконец, необходимо отметить способность Ноопепта избирательно повышать титр антител к β-амилоиду, что способствует снижению нейротоксичности последнего при болезни Альцгеймера.

По совокупности механизмов нейропротекторного эффекта Ноопепт занимает особое место, выгодно отличаясь от других препаратов подобного действия. В частности, он воздействует на все известные компоненты патогенеза церебральной ишемии. При этом Ноопепт имеет низкую токсичность и высокий терапевтический индекс — 10 000 (у пирацетама этот индекс не превышает 40), метаболизируется до эндогенных веществ, что обосновывает возможность длительного применения. Препарат лишен аллергенных, мутагенных свойств, репродуктивной токсичности.

Ноопепт показан при нарушениях памяти, внимания различного генеза, в том числе у пожилых пациентов, при последствиях черепно-мозговой травмы, цереброваскулярной недостаточности, эмоционально-лабильных расстройствах.

Противопоказаниями являются беременность и кормление грудью, возраст до 18 лет (данные о применении препарата в этой возрастной группе пока не накоплены), тяжелая почечная и печеночная недостаточность, индивидуальная повышенная чувствительность к препарату.

Ноопепт выпускается в таблетках по 10 мг ОАО «Валента-Фармацевтика», Россия (в упаковке 50 таблеток). Препарат принимают внутрь после еды — в начале лечения в суточной дозе 20 мг (по 1 таблетке утром и днем), при недостаточно выраженном эффекте ее увеличивают до 30 мг в три приема. С учетом стимулирующего влияния Ноопепта на ЦНС во избежание нарушений ночного сна не рекомендуется принимать его после 18 часов. Длительность курса лечения составляет от 1,5 до 3 месяцев, повторный курс может быть проведен после месячного перерыва.

Ноопепт переносится хорошо. Из побочных эффектов зарегистрированы единичные эпизоды повышения артериального давления у пациентов с уже имеющейся артериальной гипертензией ІІ–ІІІ ст., которые купируются стандартными гипотензивными средствами.

Ноопепт доказал свою эффективность в условиях клинического применения. В частности, его применение исследовано у пациентов с когнитивными нарушениями при органических заболеваниях головного мозга сосудистого и травматического генеза. При двухмесячной монотерапии препарат в суточной дозе 20 мг показал лучший результат, чем пирацетам в суточной дозе 1200 мг. Ноопепт уменьшает выраженность когнитивных и дисмнестических расстройств со 2–3-й недели лечения, уже с первых дней редуцирует церебрастеническую симптоматику. Ему присущ анксиолитический эффект, причем уменьшение тревоги особенно выражено при сосудистой патологии ЦНС. Препарат снижает раздражительность, аффективную лабильность, нормализует сон, оказывает вегетостабилизирующий эффект. Мягкий стимулирующий эффект, улучшение настроения наиболее ярко проявляются при посттравматических расстройствах. Ноопепт нормализует электрическую активность головного мозга. Побочные эффекты наблюдаются в 1,9–2,5 раза реже, чем у пирацетама.

Несомненно, появление на фармацевтическом рынке Украины Ноопепта — нового оригинального ноотропного и нейропротекторного пептидергического препарата — будет способствовать повышению качества помощи пациентам с когнитивным дефицитом, цереброваскулярными, посттравматическими расстройствами. Можно ожидать, что результаты клинических испытаний препарата у пациентов с болезнью Альцгеймера позволят рекомендовать его к применению при данной патологии. Есть основания надеяться на расширение возрастных показаний (подросткам и детям), а также на внедрение инъекционной формы Ноопепта для применения в острейшем периоде инсульта.