Журнал «Внутренняя медицина» 5-6(11-12) 2008

Шановні читачі!

Асоціація лікарів-інтерністів України, відома освітянською спрямованістю своєї діяльності, пропонує вашій увазі цикл лекцій, присвячених актуальним питанням кардіології та внутрішньої медицини. Спираючись на потужну доказову базу, європейські та американські лікарські асоціації постійно оновлюють клінічні рекомендації щодо ведення та лікування пацієнтів із найбільш поширеними та значущими захворюваннями та синдромами. На VІІІ Зимовій школі лікарів-інтерністів, що проводилась у лютому 2008 року в м. Тисовець, слухачі були ознайомлені з «Рекомендаціями Європейського товариства кардіологів щодо ведення та лікування пацієнтів з серцево-судинними захворюваннями», і цей перекладний документ викликав надзвичайний інтерес у кваліфікованих фахівців-клініцистів і науковців.

Нагадаємо, що в 2007 році були оприлюднені європейські рекомендації з профілактики серцево-судинних захворювань, рекомендації Європейського товариства кардіологів (ЄТК) та Європейського товариства гіпертензії (ЄТГ) щодо ведення пацієнтів з артеріальною гіпертензією, рекомендації ЄТК із визначення інфаркту міокарда, рекомендації ЄТК щодо ведення пацієнтів із гострим коронарним синдромом без елевації сегмента ST, рекомендації ЄТК з діагностики та лікування клапанних пороківсерця, рекомендації ЄТК щодо кардіостимуляції та ресинхронізаційної терапії, а також рекомендації щодо ведення пацієнтів із предіабетом, діабетом і серцево-судинними захворюваннями об’єднаної групи ЄТК та Європейської асоціації з дослідження цукрового діабету. У 2006 році видані рекомендації ЄТК щодо лікування пацієнтів із фібриляцією передсердь, у 2005 році — рекомендації ЄТК щодо діагностики та лікування гострої серцевої недостатності, рекомендації ЄТК щодо проведення черезшкірної транслюмінальної коронарної ангіопластики, у 2004 році — рекомендації ЄТК щодо ведення та лікування пацієнтів із суправентрикулярними аритміями та рекомендації щодо застосування антитромбоцитарних препаратів у пацієнтів з атеросклеротичними серцево-судинними захворюваннями.

У цьому числі журналу «Внутрішня медицина» започатковано нову навчальну рубрику й водночас нову форму викладення адаптованих матеріалів міжнародних клінічних рекомендацій — презентацію їх у вигляді лекцій, а саме слайдів і коментарів до них, що полегшить сприйняття та засвоєння інформації лікарями і буде зручним у щоденному професійному використанні. Перша лекція — «Пацієнт високого кардіоваскулярного ризику: як покращити прогноз».

Слайд 1. Підготовка та видання циклу лекцій, присвячених актуальним питанням кардіології та внутрішньої медицини («Пацієнт високого кардіоваскулярного ризику: як покращити прогноз», «Артеріальна гіпертензія як фактор кардіоваскулярного ризику» та «Дисліпідемія як фактор кардіоваскулярного ризику»).

Слайд 2. У вересні 2007 року Європейським товариством кардіологів (ESC) були прийняті рекомендації з профілактики серцево-судинних захворювань (ССЗ) у клінічній практиці. Обгрунтуванням розробки та впровадження профілактичної стратегії визнані такі положення:
• ССЗ є основною причиною передчасної смерті в Європі, важливою причиною інвалідності та економічним тягарем;
• aтеросклероз розвивається протягом багатьох років, зазвичай прискореними темпами — після появи симптомів; причому cмерть від ССЗ часто є раптовою;
• більшість ССЗ виникають через неправильний спосіб життя. Модифікація факторів ризику знижує серцево-судинну захворюваність і смертність, особливо в пацієнтів із високим кардіоваскулярним ризиком.
Термін «кардіоваскулярний ризик» є одним із понять доказової медицини та клінічної епідеміології – науки, методи якої дозволяють фахівцям робити обгрунтовані висновки щодо ефективності та безпеки тих або інших втручань. Термін «загальний кардіоваскулярний ризик» зазвичай відображує абсолютний ризик розвитку кардіоваскулярних ускладнень/подій протягом 10 років.
Абсолютний ризик – це відношення числа пацієнтів, які мають певний клінічний наслідок (сприятливий або ні), до загальної кількості пацієнтів у відповідній групі (лікування чи контролю). Відносний ризик – це відношення частоти наслідку, що вивчається, серед осіб, які підлягали та не підлягали втручанню.
ВР = (АР у тих, які лікувалися) / (АР у контролі).

Слайд 3. Загальний кардіоваскулярний ризик є мультифакторним. Фактором ризику вважається така ознака, за наявності якої «на вході» через деякий час відмічають розвиток певного «наслідку» (захворювання чи смерті), причому цей зв’язок не можна повністю пояснити впливом інших факторів. При доведеній залежності «доза — ефект» (тобто посилення/зменшення вираженості патогенної ознаки асоціюється із зростанням/зниженням захворюваності чи смертності) вірогідність того, що ознака є справжнім фактором (а не «маркером») ризику, зростає.
Як відомо, деякі ризик-фактори практично неможливо модифікувати (це обтяжений за ССЗ родинний анамнез, чоловіча стать, збільшення віку); деякі цілком залежать від стилю життя (паління тютюну, незбалансоване харчування, недостатня фізична активність, надмірна вага та особливості розподілу жиру); частина представлена симптомами чи синдромами (артеріальна гіпертензія, метаболічний синдром), субклінічними ознаками уражень органів-мішеней (гіпертрофія лівого шлуночка, мікроальбумінурія, підвищення жорсткості артерій тощо); частину відносять до так званих патофізіологічних ризик-факторів (дисліпідемія, інсулінорезистентність, гіперглікемія, ендотеліальна дисфункція, підвищений уміст у крові високочутливого С-реактивного білка, гіпергомоцистеїнемія і т.ін.). Безперечно, серцево-судинна смертність зростає за наявності ССЗ, цукрового діабету чи хронічної хвороби нирок.
У більшості пацієнтів спостерігається комбінація декількох факторів кардіоваскулярного ризику – або через певний стиль життя, або вони пов’язані патогенетично.

Слайд 4. За даними ВООЗ (2002), понад 30 % смертей у світі пов’язані з 10 глобальними ризик-факторами — отже,незначна кількість ризик-факторів спричинює велику кількість передчасних смертей та хвороб. Саме таку роль відіграють: підвищений артеріальний тиск (АТ) — 7,1 млн смертей, паління — 4,9 млн смертей та гіперхолестеринемія — 4,4 млн смертей, причому ці ризик-фактори нерідко поєднуються. Комбінація артеріальної гіпертензії з високим вмістом загального холестерину (ЗХС) у крові зумовлює до 18 % інсультів та 56 % випадків ішемічної хвороби серця.
Отже, визначення статусу паління, рівня АТ та вмісту ЗХС є обов’язковою складовою обстеження та оцінки життєвого прогнозу в кожного пацієнта.

