Журнал «Внутренняя медицина» 5-6(11-12) 2008

 Довольно часто мы применяем препараты, не задумываясь об их происхождении, истории создания. Например, что можно нового сказать об аспирине? Прежде всего откуда произошло название? Оказывается, название торговой марки «Аспирин» составлено из двух частей: «а» — первая буква слова «ацетил» и «спир» — от Spiraea, латинского названия таволги — растения, из которого впервые была химически выделена салициловая кислота [1].

Салицилаты применялись в лечебной практике еще со времен глубокой древности. Так, в античные времена в качестве жаропонижающего и обезболивающего средства использовали экстракт коры и листьев ивового дерева, активным компонентом которого как раз и является салицин. И только в первой половине XIX века была синтезирована салициловая кислота, которую вначале применяли в пищевой промышленности в качестве антисептика. Но уже с 70-х годов XIX века натриевую соль салициловой кислоты стали использовать для лечения ревматических заболеваний. Кстати, уже тогда было замечено ее выраженное раздражающее действие на желудок. В 1897 г. Феликс Хоффман, сотрудник компании «Байер», разработал технологию производства ацетилсалициловой кислоты (АСК). Следует отметить, что переносимость данной формы салицилатов была значительно лучше, чем других вариантов. И уже в 1899 году в аптеках появился медицинский препарат под торговым названием «Аспирин». Более чем столетнее присутствие на рынке и высокая популярность торговой марки привели к тому, что название «аспирин» стало отождествляться с собственно активным веществом — ацетилсалициловой кислотой [1].

Что мы знаем и что еще предстоит узнать о механизме действия аспирина?

Известно, что у пациентов с заболеваниями сердца с действительно высоким риском сосудистых катастроф эффективность АСК не вызывает сомнений — его польза превосходит риск в десятки раз. В этом плане аспирин является уникальным, незаменимым препаратом. Считается, что для поддержания нормального гемостаза достаточно 20 % интактных тромбоцитов. Так как ежедневно обновляется примерно 10 % тромбоцитов, однократная доза аспирина создает эффект, длящийся по крайней мере 48 часов.

В течение этого времени после приема небольших доз аспирина ингибируется циклооксигеназа тромбоцитов, вследствие чего уменьшается синтез циклических эндоперекисей (PGH2 и PGD2), являющихся предшественниками мощного вазоконстриктора и индуктора агрегации тромбоцитов — тромбоксана А₂. Помимо снижения синтеза тромбоксана, прием АСК приводит к уменьшению образования простациклина — вещества с вазодилатирующим и дезагрегационным действием [2, 3].

Все-таки, несмотря на более чем столетний опыт использования АСК, некоторые механизмы ее действия остаются до конца не исследованными. Например, не совсем понятно, почему АСК, будучи довольно слабым ингибитором агрегации тромбоцитов, все-таки очень эффективна. Возможно ли, что ее антитромботические эффекты связаны не только со способностью подавлять агрегацию тромбоцитов?

В настоящее время изучаются альтернативные механизмы действия АСК [2]:

— возможно экспрессивное влияние АСК на фактор транскрипции, который регулирует синтез противовоспалительных медиаторов;

— выявлено участие АСК в образовании реактивных кислородных радикалов;

— выявлено уменьшение способности липопротеидов низкой плотности к окислению на фоне применения АСК;

— доказана способность АСК усиливать синтез ферритина, который обладает активностью антиоксиданта;

— изучается возможность АСК увеличивать синтез некоторых противовоспалительных медиаторов.

В последнее время были получены дополнительные свидетельства того, что в низких фармакологических дозах АСК обладает способностью индуцировать синтез очень мощного антивоспалительного вещества — аденозина [2]. Следует отметить, что именно на основе стимуляции синтеза аденозина построена концепция применения низких доз метотрексата для лечения воспалительных заболеваний. Кроме того, имеется существенная разница в механизме действия АСК и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), которые ингибируют энзиматическую активность циклооксигеназы-2. Низкие дозы АСК ингибируют транскрипцию гена циклооксигеназы-2 [2].

