Газета «Новости медицины и фармации» Антимикробная и противовирусная терапия (263) 2008 (тематический номер)

На V конгрессе педиатров Украины «Современные проблемы клинической педиатрии», состоявшемся 15–17 октября 2008 года в Киеве, большое внимание было уделено важным аспектам антибиотикотерапии, а также проблеме роста антибиотикорезистентности.

Антибактериальные препараты относятся к наиболее широко назначаемым препаратам в педиатрии. Однако, как подчеркнула в докладе «Антибиотикотерапия и антибиотикорезистентность — один взгляд на две проблемы» профессор Т.А. Крючко ВГУЗУ «Украинская медицинская стоматологическая академия», не стоит забывать, что антибиотики представляют уникальный класс препаратов, активность которых по отношению к микроорганизмам снижается со временем. Поэтому в глобальной стратегии ВОЗ (2001) сказано, что если человечество не сможет защитить это величайшее достижение медицинской науки, оно вступит в постантибиотическую эру.

Антибиотикорезистентность на сегодняшний день выходит за рамки сугубо медицинской проблемы, имеет огромное социально-экономическое значение и в развитых странах рассматривается как угроза национальной безопасности. Ведь инфекции, вызванные резистентными штаммами патогенов, характеризуются более тяжелым течением, чаще требуют госпитализации больного, увеличивают продолжительность пребывания его в стационаре, требуют применения комбинированной антибиотикотерапии с использованием резервных препаратов. Все это приводит к увеличению экономических затрат на лечение, ухудшает прогноз для здоровья и жизни пациентов, а также повышает риск распространения резистентных штаммов, создавая условия для возникновения эпидемий (МАКМАХ, Р.С. Козлов, 2008).

Развитие резистентности микроорганизмов неизбежно даже при назначении антибиотика в терапевтической дозе. Этому способствует множество факторов, среди них — неадекватный доступ к лекарствам, неправильная диагностика, дефицит объективной информации и прочие. Кроме того, украинским врачам в оценке резистентности приходится ориентироваться на данные зарубежных источников, поскольку отечественная система мониторирования антибиотикорезистентности в Украине отсутствует.

По данным ВОЗ, лишь в 50 % клинических случаев назначение антибиотиков в педиатрии адекватно, рационально и обоснованно, в остальных 50 % от применения данных препаратов можно было воздержаться. Так, достаточно высокой остается частота назначения антибиотиков при вирусных инфекциях. Так, в США 73 % антибиотиков назначается при пяти респираторных вирусных инфекциях в педиатрии — остром среднем отите, синусите, фарингите, бронхите и инфекциях верхних дыхательных путей. Тогда как в 85–90 % случаев острые респираторные заболевания у детей обусловлены вирусными инфекциями, в 5–7 % — атипичными возбудителями и только в 5–10 % — бактериальной микрофлорой.

Назначением антибактериальных средств с целью «профилактики антибиотиками бактериальных осложнений» часто оправдывают их необоснованное применение при ОРВИ. Однако в данном случае, подавляя рост чувствительной микрофлоры, они открывают путь для заселения дыхательных путей устойчивой флорой, повышая в 2,5 раза частоту таких осложнений, как отит и пневмония. В целом при ОРВИ, по мнению В.К. Таточенко (2008), у детей антибактериальная терапия требуется всего в 6–8 % случаев, сопровождающихся бактериальными осложнениями.

Какие же на сегодня имеются пути решения проблемы антибиотикорезистентности? Прежде всего это обоснованное назначение антимикробных средств, которое на практике зачастую очень сложно осуществить. Антибиотик должен выбираться с учетом следующих основных критериев:

— спектр антимикробной активности препарата in vitro;

— региональный уровень резистентности возбудителей к антибиотику;

— доказанная эффективность в контролируемых клинических исследованиях.

Следует также избегать ошибок в выборе режима дозирования антибактериального препарата, а именно назначения недостаточной или избыточной дозы, а также неправильного выбора интервала между введениями.

По данным ВОЗ, с позиций рациональной химиотера-пии только от 25 до 50 % больных детей лечатся антибактериальными средствами адекватно и рационально. Безусловно, этому способствует свободная безрецептурная продажа антибактериальных препаратов в отечественной аптечной сети. Однако частой причиной нерациональной антибиотикотерапии является приверженность к устаревшим схемам лечения и отсутствие информации о новых препаратах.