Слайд 5. Шкалу SCORE в Європі застосовують для визначення кардіоваскулярного ризику, доки в пацієнта не встановлені ССЗ (насамперед, атеросклерозу), цукровий діабет і наявність важливих ризик-факторів (у таких випадках їх окремо оцінюють та корегують). Ця шкала необхідна для визначення заходів первинної профілактики ССЗ та смертності. Оцінку ризику проводять на підставі вимірювання рівня систолічного АТ (САТ), загального холестерину, враховуючи стать, вік і статус паління.
Зауважимо, що всі пацієнти з САТ у межах 120–139 мм рт.ст. «знаходяться» в графі 120 мм рт.ст., всі пацієнти віком 40–49 років – у графі 40 років, усі пацієнти з рівнем загального холестерину 5,0–6,0 ммоль/л – у графі 5 ммоль/л. Цифри в графах відповідають загальному кардіоваскулярному ризику пацієнта.
Для прогнозування ризику в пацієнта 20–30–40 років необхідно його власні параметри перенести на графу 60 років: при встановленні ризику < 5 % слід дотримуватись здорового спообу життя та періодично обстежуватись, щоб підтвердити низький ризик; при встановленні високого ризику (5 % і більше) пропонується інтенсивна модифікація пособу життя, цілеспрямоване виявлення та корекція ризик-факторів, раннє призначення фармакотерапії – насамперед, антигіпертензивної та ліпідознижувальної.
Насправді ризик може бути вищим, ніж оцінено за шкалою SCORE:
• в осіб із надмірною вагою, особливо з центральним ожирінням, які ведуть сидячий спосіб життя;
• в осіб із обтяженим за ССЗ родинним анамнезом;
• у соціально непристосованих людей;
• за наявності цукрового діабету (в жінок ризик зростає в 5 разів, у чоловіків – у 3);
• за низького вмісту ХС ЛПВЩ та/або високого вмісту ТГ;
• за наявності субклінічного атеросклерозу.

Слайд 6. За рекомендаціями Європейського товариства кардіологів (2007) для визначення СС-ризику необхідно оцінювати:
• анамнез: перенесені захворювання, ранні СС-хвороби в родині, статус паління, дієтичні звички та режим фізичної активності;
• дані фізикального обстеження: рівень АТ, ЧСС, аускультація серця та легень, пульсація периферичних артерій, зріст і вага (індекс маси тіла — ІМТ), окружність талії;
• лабораторні тести: аналізи сечі (глюкоза та білок) та крові — ліпіди (ЗХС та ХС ліпопротеїдів – ЛПНЩ та ЛПВЩ, тригліцериди — ТГ), глюкоза та креатинін;
• ЕКГ у спокої та тест толерантності до фізичного навантаження (за припущення стенокардії);
• ехокардіографія (ЕхоКГ) — у молодих пацієнтів із АГ та за наявності тяжкої АГ;
• можливо, високочутливий С-реактивний білок (ВчСРБ), ліпопротеїн А, фібриноген і гомоцистеїн.

Слайд 7. Сучасній стратегії профілактики ССЗ і смерті відповідає подана на схемі концепція «від ризик-факторів – до клінічних проявів атеросклерозу та його ускладнень».
Раннім етапом цього континууму вважається ендотеліальна дисфункція: в умовах оксидативного стресу утворені вільні радикали блокують дію оксиду азоту (NO) на стінку судини, через що зростають її тонус, експресія молекул адгезії та агрегація тромбоцитів, прогресують гіпертрофія та проліферація гладеньком’язових клітин, персистують хронічне запалення та прокоагулянтний стан. Зростає продукція вазоконстрикторів – eндотеліну-1 та ангіотензину II.
Відомо, що саме ХС ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) є основним компонентом ядра атеросклеротичної бляшки. В умовах оксидативного стресу відбувається атерогенна модифікація ЛПНЩ — окислення ліпідів і апопротеїну-В, гідроліз фосфоліпідів та агрегація змінених ліпопротеїнових часточок; причому лише модифіковані ЛПНЩ є прозапальними. Вони зв’язуються з утвореним в печінці чи в атеросклеротичній бляшці С-реактивним білком (СРБ), який через активацію ядерного фактора транскрипції (NF-kB) сприяє персистенції запалення. Встановлено, що NF-kB також активується ангіотензином ІІ.
Мінімально окислені ЛПНЩ посилюють експресію молекул адгезії (ICAM, VCAM), PAI-1, макрофагального колонієстимулюючого фактора (M-CSF), тканинного фактора і т.ін. Надлишок більш окислених ЛНПЩ поглинають макрофаги, які надалі трансформуються в «пінисті» клітини. Інші макрофаги під впливом M-CSF продукують прозапальні цитокіни (туморнекротизуючий фактор альфа, інтерлейкіни-1 та -6 тощо), що сприяє активації та міграції гладеньком’язових клітин до інтими, їх проліферації, а також деградації позаклітинного матриксу під впливом металопротеаз. Крім того, вміст молекул адгезії та прозапальних цитокінів зростає з підвищенням систолічного, пульсового та середнього АТ.
Нестабільність атеросклеротичної бляшки посилює гіперкоагуляцію (притаманну хронічному запальному процесу) та є визнаним фактором розвитку ускладнень – таких проявів атеротромбозу, як раптова серцева смерть, нестабільна стенокардія та інфаркт міокарда, транзиторна ішемічна атака та ішемічний інсульт, переміжна кульгавість або гангрена кінцівок.

Слайд 8. Чому паління тютюну підвищує кардіоваскулярний ризик? Чому ми наполягаємо, щоб пацієнт припинив палити?
• Нікотин спричинює надмірне утворення вільних радикалів і розвиток оксидативного стресу – основи ушкодження та активації ендотелію з розвиком його дисфункції;
• обумовлює атерогенну модифікацію ліпопротеїнів і персистенцію запалення судин – передумову атерогенезу;
•порушує центральну регуляцію судинного тонусу та безпосередньо спричинює вазоспазм;
• посилює утворення прозапальних цитокінів і чинить цитотоксичний вплив;
• звичне тютюнопаління та зловживання є незалежними та адитивними (але не синергічними) факторами підвищення артеріальної жорсткості (Y.Tabara et al., J. of Hypertension, 2006, Vol.24, Suppl.4, S232).
Як і АГ, паління визнають новим ризик-фактором фібриляції передсердь (ФП), що підвищує імовірність тромбоемболічних ускладнень: 1) оскільки нікотин підвищує рівень катехоламінів у крові, то припускають розвиток ФП через вплив на іонні канали; 2) паління спричиняє фіброзування правого передсердя, що збільшує ризик аритмії після аортокоронарного шунтування (за матеріалами Європейського конгресу кардіологів, Відень, 2007).
У розроблених в Україні (на зразок європейських медичних стандартів) нормативних документах – локальних протоколах надання медичної допомоги — передбачене навчання пацієнтів із АГ щодо зміни способу життя та корекції факторів ризику (насамперед, відмови від паління).