Механизм действия ингибиторов АПФ: место тромбоксана и простациклина

Известно, что препараты группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) применяются в лечении многих заболеваний сердечно-сосудистой системы и являются средствами выбора в их лечении. Механизм действия ИАПФ довольно сложный. Кроме того, что они нарушают образование ангиотензина II и всего каскада нейрогормонов, которые можно отнести к пролиферативным, вызывающим ремоделирование органов и тканей, ИАПФ одновременно воздействуют на синтез простациклина и оксида азота [2]. Долгое время позитивный эффект ингибиторов АПФ объяснялся именно влиянием на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС). Однако в организме человека ангиотензин II образуется двумя путями — АПФ-зависимым и АПФ-независимым. Целый ряд ферментов, в основном химазы, определяют образование ангиотензина II (максимальный эффект дает АПФ). При использовании ИАПФ достигается следующая цель: уменьшение образования ангиотензина при блокаде этого фермента. К сожалению, как было показано во многих исследованиях, этот эффект может ускользать. При длительной терапии ИАПФ активируются АПФ-независимые пути образования ангиотензина II. Несмотря на непрерывное применение ИАПФ, синтез ангиотензина II способен восстанавливаться. Таким образом, не достигается конечная цель — полная блокада РААС. Но сегодня стали известны дополнительные точки приложения действия ИАПФ. Это влияние ИАПФ на распад брадикинина, а также синтез простациклина и оксида азота. Таким образом, у ИАПФ имеются два механизма действия, тогда как у антагонистов рецепторов к ангиотензину II — только один.

Каким путем ИАПФ действуют на гладкую мускулатуру сосудов? Во-первых, вследствие нарушения образования ангиотензина II на разных уровнях (вне- и внутриклеточное действие) и, во-вторых, через воздействие на эндотелий — влияние на фермент ЦОГ. В свою очередь, активность ЦОГ определяет синтез двух очень важных веществ: с одной стороны, тромбоксана, с другой — простациклина [2].

Как быть, если у больного есть необходимость одновременного назначения ингибиторов АПФ и аспирина, обладающих противоположным влиянием на ЦОГ и синтез простациклина?

Известно, что и АСК, и ИАПФ снижают риск осложнений и смерти при коронарной недостаточности, уменьшают частоту коронарных эпизодов при изменении синтеза простациклина.

Аспирин необратимо связывается с активными центрами, локализованными на стенке гидрофобного канала молекулы ЦОГ-1, ведущего от ее поверхности к глубинным структурам. Ацетилируя активные центры ЦОГ-1, аспирин блокирует транспорт арахидоновой кислоты — субстрата для синтеза простагландинов и тромбоксанов [6, 7]. Роль тромбоксана как раз и состоит в том, чтобы усиливать агрегацию тромбоцитов. Блокируя циклооксигеназу, АСК блокирует образование и простациклина, и тромбоксана. При применении малых доз АСК блокируется синтез тромбоксана и осуществляется антиагрегационное действие без блокады простациклина. Если доза аспирина превышает 160 мг, доходит до 300 мг и выше, начинает нарушаться синтез простациклина. Поэтому в последние годы прием АСК рекомендовался в очень маленькой дозе, не более 75 мг, в которой он не должен был нарушать синтез простациклина.

Механизмы блокады циклооксигеназы бывают разные, но АСК необратимо ацетилирует ЦОГ-1 и ЦОГ-2, то есть она блокирует оба фермента, причем в большей степени ЦОГ-1, что может влиять на синтез простациклина.

Таким образом, нет оснований для того, чтобы отказываться от терапии АСК у больных, получающих ИАПФ. В соответствии с рекомендациями АССР по антитромбоцитарной терапии 2004 г. [3], одновременное использование АСК и ИАПФ при отсутствии явных противопоказаний должно предусматриваться у всех больных с высоким риском развития сердечно-сосудистых событий. Рутинная замена АСК на клопидогрель или непрямые антикоагулянты не рекомендуется.

Как рационально проводить антитромбоцитарную терапию у больных после аортокоронарного шунтирования?

Вопрос об антитромбоцитарной терапии у больных после операции аортокоронарного шунтирования (АКШ) является актуальным вследствие того, что из хирургического отделения больной попадает к кардиологу в поликлинику. И в данном случае очень важна преемственность ведения такого больного. Довольно часто в случае операции АКШ с аневризмэктомией и тромбэктомией больному назначаются непрямые антикоагулянты. Как долго нужно их применять? Показано, что назначение АСК в течение года после АКШ улучшает проходимость венозных шунтов. АСК снижает послеоперационную летальность, уменьшает риск развития ИМ, инсульта, почечной недостаточности, инфаркта кишечника и при отсутствии противопоказаний должна быть назначена всем больным, перенесшим АКШ [5]. При этом начать прием АСК следует в первые 48 часов после операции.

Необходимо иметь в виду, что лечение АСК до АКШ ассоциируется с увеличением частоты послеоперационных геморрагических осложнений. Показано, что у больных, получавших АСК до операции, удлиняется период заживления раны, чаще бывают кровотечения, требующие рестернотомии, и выше потребность в гемотрансфузиях. В связи с этим у относительно стабильных пациентов с ИБС рекомендуется отмена АСК за 7–10 дней до предполагаемого вмешательства. Это относится и к применению клопидогреля. В острых клинических ситуациях отменять АСК не следует, поскольку польза от ее применения превосходит риск возможных геморрагических осложнений [5]. Не стоит забывать о таких способах уменьшения кровопотери, как возврат «потерянной» крови, аутогемотрансфузия и выполнение малоинвазивных операций без искусственного кровообращения.

