Журнал «Внутренняя медицина» 5-6(11-12) 2008

Биологически активные вещества, как правило, существуют в форме стереоизомеров. Их молекулы имеют одинаковый состав и одинаковую последовательность химических связей атомов, но различное их расположение относительно друг друга в пространстве. Для описания пары оптических изомеров (или энантиомеров — изомеров, являющихся зеркальными изображениями друг друга) существует общепринятая номенклатура, опирающаяся на расположение химических групп вокруг специального атома в молекуле, так называемого хирального центра. Пары оптических изомеров обозначаются как R (rectus, от латинского «правый» или «по часовой стрелке») и S (sinister — «левый» или «против часовой стрелки»). Изомеры могут отличаться, причем довольно существенно, по биологической активности.

Более высокую эффективность одного оптического изомера из пары можно было бы использовать в фармакологии, если создать моноизомер, отвечающий заданным требованиям. Однако до недавнего времени это было неосуществимо. В обычных условиях возможен синтез только рацематов — смеси оптических изомеров в пропорции 1 : 1. В 2001 году лауреатами Нобелевской премии по химии стали трое ученых — Вильям Ноулз, Бэрри Шарплесс и Риоджи Нойори. Так высоко был оценен их вклад в создание новых технологий разделения оптических изомеров. Задача состояла в разработке асимметричного синтеза, для которого были предложены специальные катализаторы. Нобелевские лауреаты положили начало совершенно новому направлению в науке и технологии, благодаря которому стал возможен синтез молекул с принципиально новыми свойствами. Примером внедрения этих разработок и является эзомепразол — моноизомер омепразола, который стал первым блокатором протонной помпы париетальных клеток желудка, созданным в виде чистого оптического изомера. Эзомепразол — это S-изомер омепразола, в то время как все другие ингибиторы протонной помпы являются смесью изомеров, или рацематами.

После перорального приема эзомепразол всасывается в тонкой кишке и попадает в кровоток. Он транспортируется к месту действия — париетальной клетке слизистой оболочки желудка и путем диффузии накапливается в просвете секреторных канальцев. Там происходит переход эзомепразола в активную форму, благодаря чему становится возможным связывание с тиоловыми группами цистеина в составе протонной помпы и ингибирование этого фермента. Результатом является снижение секреции кислоты. Таким образом, механизм действия эзомепразола — подавление Н⁺/К⁺-АТФазы париетальных клеток желудка — такой же, как у омепразола и других препаратов этого класса.

В чем же отличие эзомепразола от более ранних ингибиторов протонной помпы? Эзомепразол как моноизомер по-другому метаболизируется. После всасывания в тонкой кишке препараты этого класса попадают в печень, где происходит так называемый метаболизм первого прохождения. Метаболизм любого блокатора протонной помпы осуществляется печеночным ферментом цитохромом Р450. И эзомепразол, и R-изомер омепразола биотрансформируются двумя изоформами цитохрома Р450 — CYP2C19 и CYP3A4. Образующиеся метаболиты неактивны и выводятся из организма. Важно отметить, что взаимодействие фермента и субстрата стереоселективно: S-изомер и R-изомер омепразола по-разному взаимодействуют с цитохромом Р450. Соотношение метаболизируемого CYP2C19 эзомепразола существенно ниже (73 %), чем R-изомера (98 %) [1].

Клиренс эзомепразола ниже такового омепразола и R-изомера. Следствием этого является повышение биодоступности эзомепразола по сравнению с биодоступностью омепразола. Другими словами, большая доля каждой дозы эзомепразола остается в кровотоке после метаболизма первого прохождения и соответственно достигает фермента-мишени.

Графическим отображением биодоступности препарата является площадь под кривой зависимости концентрации препарата в плазме от времени после приема. У здоровых добровольцев на первый день приема эзомепразола в дозе 15 мг площадь под этой кривой была в 1,6 раза больше, чем при приеме омепразола в дозе 15 мг один раз в сутки, и на седьмой день — в 2 раза больше [2]. У больных с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ) площадь под фармакокинетической кривой на пятый день приема эзомепразола 20 мг/сут была на 80 % больше, чем на фоне приема омепразола 20 мг/сут. При приеме эзомепразола 40 мг один раз в сутки (эта доза препарата признана стандартной) наблюдалось дальнейшее увеличение изучаемого показателя, который на пятый день лечения в 5 раз превышал таковой при применении омепразола в стандартной дозе 20 мг/сут (рис. 1) [8]. Таким образом, увеличение площади под кривой зависит от дозы эзомепразола, но эта зависимость не является прямой. Кроме того, она принципиально отличается у омепразола и эзомепразола, что свидетельствует о существенной разнице в метаболизме двух препаратов (рис. 2).

Каков антисекреторный эффект эзомепразола в сравнении с другими ингибиторами протонной помпы? Остановимся на двух исследованиях: они представляют интерес в связи с тем, что сравнивалась эффективность одинаковых доз эзомепразола и другого ингибитора протонного насоса. T. Andersson и соавт. [3] сопоставили действие 20 мг эзомепразола и 20 мг омепразола на кислотную продукцию, стимулированную пентагастрином, у здоровых добровольцев — эзомепразол оказался более мощным ингибитором желудочной секреции.