Слайд 9. Понад 20 років тому у Фремінгемському дослідженні було доведене значення загального сироваткового ХС як важливого ризик-фактора розвитку атеросклерозу та ІХС.
Сучасні уявлення про патогенез атеросклерозу зумовили введення терміна «дисліпідемія». Її критерії запропоновані ESC/ESH (2007):
загальний ХС > 5,0 ммоль/л (> 190 мг/дл),
чи вміст ХС ЛПНГ > 3,0 ммоль/л (> 115 мг/дл),
чи вміст ХС ЛПВГ < 1,0 ммоль/л (< 40 мг/дл) у чоловіків та < 1,2 ммоль/л (< 46 мг/дл) у жінок,
чи вміст тригліцеридів > 1,7 ммоль/л (> 150 мг/дл).
Слід наголосити, що цільові показники ЗХС, окремих фракцій ліпопротеїдів і тригліцеридів є нижчими, ніж критерії дисліпідемії.
Так, сучасні європейські рекомендації з вторинної профілактики ІХС вказують на необхідність досягати в пацієнтів із високим кардіоваскулярним ризиком показників загального холестерину < 4,5 ммоль/л (175 мг/дл) і рівня ЛПНЩ < 2,5 ммоль/л (96 мг/дл) (ESC, 2007). Цільові показники для ХС ЛПВЩ і ТГ остаточно не визначені, проте вони повинні бути нижчими, ніж критерії дисліпідемії.

Слайд 10. 10 років тому Gould et al. проаналізували результати 8 клінічних досліджень ефективності статинів — на додаток до метааналізу ліпідознижуючої терапії іншими засобами — та довели зменшення ризику серцево-судинної та загальної смертності при зниженні вмісту сироваткового ХС. Дослідниками було припущено, що статини знижують ризик смерті суттєвіше, ніж інші засоби, саме через більш виражений гіпохолестеринемічний ефект.
На сьогодні встановлено, що статини є ефективними засобами профілактики захворюваності та смертності від ІХС, і значну роль в тому відіграють плейотропні їх впливи:
• зменшенння оксидативного стресу;
• покращення чи відновлення ендотеліальної функції: статини підвищують біодоступність NO шляхом активації ендотеліальної NO-синтетази та гальмують ендотелін-1;
• зменшення запалення судин: статини зменшують вміст молекул адгезії та С-реактивного білка, гальмують проліферацію гладеньком’язових клітин;
• стабілізація атеросклеротичної бляшки: статини пригнічують синтез активованими макрофагами матриксних металопротеаз (MMPs), що стабілізує фіброзну капсулу бляшки;
• антитромботичні впливи: статини активують тканинний активатор плазміногену та гальмують функцію тромбоцитів і в такий спосіб знижують ризик атеротромбозу.

Слайд 11. Отже, за наявності встановленого серцево-судинного захворювання, тяжкої гіперліпідемії чи цукрового діабету І чи ІІ типу кардіоваскулярний ризик завжди є високим. Крім інтенсивної модифікації стилю життя (дотримання дієти та регулярних фізичних вправ), у таких пацієнтів вдаються до раннього призначення статинів – для покращення життєвого прогнозу через ліпідознижуючий та вищезазначені плейотропні ефекти. Цільові показники в них: загальний ХС < 4,5 ммоль/л (а при можливості і < 4 ммоль/л), ХС ЛПНЩ < 3 ммоль/л (а краще < 2,5 ммоль/л).
Пацієнти без вказаних захворювань, які мають високий кардіоваскулярний ризик за шкалою SCORE (≥ 5 %), можуть «спробувати» досягти цільових показників ліпідограми через модифікацію стилю життя. Але якщо за 3 місяці не досягнуто зниження загального ХС < 5 ммоль/л та ХС ЛПНЩ < 3 ммоль/л, то їм також призначають статини.
Нарешті, якщо кардіоваскулярний ризик за шкалою SCORE не є високим (< 5 %), пацієнту необхідно дотримуватись здорового стилю життя та регулярно обстежуватись, щоб це підтвердити, – у тому числі вміст загального ХС < 5 ммоль/л та ХС ЛПНЩ < 3 ммоль/л.
В усіх випадках необхідне цілеспрямоване виявлення інших факторів серцево-судинного ризику та їх корекція.

Слайд 12. Як це подано на слайді, зниження АТ до цільових показників також є доведеним ефективним заходом профілактики кардіо- та цереброваскулярних ускладнень, загальної та серцево-судинної смертності.
В оновлених рекомендаціях із ведення артеріальної гіпертензії Європейського товариства гіпертензії та Європейського товариства кардіологів (ESH/ESC, 2007) стверджується: «Тривалий зв’язок між стійким зниженням ризику та рівнем артеріального тиску досягається при значеннях систолічного артеріального тиску 115–100 мм рт.ст. та діастолічного артеріального тиску (ДАТ) 75–70 мм рт.ст… Основні переваги антигіпертензивної терапії обумовлені власне зниженням АТ».
Цільовим АТ (при «офісному» вимірюванні — на роботі або в клініці) на сьогодні вважаються показники < 140 / 90 мм рт.ст. у загальній популяції та < 130 / 80 мм рт.ст. та ще нижчі – за наявності високого кардіоваскулярного ризику.
Більш жорсткими є вимоги до показників АТ при вимірюванні в домашніх умовах (< 130–135/85 мм рт.ст.) та при 24-годинному моніторуванні (середньодобові значення не повинні перевищувати 125–130/80 мм рт.ст., вимірювання вдень — 130–135/85 мм рт.ст., вимірювання вночі — 120/70 мм рт.ст.).

Слайд 13. Загалом ризик кардіоваскулярних захворювань та смерті виникає вже при підвищенні АТ понад 115/75 мм рт. ст. та подвоюється при подальшому підвищенні на кожні 20/10 мм рт.ст.
Відомо, що найбільш тісним є зв’язок рівня АТ (як систолічного, так і діастолічного) та ризику мозкових інсультів у будь-якому віці.
Як було доведено раніше, підвищення ДАТ на 5 мм рт. ст. супроводжується зростанням ризику інсульту на 34 % та інфаркту міокарда — на 21 %, а на 10 мм рт.ст.– відповідно на 56 % та 37 %. Зниження ДАТ на 2 мм рт.ст. зменшує частоту інсульту на 15 %, ризик розвитку ІХС — на 6 %, аналогічне зниження САТ зменшує ризик смерті від інсульту та ІХС на 7–10 %.
За даними співробітників Інституту кардіології імені М.Д. Стражеска, в 2006 році поширеність есенціальної АГ (або гіпертонічної хвороби) в Україні перевищила 29 тис. на 100 тис. населення; поширеність інсультів становила 281 на 100 тис., у т.ч. у працездатному віці – 98 на 100 тис. населення.