Еще одной из ошибок антибактериальной терапии внебольничных респираторных инфекций является необоснованное назначение комбинации антибиотиков. В современной ситуации при наличии широкого арсенала высокоэффективных антибактериальных препаратов широкого спектра действия показания к комбинированной антибактериальной терапии значительно сужены и приоритет в лечении многих инфекций остается за монотерапией. Кроме того, не всегда соблюдаются рекомендации по длительности антибактериальной тера пии. Развитию антибиотикорезистентности способствует широкое применение антибиотиков в сельском хозяйстве, а также антибактериальных (антибиотикоподобных) веществ в быту.

Антибиотикорезистентность в Ук-раине имеет свои особенности. Во-первых, антибиотики слишком легко доступны для населения по причине их безрецептурной продажи. Важна также и проблема нерационального применения антибиотиков. Имеет место и социальная проблема неадекватного доступа к лекарствам. Бедность пациентов или лечебных учреждений, какие-либо чрезвычайные ситуации приводят к тому, что чаще начинают использовать некачественные или поддельные препараты, что обусловливает быструю селекцию резистентных штаммов микроорганизмов.

По данным и нститута антимикробной химиотерапии Смоленской государственной медицинской академии, установлена резистентность штаммов Streptococcus pneumoniae к эритромицину, кларитромицину, азитромицину — 6,8 %, мидекамицину — 4,8 %, тогда как к спирамицину, клиндамицину — 0 %. По данным исследования ПеГАС-1 (2001), установлена резистентность Streptococcus pyogenes к тетрациклину — 45,6 %, эритромицину, кларитромицину, азитромицину — 11,7 %, клиндамицину — 3,5 %, а к пенициллину, левофлоксацину — 0 %. В том же исследовании продемонстрирована резистентность H.influenzae к ко-тримоксазолу — 15,7 %, тетрациклину — 5,2 %, ампициллину, хлорамфениколу — 4,5 %, амоксициллину/клавуланату, цефуроксиму — 0,5 %, цефотаксиму, азитромицину, ципрофлоксацину — 0 %.

Традиционным подходом к антибактериальной терапии является начало эмпирического лечения с простых антибиотиков, мощные антибактериальные препараты широкого спектра остаются в качестве резерва для пациентов, состояние которых прогрессивно ухудшается, а также у которых были выявлены резистентные штаммы микроорганизмов. В целом обязательными условиями антибиотикотерапии являются следующие:

1. Спектр действия используемого антибактериального препарата должен соответствовать вероятному возбудителю или возбудителям (при ассоциациях).

2. Используемый антибиотик должен преодолевать имеющиеся у патогена механизмы приобретенной резистентности.

3. Избранный режим дозирования должен создавать в очаге инфекции такой уровень концентрации антибактериального препарата, который способствует быстрой гибели возбудителей.

Существует несколько путей преодоления резистентности патогенов к антибиотикам. Один из них — это защита известных антибиотиков от разрушения ферментами бактерий или от удаления из клетки посредством мембранных насосов. Это стало предпосылкой к созданию «защищенных» пенициллинов — комбинации полусинтетических пенициллинов с ингибиторами бактериальных β-лактамаз. Наиболее широко используют в качестве ингибиторов β-лактамаз клавулановую кислоту и сульбактам, обладающие гидролитической активностью. Как известно, механизм действия клавулановой кислоты заключается в угнетении β-лактамазы II, III, IV и V классов, а также хромосомно-опосредованного I класса цефалоспориназ. Аналогичными свойствами обладает и сульбактам.

Однако появление и широкое распространение микроорганизмов, способных продуцировать β-лактамазы, привело к тому, что за последние 20 лет лечение инфекционных заболеваний, вызванных как энтеробактериями, так и стафилококками, стало представлять сложную терапевтическую задачу (P. Ball, 2001).

Примером преодоления проблемы резистентности микроорганизмов к различным антибиотикам является тстория создания препарата Аугментин™. До настоящего времени лечение препаратом Аугментин™ получили почти 1 млрд пациентов в более 150 странах мира.