Так, уже в первый день его приема было достигнуто подавление кислотной продукции на 46 %, при приеме омепразола — на 35 %. С. Wilder-Smith и соавт. [15] проводили сравнительное изучение 40 мг эзомепразола и 40 мг пантопразола у больных ГЭРБ. Результаты рН-метрии, показывающие преимущества эзомепразола, представлены в табл. 1. K. Rohss и соавт. [11] в более позднем исследовании сравнивали антисекреторный эффект стандартных доз эзомепразола (40 мг), омепразола (20 мг) и пантопразола (40 мг) у больных ГЭРБ, а также эзомепразола (40 мг), лансопразола (30 мг) и рабепразола (20 мг) у здоровых добровольцев. В этом исследовании был доказан более выраженный антисекреторный эффект эзомепразола по сравнению с таковым других ингибиторов протонной помпы.

Мощное и предсказуемое антисекреторное действие эзомепразола обеспечивает его успешное применение при язвенной болезни и ГЭРБ. В соответствии с современными представлениями терапией выбора язвенной болезни является эрадикация инфекции Н.pylori, причем лучшей схемой для терапии первой линии признано сочетание ингибитора протонной помпы с амоксициллином и кларитромицином [9]. Во втором Маастрихтском соглашении подчеркивается, что при неосложненной язвенной болезни двенадцатиперстной кишки нет необходимости продолжать прием антисекреторных препаратов после завершения курса эрадикационной терапии. В ряде клинических исследований показано, что после удачной эрадикации хеликобактерной инфекции для заживления язвы, действительно, не требуется дальнейшего назначения лекарственных средств. С этой точки зрения интересен эзомепразол, который в составе тройной терапии (вместе с кларитромицином и амоксициллином) уже при регистрации одобрен для использования при язвенной болезни в течение только 7 дней. Проведенное клиническое исследование [12] показало одинаковую эффективность семидневной тройной терапии с эзомепразолом без последующего применения ингибитора протонной помпы и семидневной тройной терапии с омепразолом и дальнейшей трехнедельной монотерапии омепразолом при обострении язвенной болезни. Процент больных с зажившими язвами в конце исследования был одинаковым. Скорость и степень купирования болевого синдрома также не отличалась в группах сравнения, как и частота эрадикации Н.pylori. Стабильно высокий показатель эрадикации Н.pylori при применении эзомепразола (90 %) получен и в других исследованиях [14], в том числе в России.

В нескольких рандомизированных контролируемых исследованиях изучалась эффективность эзомепразола при ГЭРБ. Так, в двух многоцентровых двойных слепых исследованиях сравнивали частоту купирования симптомов и устранения рефлюкс-эзофагита при применении эзомепразола (в стандартной дозе 40 мг) и омепразола (в стандартной дозе 20 мг). Тяжесть рефлюкс-эзофагита при включении больных в исследование оценивали в соответствии с критериями Лос-Анджелесской классификации. План исследований был сходным. В одно было включено 2425 больных [10], в другое — 1304 [7]. По обоим критериям эффективности эзомепразол превосходил омепразол. Принципиальное значение имеет тот факт, что применение эзомепразола обеспечивало одинаково эффективное устранение эзофагита вне зависимости от его исходной степени. Причем больные с тяжелым эзофагитом (В, С и D), лечение которых обычно представляет собой серьезную проблему, значительно легче поддавались терапии эзомепразолом. По мере нарастания тяжести эзофагита увеличивалось превосходство моноизомера над омепразолом (рис. 3).

Недавно были опубликованы данные сравнительного исследования эзомепразола и лансопразола (в стандартной дозе 30 мг) при рефлюкс-эзофагите — EAZEE [4]. В него был включен 5241 больной ГЭРБ с эрозивным эзофагитом. Эзомепразол вызывал более быстрое и эффективное купирование симптомов ГЭРБ и устранение рефлюкс-эзофагита, причем больные с более тяжелым эзофагитом лучше поддавались терапии эзомепразолом (рис. 4). Результаты исследования EAZEE еще не включены в метаанализы, однако в последнем систематизированном обзоре была проанализирована эффективность эзомепразола в сравнении с таковой других ингибиторов протонной помпы [5].

Материал по эзомепразолу был получен при изучении работ P.J. Kahrilas и соавт. [7] и J.E. Richter и соавт. [10]. Эзомепразол обеспечивал более эффективное устранение рефлюкс-эзофагита, чем омепразол, через 4 и 8 недель лечения. Другие ингибиторы протонной помпы (лансопразол, пантопразол, рабепразол) по эффективности не отличались от омепразола (табл. 2).

Эзомепразол (в дозе, составлявшей половину от стандартной) использовали для поддерживающей терапии у больных, успешно прошедших курсовое лечение рефлюкс-эзофагита [6, 13]. Доля больных, у которых через 6 мес. при эндоскопии выявлена ремиссия, при применении эзомепразола в дозе 20 мг/сут составила 79 и 93 % в двух исследованиях, а при применении плацебо — 29 %.

Таким образом, эзомепразол — это новый ингибитор протонной помпы париетальных клеток желудка, являющийся единственным лекарственным препаратом — моноизомером. Доказаны высокая эффективность эзомепразола в лечении язвенной болезни и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.

Впервые опубликовано в журнале
«Клиническая фармакология и терапия», 2002,
том 11, № 2