Слайд 14. Ця шкала пропонується для оцінки кардіоваскулярного ризику саме в пацієнтів із артеріальною гіпертензією (АГ). Як і попередні, Рекомендації ESC/ESH 2007 відзначають необхідність стратифікації загального кардіоваскулярного ризику на основі визначення ступеня підвищення артеріального тиску, виявлення супутніх ризик-факторів, субклінічних уражень органів і встановлених захворювань (цукрового діабету, серцево-судинних і ниркових хвороб).
Таблиця є простою для використання; недоліками є неврахування тривалості впливу ризик-факторів, тяжкості органних уражень і захворювань.
Як бачимо, завжди асоціюються з високим кардіоваскулярним ризиком АГ ІІІ ступеня (САТ ≥180 мм рт.ст. та /чи ДАТ ≥110 мм рт.ст.) та наявність серцево-судинних захворювань чи хвороби нирок (навіть в осіб з нормальним АТ — САТ 120–129 мм рт.ст. та /чи ДАТ 80–84 мм рт.ст.). До останніх належать ті, хто переніс чи має ішемічний чи геморагічний інсульт, транзиторну ішемічну атаку, інфаркт міокарда, стенокардію, коронарну реваскуляризацію, серцеву недостатність, захворювання периферичних артерій чи значну ретинопатію (крововиливи чи ексудат, набряк папіли), діабетичну нефропатію чи ниркову недостатність (креатинін > 133 ммоль/л у чоловіків та > 124 ммоль/л у жінок).
Не лише в пацієнтів з АГ, а і в осіб з високим нормальним АТ (САТ 130–139 мм рт.ст. та /чи ДАТ 85–89 мм рт.ст.) високий кардіоваскулярний ризик встановлюємо за наявності цукрового діабету чи метаболічного синдрому, або принаймні 3 кардіоваскулярних ризик-факторів, або принаймні 1-го з субклінічних уражень органів-мишеней (гіпертрофія лівого шлуночка, потовщення стінки чи бляшка сонної артерії, підвищення артеріальної жорсткості, помірне підвищення сироваткового креатиніну, встановлене зниження швидкості клубочкової фільтрації чи кліренсу креатиніну).
Негайного призначення фармакотерапії потребує АГ ІІІ ст. та будь-який ступінь АГ за наявності дуже високого ризику. При АГ І –ІІ ст. та при помірному ризику початок фармакотерапії можна відкласти на декілька тижнів, однак за відсутності належного зниження АТ її слід призначити. При високому нормальному АТ рішення про призначення лікування слід приймати, виходячи з наявних у хворого ризиків.

Слайд 15. Серед населення України кількість осіб без факторів кардіоваскулярного ризику складає лише 15,3 %, з одним ризик-фактором – 33,9 %, із двома — 28,2 %, із трьома та більше – 22,6 % (В.Н. Коваленко, 2007).
Як було сказано раніше, в багатьох випадках спостерігається саме комбінація паління, АГ та гіперхолестеринемії. Звернувшись до «Стратифікації кардіоваскулярного ризику», ризик захворюваності та смертності в таких випадках нерідко оцінюємо як високий.
Ключовими положеннями стратегії зниження кардіоваскулярного ризику є такі:
1) контроль окремих компонентів ризику – паління, дієта, фізичні вправи, АТ і ліпіди крові – впливає на загальний ризик;
2) якщо якісний контроль якого-небудь ризик-фактора ускладнено (наприклад, зниження АТ в пацієнтів похилого віку), то зниження загального ризику можна досягти через вплив на інші (припинення паління, нормалізація вмісту ліпідів у крові).

Слайд 16. Сукупністю декількох ризик-факторів (і незалежних, і патогенетично асоційованих) фактично є метаболічний синдром (МС), наявність якого в людини означає зростання ризику і кардіоваскулярної, і загальної смертності.
У віковій групі 20–29 років частота МС не перевищує 7 %, в осіб віком понад 60 років досягає 40 %.
Згідно з рекомендаціями ESC/ ESH (2007), для діагнозу МС необхідні принаймні 3 з таких 5 ознак:
1) абдомінальне ожиріння (окружність талії > 88 см у жінок і >102 см у чоловіків),
2) підвищення глікемії натще (5,5–6,9 ммоль/л),
3) АТ ≥ 130/85 мм рт.ст.,
4) зниження рівня ХС ЛПВЩ (<1,0 / <1,2 ммоль/л),
5) підвищення рівня ТГ (>1,7 ммоль/л)
Виявлення будь-якого одного з наведених симптомів МС має бути «сигналом» для цілеспрямованого пошуку інших ознак, оскільки в разі МС зростає ризик розвитку цукрового діабету (ЦД) в 5–9 разів та ІХС. У чоловіків удвічі зростає ризик цереброваскулярних захворювань, у 4 рази — смертність від ІХС, а також загальна смертність.
Оскільки ми діагностуємо цей синдром за наявності 3 ризик-факторів (і всі вони є прогностично значущими факторами кардіоваскулярних ускладнень), то МС ототожнюють з високим кардіоваскулярним ризиком. У таких пацієнтів необхідна інтенсивна модифікація стилю життя, корекція всіх виявлених ризик-факторів і вчасне призначення фармакотерапії (ліпідознижуючих і антигіпертензивних засобів) для досягнення нижчих, ніж у загальній популяції, цільових показників.
«Ядром» МС вважається інсулінорезистентність.

Слайд 17. Надмірна вага та ожиріння (особливо абдомінальне) підвищують загальну й кардіоваскулярну захворюваність і смертність, що пов’язують з майже «передумовленим» розвитком у таких пацієнтів АГ, атерогенної дисліпідемії та цукрового діабету — саме на основі інсулінорезистентності та метаболічного синдрому.
Надмірна маса тіла встановлюється в 1,1 млрд людей у цілому світі (Rucker D. et al., 2007), в Україні — в половини населення (в 33 % чоловіків і в 27 % жінок), причому поширеність ожиріння в жінок в 1,7 раза перевищує аналогічний показник серед чоловіків (Горбась І.М., 2007). Поширеність ожиріння зростає з віком (до досягнення 64 років), воно частіше виявляється в жінок, в осіб з низьким рівнем освіти та достатку, в зайнятих переважно фізичною працею (Rennie K.L. et al., 2005). В осіб із надмірною масою тіла МС діагностують в 22–28 % випадків, за наявності ожиріння — в 50–60 %.
У відомому проспективному когортному дослідженні Framingham Heart Study було встановлено, що 40-річні люди з надмірною вагою, які не палять, втрачають 3,1 (чоловіки) та 3,3 (жінки) року життя; за наявності ожиріння чоловіки втрачають 5,8, а жінки – 7,1 року життя. Ці втрати зростали у курців, у разі більш вираженого ожиріння та/чи за його розвитку в молодшому віці.
Отже, індекс маси тіла (ІМТ) розраховують як співвідношення маси тіла в кілограмах і квадрату зросту в метрах і вимірюють в кг/м²
В нормі цей показник становить 18,5 – 24,9 кг/м²
Надмірну масу тіла встановлюють при показнику ІМТ ≥ 25,0, ожиріння – при ІМТ ≥ 30 кг/м²
Критерієм aбдомінального (або «центрального») ожиріння є окружність талії (ОТ) ≥ 102 см у чоловіків і ≥ 88 см у жінок.
ОТ вимірюють на середині відстані між нижнім краєм реберної дуги та верхівкою гребня здухвинної кістки. Саме абдомінальне ожиріння асоціюється зі збільшеним ризиком ЦД 2-го типу та ІХС.
Зниження ваги необхідне при ожирінні і рекомендується при надмірній масі тіла. Чоловікам з ОТ 94–102 см і жінкам з ОТ 80–88 см радять не набирати вагу. Зменшення загального калоражу їжі та регулярні фізичні вправи – основа рекомендацій.