Согласно результатам исследования Alexander Project Аугментин™ даже по прошествии четверти столетия сохраняет высокую активность в отношении основных респираторных патогенов, что позволяет рекомендовать его в качестве препарата первого ряда при внебольничных инфекциях дыхательных путей.

В проведенном первом международном многоцентровом мониторинговом исследовании по определению чувствительности ведущих возбудителей респираторных заболеваний к антибиотикам, используемым в лечении инфекций дыхательных путей (1992–2001), охватившем 26 стран на четырех континентах, было изучено более 300 тыс. штаммов микроорганизмов с определением их чувствительности к 24 различным антибактериальным препаратам (пенициллинам, защищенным пенициллинам, макролидам, цефалоспоринам, фторхинолонам и др.). В ходе исследования показано, что ведущими возбудителями инфекций дыхательных путей остаются Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, причем ведущие позиции сохраняет Streptococcus pneumoniae.

Полученные данные по этиологической структуре инфекций дыхательных путей подтверждают результаты исследования Alexander Project, согласно которому распространенность пенициллинрезистентных штаммов пневмококка составляет 18,2 %. Распространенность резистентности пневмококка к макролидам превышала таковую к пенициллинам в 19 из 26 стран. Среди изученных антибиотиков (кроме фторхинолонов) высокая чувствительность пневмококка обнаружена только к двум пероральным антибактериальным препаратам — амоксициллину (95,1 %) и амоксициллину/клавуланату (95,5–97,9 %).

Вторым по значимости возбудителем респираторных инфекций является Haemophilus influenzae. В настоящее время распространенность β-лактамазопродуцирующих штаммов Haemophilus influenzae в среднем составляет 17 %, однако чувствительность к Аугментину™ сохраняется у 98 % штаммов.

Третьим важнейшим респираторным патогеном считается M.сatarrhalis. Не менее 80–85 % (по некоторым данным — до 100 %) штаммов этого возбудителя продуцируют β-лактамазы, и распространение таких штаммов во всех регионах мира постоянно растет. Вместе с тем в отличие от незащищенных β-лактамов, применение которых практически неэффективно, Аугментин™ демонстрирует свою эффективность.

Таким образом, амоксициллин/клавуланат наряду с современными макролидами и фторхинолонами остается основным средством лечения инфекций нижних дыхательных путей.

По результатам Alexander Project Аугментин™ рекомендуется в качестве препарата первого выбора в лечении внебольничных инфекций дыхательных путей. Подобные данные были получены и в результате других крупных исследований — ПеГАС-1 и др. В литературе приводятся данные, свидетельствующие об одинаковой эффективности Аугментина™ и перорального цефуроксима аксетила (Z. Landau, S. Pitlik, F. Schlaffer, 2001), цефетамета пивоксила (P.G. Behler, K. Boge, W. Bohning, W. Cams, M. Gartner-Toth, R. Wettengel, 2004), цефподоксима проксетила (P. Periti, A. Novelli, G. Schildwachter, H. Schmidt-Gayk, Y. Ryo, P. Zuck, 2005).

Также продемонстрирована сопоставимая эффективность Аугментина™ и препаратов группы хинолонов (ципрофлоксацин, офлоксацин, спарфлоксацин) — в пределах 80–100 % в лечении бронхитов (R. Khajotia, M. Drlicek, N. Vetter, D.A. Kafetzis, 2002, 2004).

Подтвержденная годами репутация Аугментина™ как эффективного антибиотика в лечении бронхолегочных заболеваний у детей обусловливает постоянное использование его в клинических исследованиях как стандартного препарата сравнения эффективности новых антибиотиков.

Результаты работы G.N. Rolinson (2002–2004) также подтверждают то, что за последние 15 лет, со времени создания Аугментина™, к препарату сохраняют чувствительность штаммы H.influenzae, Moraxella (Brahamella) catarrhalis, S.рneumoniae, ответственных за развитие бронхолегочных заболеваний, в том числе у детей.

Еще одним преимуществом Аугментина™ является способность его активных компонентов (амоксициллина и клавуланата) быстро проникать в мокроту, накапливаться в слизистой оболочке бронхов, причем их содержание значительно превышает дозы, необходимые для подавления роста большинства патогенных микроорганизмов, вызывающих инфекции дыхательных путей, включая продуцирующие β-лактамазу штам-мы H.influenzae и M.catarrhalis (D. Felmingham, R.N. Graneberg, C.E. Cooper, B. Slocombe, A.R. White, 2002–2005).