Какова роль аспиринорезистентности в тромбообразовании?

Аспиринорезистентность характеризуется как неспособность АСК предупреждать развитие тромботических осложнений, а также адекватно подавлять функцию тромбоцитов по данным тех или иных лабораторных тестов (время кровотечения, оптическая или полуавтоматическая агрегометрия, определение Р-селектина, метаболитов тромбоксана А₂ и т.д.) [6, 7]. Частота выявления аспиринорезистентности у больных, которые принимают аспирин, колеблется от 1 до 68 %.

Доказано, что выявление лабораторных признаков неэффективности АСК может быть прогностически неблагоприятным.

Так, в 2002 г. был опубликован фрагмент исследования HOPE [8], целью которого являлось изучение взаимосвязи между частотой ИМ, инсульта и сердечно-сосудистой смерти и наличием резистентности к АСК у 976 больных с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений. Степень функциональной активности тромбоцитов определяли по уровню экскреции с мочой 11-дегидротромбоксана В₂ — стабильного метаболита тромбоксана А₂, образующегося в тромбоцитах в процессе их агрегации. Исследование показало, что вероятность развития основных конечных точек возрастала почти в два раза по мере увеличения концентрации 11-дегидротромбоксана В₂ в моче.

В проспективном исследовании Gum и соавт. (2003 г.) [9] резистентность к АСК у стабильных больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями оценивали с помощью оптической агрегации тромбоцитов по Борну. Критерием резистентности через 7 дней терапии АСК в дозе 325 мг/сут была агрегация тромбоцитов in vitro не менее 70 % в ответ на АДФ в конечной концентрации 10 мкмоль и не менее 20 % в ответ на арахидоновую кислоту в концентрации 0,5 мг/мл. Из 326 больных резистентными к терапии АСК были 17 (5,2 %). При однофакторном анализе, проведенном после двухлетнего наблюдения, риск сердечно-сосудистых осложнений у больных с резистентностью к АСК был выше в 3,1 раза, а при многофакторном анализе (с учетом 12 дополнительных прогностических факторов) — в 4,1 раза.

Резистентность к АСК с помощью различных лабораторных методик выявляется в 5–43 % случаев [8, 9]. Наиболее часто она встречается у больных, перенесших АКШ или инсульт.

Среди возможных причин устойчивости к действию АСК [6, 7] рассматривают образование тромбоксана А₂ в макрофагах и эндотелиальных клетках посредством циклооксигеназы-2, для ингибирования которой требуются значительно более высокие дозы препарата (> 500 мг), конкурентное взаимодействие с НПВП (в связи с чем крайне нежелательно их использование одновременно с АСК) и активацию тромбоцитов через пути, не блокирующиеся АСК. Имеются данные о роли генетических факторов, в частности полиморфизма гена циклооксигеназы-1 и/или гена IIb/IIIа рецепторов тромбоцитов. Существенное значение имеет комплайенс к АСК, т.е. нельзя не учитывать и возможное снижение биодоступности АСК из-за низкой приверженности к лечению, неадекватного режима дозирования или нарушения ее абсорбции в желудочно-кишечном тракте.

Как повысить безопасность приема АСК при риске развития гастропатий?

Проблема развития гастропатий у больных высокого кардиологического риска, которые длительное время получают АСК, весьма актуальна вследствие увеличения числа кардиоваскулярных заболеваний и, следовательно, пациентов, которым рекомендована АСК для длительного приема.

АСК быстро всасывается в желудке и в верхнем отделе тонкой кишки. Ее максимальная концентрация в плазме достигается уже через 15–20 минут. К этому моменту аспирин в дозе 80–160 мг полностью подавляет агрегацию тромбоцитов. Обычно АСК рекомендуют принимать на ночь. Это связано с тем, что пик суточного ритма агрегации тромбоцитов отмечается в 22 часа.

Интересные данные представлены в отношении гастропротективного эффекта в профилактике гастропатии, связанной с приемом АСК и других НПВП, с приемом нитратов. Отмечено практически такое же снижение риска развития тяжелых осложнений гастропатии, как и при приеме Н₂-блокаторов. Чем это можно объяснить? Вероятно, оксид азота сам по себе играет очень важную роль в цитопротекции. Неоднократно предпринимались попытки (и небезуспешные) создания препаратов, которые содержат молекулы или донатор оксида азота вместе с АСК. Однако это уже будущие достижения медицины [2].

Сегодня в нашем арсенале для профилактики и борьбы с эрозивным гастритом и желудочно-кишечными кровотечениями есть только ингибиторы протонной помпы. Но как долго можно применять эти препараты? Известно, что АСК рекомендуется применять пациентам высокого кардиологического риска неопределенно долгое время, а как долго использовать гастропротективную терапию?