Слайд 18. Інсулінорезистентність як порушена біологічна відповідь тканин, чутливих до інсуліну, — це глибинний патофізіологічний дефект, що запускає каскад патологічних реакцій і призводить до розвитку метаболічних і гемокоагуляційних порушень, серцево-судинних захворювань і нерідко – цукрового діабету.
Вона часто супроводжується компенсаторною гіперінсулінемією, що також є незалежним патофізіологічним ризик-фактором судинних захворювань. Інсулінорезистентність та компенсаторна гіперінсулінемія призводять до надмірної активації симпатоадреналової та ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС), до прогресування ендотеліальної дисфункції, що, у свою чергу, впливає на системну гемодинаміку та функцію нирок: посилюється реабсорбція натрію в канальцях, виникає гіперволемія. В такий спосіб інсулінорезистентність асоціюється з підвищенням АТ та початковими ланками атерогенезу.
Високоінформативними показниками наявності інсулінорезистентності є рівні інсуліну та глюкози в крові натще. В проспективних дослідженнях для визначення інсулінорезистентності зазвичай використовують гомеостатичну модель — індекс НОМА, який розраховують за формулою НОМА = (глікемія натще (ммоль/л) х інсулін натще (мM/мл)/22,5, і діагностують інсулінорезистентність при рівні НОМА > 2,5.
Інсулінорезистентність виявляється в абсолютної більшості пацієнтів із абдомінальним ожирінням. Але цікавою є і гіпотеза взаємозв’язку інсулінорезистентності з низькою масою тіла дитини при народженні.
Важливо те, що в осіб з метаболічним синдромом «сама по собі» АГ сприяє прогресуванню розладів вуглеводного обміну та чинить діабетогенний вплив; подібний негативний ефект має комбінація тіазидних діуретиків з бета-блокатором атенололом.
У дослідженні LIFE було доведено, що лосартан зменшує кількість нових випадків цукрового діабету порівняно з атенололом. Ефект повязують не лише з блокадою РААС, а і з активацією блокаторами рецепторів ангіотензину (БРА) PPAR-γ — рецепторів активації проліферації пероксисом типу гамма, які регулюють ліпідний та вуглеводний обмін і є ланкою розвитку інсулінорезистентності.

Слайд 19. Oжиріння per se визнається прозапальним і прокоагулянтним станом, оскільки через надмірний синтез адипоцитами хемоатрактанту МСР-1 в жировій тканині накопичуються макрофаги кістковомозкового походження, здатні продукувати туморнекротичний фактор α (ТНФ-α), ІЛ-6 та ІЛ-1.
В осіб з ожирінням зростає вміст індукторів інсулінорезистентності (ТНФ-α, ІЛ-6, лептину, резистину), а синтез інсуліносенсибілізатора адипонектину пригнічується. Крім того, відбувається надмірний синтез адипоцитами ангіотензиногену, інгібітору активатора плазміногену, металопротеаз і молекул адгезії.
Також, як це подано на слайді, абдомінальне ожиріння зазвичай асоціюється з атерогенною дисліпідемією (зниженням вмісту ХС ЛПВЩ і гіпертригліцеридемією), що зумовлює прискорений атерогенез. Чим це обумовлено?

Слайд 20
• Підвищення вмісту вільних жирних кислот (ВЖК) у крові при вісцеральному ожирінні є наслідком системної ліполітичної дії ТНФ-α.
• Локальна дія ТНФ-α полягає в блокуванні інсулінового сигнального шляху в жировій тканині та м’язах (тоді як ІЛ-1 «сприяє» і локальній, і системній інсулінорезистентності).
• В умовах гіперінсулінемії та зниження чутливості жирової тканини до інсуліну прискорюється транспортування ВЖК до печінки, і це супроводжується гіпертригліцеридемією, гіперпродукцією ХС ЛПНЩ (і особливо маленьких щільних часточок – найбільш атерогенних у цій фракції ліпопротеїдів), а також зниженням вмісту в крові ХС ЛПВЩ.
• Збільшення вмісту ВЖК у крові посилює накопичення ліпідів у м’язах, печінці та β-клітинах підшлункової залози, що призводить до стимуляції глюконеогенезу та синтезу тригліцеридів, інсулінорезистеності м’язів і печінки, а також дисфункції β-клітин.
Зупинимось на ролі деяких надмірно синтезованих при ожирінні адипоцитокінів.
Резистин – це поліпептид, уміст якого зростає при ожирінні та цукровому діабеті ІІ типу; асоціюється з інсулінорезистентністю клітин печінки.
Адипонектин є протизапальним адипоцитокіном, що підвищує чутливість тканин до інсуліну. Вміст його в плазмі зменшується зі збільшенням ступеня ожиріння.

Слайд 21. Існує гіпотеза, що ожиріння на 25–40 % зумовлено генетичними факторами — порушенням чутливості гіпоталамуса до лептину та/чи дефектним функціонуванням останнього.
В нормі білок лептин посилює чутливість тканин до інсуліну, продукцію NO та натрійурез.
Його специфічні рецептори знайдені в гіпоталамусі (ефекти – гальмування апетиту, регуляція термогенезу), в м’язах, печінці, β-клітинах підшлункової залози, а також в ендотелії судин і в серці.
При ожирінні вміст лептину стає надмірним (у тому числі і через вторинну лептинорезистентність, взаємопов’язану з резистентістю до інсуліну), що активує синтез ТНФ-α, ІЛ-6 та ІЛ-1, спричинює тахікардію та АГ — через симпатоадреналову активацію та погіршення ниркового кровотоку.
У великому дослідженні, наведеному в Royal Free and University Medical School (Лондон), результати якого наведені на слайді, було показано, що після поправки на окружність талії зникають кореляції між вмістом лептину, рівнем АТ, загального ХС, глюкози та лейкоцитів. Після поправки на інсулінорезистентність зникає зв’язок між рівнями лептину, ТГ і ХС ЛПВЩ, слабшає зв’язок рівня лептину з факторами гемостазу та меншою мірою – між рівнями лептину та маркерів запалення.

Слайд 22. Крім визначення ступеня та типу ожиріння (за ІМТ та окружністю талії відповідно), важливо встановити його причину. Звичайно, найбільш часто — це дисбаланс між надходженням і витратами енергії; також має значення генетично зумовлена лептинорезистентність, харчові звички, різні захворювання (гіпотиреоз, синдром і хвороба Кушинга, ураження гіпоталамуса, полікістоз яєчників, генетичні синдроми, пов’язані з гіпогонадизмом) та медикаменти (тривале приймання глюкокортикоїдів, препаратів сульфонілсечовини, тіазолідиндіонів, антидепресантів, протисудомних і антипсихотичних засобів).
Як подано на слайді, за наявності ожиріння найбільш суттєво зростає саме кардіоваскулярний ризик – через зростання частоти асоційованих важливих ризик-факторів (АГ, дисліпідемії, інсулінорезистентності, гіперурикемії), метаболічного синдрому та цукрового діабету, а також встановлених серцево-судинних захворювань (ІХС та інсульту).
Крім того, як і АГ, і паління, ожиріння є «новим» встановленим ризик-фактором фібриляції передсердь (ФП), що підвищує імовірність тромбоемболічних ускладнень. Встановлено, що збільшення ІМТ на 1 од. збільшує ризик ФП на 5 % у чоловіків і на 4 % у жінок. Розмір лівого передсердя в осіб з ожирінням є вірогідно більшим, ніж у тих, хто має нормальну вагу. Крім того, ожиріння підвищує ризик синдрому обструктивних апное у сні, що в пацієнтів із ФП сприяє рецидивам аритмії після кардіоверсії (за матеріалами Європейського конгресу кардіологів, Відень, 2007).