Благодаря своим уникальным качествам Аугментин™ получил заслуженное признание — на его счету ряд престижных международных званий и наград: статус «золотого стандарта» среди препаратов пенициллинового ряда (Национальный комитет по клиническим лабораторным стандартам США), награда королевы Великобритании как наилучшему инновационному лекарственному средству, почетное звание «Препарат года» (Испания), премия Галена (Франция, Испания).

На сегодняшний день амоксициллин/клавуланат (Аугментин™) включен в руководства по лечению заболеваний легких и ЛОР-органов в 150 странах мира. Аугментин™ получил заслуженное признание специалистов здравоохранения: по данным IMS (2003), он является самым назначаемым в мире препаратом группы антибактериальных средств для системного применения.

Успехи в антибиотикотерапии во многом обусловлены фармакокинетическими и фармакодинамическими характеристиками антибактериальных препаратов. Данная проблема была широко освещена в докладе «Значение фармакокинетических и фармакодинамических свойств антибактериального препарата в выборе стартовой терапии внебольничной пневмонии у детей» профессора кафедры факультетской педиатрии и детских инфекционных заболеваний Днепропетровской государственной медицинской академии Л.Р. Шостакович-Корецкой. Согласно рекомендациям СDС, важная роль в стартовой терапии внебольничной пневмонии отводится именно β-лактамным антибиотикам. Из всех групп антибиотиков β-лактамы обладают способностью в кратчайшие сроки достигать максимальной пиковой концентрации препарата в крови, а также максимально длительное время находятся в крови и в очаге инфекции в терапевтических концентрациях в интервалах между введениями, что обеспечивает высокий бактерицидный эффект, необходимый для эрадикации возбудителя. Такой фармакодинамический и фармакокинетический профиль позволяет отнести β-лактамные антибиотики в ряд приоритетных в лечении внебольничных пневмоний. Их фармакокинетические и фармакодинамические преимущества обеспечивают адекватный клинический и бактериологический эффекты в тех случаях, когда их концентрации в крови превышают минимальную подавляющую концентрацию возбудителей в течение 40 % интервала между введениями (интервал дозирования).

Из всех β-лактамных антибиотиков амоксициллин/клавуланат (Аугментин™) является единственным пероральным β-лактамом, концентрация в сыворотке крови которого превышает МПК 90 для всех трех ведущих респираторных возбудителей в течение > 40 % длительности интервала дозирования. Аугментин™ обеспечивает достаточную концентрацию в очаге в течение необходимого времени для подавления ведущих возбудителей. Фармакокинетические и фармакодинамические параметры амоксициллина/клавуланата позволяют модифицировать режимы дозирования и эффективно проводить как пероральную, так и ступенчатую терапию внебольничной пневмонии.

Аугментин™ имеет большую клиническую эффективность в лечении внебольничной пневмонии у детей, нежели другие β-лактамные антибиотики, в отношении S.рneumoniae и других актуальных возбудителей внебольничной пневмонии. Аугментин™ является препаратом первого выбора в эмпирической терапии внебольничных пневмоний у детей благодаря высокой клинической эффективности (94–100 %), подтвержденной рядом исследований.

Таким образом, знание фармакодинамических особенностей антибиотиков позволяет влиять на эффективность антимикробной терапии внебольничной пневмонии. Результаты многочисленных клинических исследований демонстрируют возможность с помощью назначения β-лактамных антибиотиков достигать высокой клинической эффективности за счет обеспечения высокой антибактериальной активности в очаге инфекции и стабильных концентраций, превышающих МПК. Амоксициллин/клавуланат (Аугментин™) является единственным пероральным β-лактамом, концентрация в сыворотке крови которого превышает МПК 90 для всех трех ведущих респираторных возбудителей в течение > 40 % длительности интервала дозирования. Все вышесказанное в полной мере соответствует существующей стратегии современного менеджмента респираторных заболеваний у детей, которая преимущественно сфокусирована на достижении максимальной эффективности, безопасности антибиотикотерапии при относительно низких затратах.

Подготовила Галина Бут