Несмотря на все плюсы в применении АСК, каждый врач делает предварительную оценку соотношения «польза/риск» перед назначением препарата. При решении вопроса о назначении АСК следует учитывать как ожидаемую пользу от ее применения, так и риск геморрагических осложнений, в первую очередь желудочно-кишечных кровотечений и геморрагических инсультов.

У лиц с умеренным и высоким риском развития атеротромботических событий назначение АСК существенно улучшает течение заболевания, а потенциальная выгода от лечения значительно превышает угрозу кровотечений. Напротив, у больных с низкой вероятностью сердечно-сосудистых осложнений соотношение эффективности и безопасности может оказаться не в пользу АСК.

Итак, как уже было отмечено, АСК достаточно принимать один раз в день. Эффективность АСК в лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний показана для широкого диапазона доз: от 75 до 1500 мг. Назначение низких доз АСК (75–150 мг/сут) для длительной терапии так же эффективно, как средних (160–325 мг/сут) или высоких (500–1500 мг/сут) [3, 4]. При этом низкие дозы являются более предпочтительными для длительной терапии из-за меньшего ульцерогенного эффекта и отсутствия значимого влияния на синтез простациклина в сосудистой стенке.

В острых клинических ситуациях, таких как нестабильная стенокардия, ИМ или ишемический инсульт, для обеспечения быстрого и полного угнетения тромбоксан-А₂-зависимой агрегации тромбоцитов начальная доза АСК должна составлять 162–325 мг.

Возможность использования очень низких доз АСК (менее 75 мг/сут) была изучена к настоящему времени лишь в трех рандомизированных исследованиях, по данным которых снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений составило только 13 %. Таким образом, убедительных доказательств в пользу назначения АСК в дозе < 75 мг/сут пока нет [2].

Как снизить ульцерогенный эффект АСК?

Наиболее частым побочным эффектом АСК является ульцерогенный. Раздражающее влияние АСК на слизистую оболочку желудка зависит от дозы препарата. На сегодняшний день практически единственным способом, позволяющим снизить риск развития желудочно-кишечных кровотечений, является прием препарата в минимально эффективной дозе — 75–100 мг/сут [10]. Рутинное назначение ингибиторов протонной помпы или цитопротекторов  больным, получающим АСК, не показано в связи с недостатком клинических исследований, подтверждающих эффективность такой тактики [2].

Повышенного внимания требуют больные, у которых имеется склонность к кровотечениям или сопутствующие желудочно-кишечные заболевания. Уменьшение дозы аспирина не всегда снижает риск, но всегда уменьшает тяжесть кровотечений [11]. Риск побочных эффектов выше у больных в возрасте старше 60 лет, с язвенной болезнью в анамнезе, курильщиков, пациентов, принимающих другие препараты высокого риска (например, глюкокортикоиды) [12]. Не назначают аспирин больным с аллергией к этому препарату, с активными формами болезней печени, со склонностью к кровотечениям, с недавним желудочно-кишечным кровотечением в анамнезе, на фоне антикоагулянтной терапии [13].

При длительном применении рекомендуется использовать кишечнорастворимые формы аспирина (Тромбо АСС). При назначении таких форм риск повреждений слизистой оболочки желудка и желудочно-кишечных кровотечений такой же, как при назначении плацебо [13, 14]. Переход с обычного аспирина на кишечнорастворимые формы (Тромбо АСС) уменьшает количество дней нетрудоспособности на 78 %, а число госпитализаций в течение года — на 64 %.

Кишечнорастворимая оболочка делает аспирин (Тромбо АСС) более безопасным для желудка, но отсрочивает начало действия препарата в среднем на 2 часа. В неотложных ситуациях рекомендуются быстрорастворимые формы аспирина, а таблетки обычного или кишечнорастворимого аспирина (Тромбо АСС) следует разжевывать или высасывать [15–17]. Если таблетки кишечнорастворимого аспирина (Тромбо АСС) разжевываются, то максимальное антиагрегантное действие наступает через 30 минут [17]. При длительном приеме препарата время развития эффекта не имеет значения [18].

Сегодня в Украине появилась кишечнорастворимая форма АСК в дозировке 75 и 100 мг под торговым название Тромбо АСС.

Когда и как следует назначать АСК?

АСК возможно принимать с интервалом, не превышающим 2 дней. Частый прием малых доз препарата лучше переносится, и при этом меньше подавляется секреция простациклина.

При приеме в вечерние часы АСК снижает артериальное давление у лиц с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний, тогда как при приеме в утренние часы этот эффект отсутствует [19, 20, 22]. Антиагрегантный эффект также зависит от времени приема, поскольку количество тромбоцитов в крови подчиняется суточному ритму и днем выше, чем в утренние часы [23]. АСК, принятая утром, выводится быстрее, чем при приеме вечером [21].