Слайд 23. Встановлено, що схуднення пацієнта з ожирінням на 10 кг супроводжується суттєвим впливом на такі фактори кардіоваскулярного ризику, як АТ (у разі супутньої АГ – зниження САТ на 10 мм рт.ст., ДАТ на 20 мм рт.ст.), дисліпідемія (зниження вмісту загального ХС на 10 %, ХС ЛПНЩ – на 15 %, ТГ – на 30 %, підвищення вмісту ХС ЛПВЩ на 8 %). Показано, що в 85 % осіб з ожирінням зменшення маси тіла суттєво покращує чутливість тканин до інсуліну, зменшує вираженість інсулінорезистентності та гіперглікемії.
Доведено, що схуднення на 10 кг у пацієнтів з ожирінням призводить до 20% редукції загальної смертності та 30 редукції смертей, пов’язаних із цукровим діабетом (які зазвичай зумовлені серцево-судинними ускладненнями).

Слайд 24. Дотримання здорового стилю життя та модифікація його за наявності факторів кардіоваскулярного ризику є основою сучасних рекомендацій.
На сьогодні відсутні дані про можливий несприятливий вплив фізичних навантажень за наявності надмірної маси тіла чи ожиріння. Індивідуальні рекомендації щодо фізичної активності повинні враховувати можливості конкретного пацієнта, причому слід наполягати принаймні на 30-хвилинних заняттях фізичними вправами помірної інтенсивності протягом 5 або більше днів тижня. Додаткові фізичні навантаження можуть бути пов’язані із звичайним життям пацієнта (робота на повітрі, швидка ходьба), доцільні контрольовані програми фізичних вправ, плавання, теренкур з поступовим збільшенням рівня навантаження.

Слайд 25. Регулярна аеробна фізична активність та зменшення маси тіла посилюють активність транспортера глюкози до клітин GLUT-4 і в такий спосіб сприяють подоланню інсулінорезистентності.
В сучасних рекомендаціях йдеться про те, що корисною є будь-яка фізична активність, у т.ч. на робочому місті (сходинки замість ліфта); слід відпочивати активно.
Мотивація покращується при виконанні фізичних вправ разом із сім’єю чи друзями.
Додатковими перевагами є поліпшення самопочуття, самооцінки, зменшення ваги.
Корисне заохочення та підтримка лікаря протягом тривалого часу.
Встановлено, що саме фізичні вправи та схуднення здатні попередити розвиток цукрового діабету.

Слайд 26. Діагноз цукрового діабету встановлюють у пацієнтів із вмістом глюкози в плазмі натще ≥ 7,0 ммоль/л (126 мг/дл) при повторних вимірюваннях або якщо постпрандіальна (після їжі) глікемія перевищує 11,0 ммоль/л (198 мг/дл). (Рекомендації ESC/ ESH (2007).
Цукровий діабет – важливий та незалежний ризик-фактор захворюваності на ІХС та смерті від неї: ризик зростає в 2–3 рази в чоловіків і в 3–5 разів – у жінок. Понад 75 % таких хворих помирає через серцево-судинні ускладнення, при тому у віці 30–55 років цей показник становить 35 %.
Визнано, що діабет є ризик-фактором, за значимістю подібним на раніше перенесений інфаркт міокарда: в дослідженні East West Study частота розвитку інфаркту міокарда у хворих на діабет протягом 7 років спостереження не відрізнялась від такої в групі хворих без діабету, які перенесли інфаркт міокарда в минулому.
Цукровий діабет є незалежним предиктором несприятливих подій при гострому коронарному синдромі (смерть, інфаркт міокарда чи повторна госпіталізація протягом року).

Слайд 27. Дослідження Prospective Cardiovascular Munster Study (PROCAM) продемонструвало майже 3-кратне зростання частоти розвитку інфаркту міокарда (ІМ) в чоловіків середнього віку, хворих на цукровий діабет, порівняно з не-діабетиками протягом 4 років спостереження.
При комбінації цукрового діабету та АГ частота ІМ була в 8 разів вищою, ніж у пацієнтів без ризик-факторів. Якщо до того виявлялася дисліпідемія, спостерігали подальше двократне зростання ризику. Ці дані підтвердили як незалежний вплив цукрового діабету, так і синергічну взаємодію цієї хвороби з іншими ризик-факторами ІХС.
Дисліпідемія при ЦД є надзвичайно атерогенною – навіть при нормальному вмісті загального ХС і ХС ЛПНЩ в останній фракції зростає вміст маленьких щільних часточок ліпопротеїдів, характерна гіпертригліцеридемія та зменшення вмісту ХС ЛПВЩ. Отже, статини показані при ЦД незалежно від вихідних показників ліпідограми, але визнається, що при збереженні вмісту ТГ > 2 ммоль/л (> 177 мг/дл) після досягнення цільових показників ХС ЛПНЩ терапію слід посилити, для чого показане комбіноване лікування — додавання езетимібу, нікотинової кислоти чи фібратів.

Слайд 28. Глікований гемоглобін HbA1 утворюється шляхом зв’язування глюкози крові з молекулою гемоглобіну, і в здорових людей його частка становить 4–7,6 %. Чим вищим є рівень гіперглікемії, тим більше утворюється HbA1. Якщо підвищення вмісту глюкози триває понад декілька годин, зв’язок стає «сталим» – зберігається до моменту руйнування еритроцитів, які є носіями глікованого гемоглобіну, в селезінці. Отже, рівень HbA1 відображає рівень глікемії та стан метаболізму глюкози в пацієнта з цукровим діабетом протягом останніх 12 тижнів. Наголосимо, що визначення вмісту HbA1 використовується не для діагностики цукрового діабету, а для оцінки якості лікування цієї хвороби протягом тривалого часу.
Значні коливання рівня HbA1 відбивають лабільність показників глікемії, зазвичай притаманну хворим на ЦД дітям і пацієнтам молодого віку. Хибні знижені значення HbA1 відмічаються при нирковій недостатності, гострих і хронічних крововтратах, гемолітичній анемії.
Оскільки стабільно високий вміст глюкози в крові є однією з причин пізніх ускладнень ЦД, то високий вміст HbA1 також вважається предиктором їх розвитку.
Вміст HbA1 7–9 % свідчить про дуже добру компенсацію метаболізму, 9–10,5 % — про задовільну компенсацію, 10,5–13 % - про незадовільну, рівень HbA1 13–15 % відображає декомпенсований обмін речовин у хворих на ЦД.

Слайд 29. Развитие сахарного диабета 2 типа во времени (Internanional Diabetes Center, IDC, minneapolis, Minnesota)
Як було зазначено раніше, інсулінорезистентність є «ядром» метаболічного синдрому та ЦД ІІ типу, а компенсаторна гіперінсулінемія сприяє стійкому підвищеню АТ.
Подоланню інсулінорезистентності та нормалізації АТ сприяє насамперед модифікація стилю життя, а теоретичним підгрунтям застосування блокаторів РААС у разі МС та ЦД є провідна роль ангіотензину ІІ на всіх етапах цього континууму. На сьогодні доведена здатність і інгібіторів АПФ, і антагоністів ангіотензинових рецепторів відстрочити розвиток АГ у пацієнтів з ознаками МС, обгрунтована необхідність їх призначення для кардіо-, нефро- та вазопротекції – регресування гіпертрофії лівого шлуночка, зменшення протеїнурії та мікроальбумінурії, проявів субклінічного атеросклерозу судин.
Жорсткий контроль АТ та органопротекція при цукровому діабеті прогностично є не менш важливим, ніж контроль глікемії:
• Антигіпертензивне лікування можна починати вже при високому нормальному АТ.
• Для досягнення ефекту часто необхідна комбінація 2 та більше препаратів.
• Зниження АТ попереджає розвиток та прогресування ураження нирок.
• Застосування блокаторів РААС (інгібіторів АПФ, БРА) слід вважати невід’ємною складовою комбінованого лікування.
• Терапевтичні стратегії мають враховувати всі фактори кардіоваскулярного ризику (у т.ч. включення статинів)» (ESC / ESH 2007).
Цільовий рівень АТ при цукровому діабеті та метаболічному синдромі < 130/80 мм рт.ст.

Слайд 30. Щодо терміна «хронічна хвороба нирок» (ХХН), то його використовують за таких умов:
• ураження нирок триває не менше 3 місяців, що проявляється їх структурним ушкодженням або дисфункцією – наявністю маркерів ураження у крові та сечі (без урахування ШКФ);
• розрахункова ШКФ < 60 мл/хв/м² — з ушкодженням нирок та порушеннями, встановленими за допомогою методів візуалізації їх зображення чи без них.
Зазвичай ХХН діагностують за наявності протеїнурії та АГ (у т.ч. при діабеті та кардіоваскулярних захворюваннях) та в пацієнтів із обтяженим за ХХН сімейним анамнезом (схема за Д.Д. Івановим).
Доведено, що раннім маркером підвищеного ризику ускладнень, у т.ч. ниркових, у хворих із АГ (ВНОК, 2004), ЦД, а також при поєднанні цих захворювань є мікроальбумінурія. При АГ її виявляють в 20 % випадків, при ЦД ІІ типу – в 10 %, при ЦД І типу – в 35 %. У разі ЦД І типу вона виникає через 15 років хвороби, при ЦД ІІ типу – через 9 років. Але при вперше виявленому діабеті мікроальбумінурія наявна вже в 40 % пацієнтів.
Доведено, що мікроальбумінурія є ознакою розвитку ендотеліальної дисфункції.

Слайд 31. Нормальна екскреція альбуміну не перевищує 20 мг/добу. Термін «мікроальбумінурія» означає виявлення альбуміну в сечі в кількості понад 200 нг/хв (близько 220 мг/добу). Це той мінімум білка, що можна визначити в сечі за допомогою стандартних лабораторних методик за відсутності інфекцій сечовивідних шляхів і гострих захворювань (у т.ч. інфаркту міокарда).
На сьогодні мікроальбумінурію визнають незалежним фактором кардіоваскулярного ризику, що за значимістю не поступається АГ, гіперхолестеринемії, палінню, ожирінню та ЦД.
Вираженість ії переважно обумовлює підвищення систолічного АТ. Цю асоціацію і її значення доводить факт зниження мікроальбумінурії в гіпертензивних пацієнтів на 25 % при досить тривалому (60 тижнів) утриманні АТ на рівні 140/90 мм рт.ст., що супроводжувалося зменшенням кількості ускладнень АГ.
Мікроальбумінурія є також асоційованим фактором кардіоваскулярного ризику: за даними проведених досліджень, її рівень тісно пов’язаний з величиною ІМТ і вмістом атерогенних ліпопротеїдів; отже, ряд авторів вважає мікроальбумінурію ознакою метаболічного синдрому.

Слайд 32. 1) В сучасних рекомендаціях розширено перелік «ниркових маркерів» уражень органів-мишеней: включено визначення кліренсу креатиніну чи швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ) за формулою Cockroft — Gault чи MDRD як більш точних індексів кардіоваскулярного ризику на фоні дисфункції нирок.
Формула Cockroft — Gault:
розрахункова ШКФ = (140 – вік, роки) x маса тіла (кг) x (1,23 для чоловіків або 1,05 для жінок) / креатинін крові (мкмоль/л).
2) Зауважимо, що «незначним» підвищенням вмісту креатиніну в крові є 115–133 ммоль/л у чоловіків та 107–124 ммоль/л у жінок (більш високі показники ESC/ ESH вважають критеріями ниркової недостатності).
3) Якщо швидкість екскреції білка перевищує 300 мг/добу, діагностують наявність не мікроальбумінурії, а протеїнурії.
4) Нарешті, кардіоваскулярний прогноз оцінюється як несприятливий у разі співвідношення альбумін (мг) / креатинін (г) ≥ 22 (у чоловіків) и ≥ 31 (у жінок).
Нещодавно в дослідженні Tromso IV (понад 4 тис. пацієнтів віком 55–75 років) було доведено, що зниження вмісту ХС ЛПВЩ, а також збільшення співвідношення інсулін/глюкозa крові тісно корелює з підвищенням рівня креатиніну (Kronborg J.et al., 2007). Дослідники дійшли висновку, що початкові порушення метаболізму, такі як дисліпідемія та інсулінорезистентність, впливають на функцію нирок незалежно від альбумінурії, і навпаки, навіть мінімальні прояви дисфункції нирок сприяють прогресуванню метаболічного синдрому.

Слайд 33. Згідно з сучасними рекомендаціями, у пацієнтів із дисфункцією нирок будь-якого генезу серед нефармакологічних заходів особливе значення має зменшення ваги та споживання кухонної солі.
За виявлення мікроальбумінурії слід прискорити призначення антигіпертензивної терапії – навіть у пацієнтів із високим нормальним АТ.
Для зниження АТ можна застосовувати всі ефективні засоби, що добре переносяться, при тому часто необхідні більше 2 засобів, включаючи петльові діуретики.
Якщо після досягнення цільового АТ < 130/80 мм рт.ст. зберігається протеїнурія >1,0 г/добу, антигіпертензивну терапію слід посилити.
Власне зниження АТ стримує прогресування нефропатії; блокатори РААС чинять додатковий ренопротекторний вплив, отже, вони мають бути облігатною складовою комбінованого лікування і засобами вибору в разі достатньої монотерапії.
Нарешті, перейдемо до такого предиктора дисфункції нирок та незалежного патофізіологічного фактора кардіоваскулярного ризику, як гіперурикемія.

Слайд 34. На сьогодні ГЛШ вважають не лише компенсаторною реакцією, спрямованою на зменшення навантаження на одиницю маси міокарда при АГ, а одним із найбільш важливих незалежних факторів кардіоваскулярного ризику. Негативний вплив її на виживаність пов’язують зі зменшенням коронарного резерву, порушенням функції ендотелію та діастолічної функції ЛШ, розвитком шлуночкових аритмій і тромбоемболічних ускладнень фібриляції передсердь.
Патогенетично ГЛШ пов’язана з іншими ризик-факторами – гемодинамічними (ступінь АТ — перевантаження тиском та об’ємом; високий пульсовий АТ – через підвищення артеріальної жорсткості; вплив вранішніх підйомів АТ), демографічними (вік, чоловіча стать, раса) та способом життя (фізична активність, солечутливість, ожиріння, інсулінорезистентність/гіперінсулінемія, гіперактивація симпатоадреналової та ренін-ангіотензин-альдостеронової систем ендотеліальна дисфункція та запалення). За наявності ГЛШ у пацієнтів із АГ або з високим нормальним АТ кардіоваскулярний ризик оцінюється як високий, передбачається раннє призначення фармакотерапії, нижчі цільові показники АТ та жорсткий контроль інших ризик-факторів.
Припущено, що саме тканинна РААС «відповідає» за розвиток запалення, фіброзу, гіпертрофії та атеросклерозу. Відомо також, що активність РААС є значною мірою генетично детермінованою. Гіперінсулінемія також підвищує вміст ангіотензину ІІ та щільність рецепторів 1-го типу до нього в міокарді шлуночків. Ангіотензин ІІ як активатор ядерного фактора транскрипції NF-kB є прозапальним фактором та стимулятором інтерстиціального фіброзу міокарда та вазоконстрикції, причому вміст ангіотензину ІІ корелює з масою міокарда ЛШ. Затримці натрію та рідини, фіброзуванню серця сприяє гіперальдостеронізм.

Слайд 35. Саме ГЛШ є проміжною кінцевою точкою в дослідженнях ефективності лікування пацієнтів з АГ, а її регресування визнане незалежним предиктором зниження ризику раптової серцевої смерті.
В порівняльних дослідженнях установлена більша ефективність блокаторів РААС (блокаторів ангіотензинових рецепторів, інгібіторів АПФ) та антагоністів кальцію, менша – бета-блокаторів і діуретиків. Так, у дослідженні LIFE був продемонстрований значно більш виражене регресування ГЛШ (за наведеними на слайді ЕКГ-критеріями) в динаміці терапії з використанням лозартану порівняно з атенололом (p < 0,0001).
Точніше діагностувати ГЛШ та оцінити вплив антигіпертензивного лікування дозволяє проведення в динаміці ЕхоКГ-досліджень. ЕхоКГ також проводять для оцінки систолічної функції ЛШ та діагностики його концентричної гіпертрофії – саме такої, що значно підвищує загальний кардіоваскулярний ризик (ESH/ESC, 2007). Порівняно з ЕКГ, КТ і МРТ ехокардіографія характеризується оптимальним співвідношенням інформативності, вартості дослідження та витрат часу на його проведення.
Наголосимо, що діагноз ГЛШ грунтується на обчисленні маси міокарда ЛШ та її індексації (відповідно до площі поверхні тіла чи зросту пацієнта). Отже, неможливо обмежитись вимірюванням таких параметрів, як ТМШП (товщина міжшлуночкової перетинки), ТЗС ЛШ (товщина задньої стінки) та КДР (кінцево-діастолічний розмір) ЛШ, оскільки вони не дозволяють з’ясувати співвідношення товщин стінок і розміру порожнини ЛШ – фактично стану внутрішньосерцевої гемодинаміки та типу ГЛШ.

Слайд 36. Ці три перемінні використовують при розрахунку маси міокарда ЛШ за однією з формул: 1) формула Penn Convention (запропоновану Devereux та Reichek, 1977); 2) кубічна формула Американського ехокардіографічного товариства ASE (Troy, 1972; модифікація Devereux, 1986); 3) формула Teicholz.
Відмінності між формулами полягають у наборі математичних операцій та коефіцієнтів. Найбільші величини ММ ЛШ очікуються при використанні першої, найнижчі – останньої з формул. У пацієнтів з гіпертонічною хворобою частіше зустрічається концентрична, у хворих з ожирінням або цукровим діабетом — ексцентрична ГЛШ. При розрахунку ММ ЛШ за формулою ASE діагноз ГЛШ частіше встановлюється при потовщенні стінок, а в разі використання формули Teicholz — при збільшенні порожнини ЛШ.
Наступний етап – це проведення індексації ММ ЛШ – за площею поверхні тіла (ППТ, за класичною формулою Du Bois, 1916), за ППТ 1,5, ростом, ростом 2,0, ростом 2,13, ростом 2,7, ростом 3,0 і т.ін. Критеріїєм ГЛШ є ММ ЛШ понад 125 г/м² у чоловіків і понад 110 г/м² у жінок.
Відомо, що АГ є найбільш вагомим ризик-фактором фібриляції передсердь, яка також значно підвищує кардіоваскулярний ризик, особливо смертність від інсульту. Підвищення ММ ЛШ та збільшення лівого передсердя є незалежними факторами розвитку ФП та потребують посилення антигіпертензивної терапії. Зменшення частоти виникнення та рецидивів пароксизмів ФП спостерігають в пацієнтів з АГ, які лікуються блокаторами ангіотензинових рецепторів, що підтверджує патогенетичну роль тканинної РААС і особливо ангіотензину ІІ.

Слайд 37. Доведено, що і сечова кислота (СК), і урати мають антиоксидантні властивості – інактивують супероксид, гідроксид-радикали та синглетний кисень, попереджують деградацію екстрацелюлярної супероксиддисмутази, яка каталізує утворення перекису водню з супероксидного аніону. Реакція з останнім запобігає інактивації NO та сприяє синтезу уратного радикалу, що є прооксидантом. Отже, ряд вчених розглядає гіперурикемію як компенсаторний механізм, що зменшує прояви оксидативного стресу.
Зв’язок інсулінорезистентності та гіперурикемії полягає в зниженні кліренсу СК у проксимальних канальцях нирок під впливом гіперінсулінемії.
Вважається, що в умовах зниження вмісту антиоксидантів СК проявляє прооксидантні та прозапальні властивості: in vitro вона стимулює проліферацію гладеньком’язових клітин судин, а всередині клітин урати активують специфічну МАП-кіназу (мітоген-активовану протеїнкіназу) з подальшою індукцією ядерного фактору NF-kB, циклооксигенази-2 (ЦОГ-2) з утворенням тромбоксану А₂, тромбоцитарного фактора росту А, а також важливого в патогенезі атеросклерозу моноцитарного хемоатрактантного фактора (MCP-1). Гіперурикемія стимулює продукцію моноцитами прозапальних цитокінів ТНФ-α, ІЛ-1β та ІЛ-6, що, як відомо, сприяє ендотеліальній дисфункції та нестабільності атеросклеротичних бляшок.

Слайд 38. Гіперурикемія встановлюється при вмісті сечової кислоти (СК) більше 0,42 ммоль/л у чоловіків та понад 0,36 ммоль/л у жінок.
У загальній популяції частота асимптомної гіперурикемії становить 5–7 %, за іншими даними – до 12–25 %. Відомо, що вона є патогенетичним фоном розвитку подагри. Важливими клінічними асоціаціями гіперурикемії є дисліпідемія, АГ, ожиріння, цукровий діабет, жовчнокам’яна хвороба та нефролітіаз. Експерти ВООЗ розглядають гіперурикемію як компонент метаболічного синдрому.
Якщо в пацієнтів з нелікованою АГ частота гіперурикемії досягає 25 %, то в тих, хто лікується діуретиками, вона зростає до 50 %.
Гіперурикемія наявна майже в 30 % хворих на цукровий діабет, і в її розвитку визнають роль і метаболічних факторів (ожиріння, посиленого перекисного окислення ліпідів), і ураження нирок.
Меншу поширеність гіперурикемії серед жінок репродуктивного віку пояснюють урикозуричним впливом естрогенів. Аналогічний ефект чинять блокатори ангіотензинових рецепторів (як це було доведено для лозартану в дослідженні LIFE).

Слайд 39. Стабільність атеросклеротичної бляшки забезпечує щільний фіброзний екстрацелюлярний матрикс. Утворення та метаболізм матриксу визначає баланс синтезу та катаболізму речовин у фіброзній капсулі бляшки. Білки екстрацелюлярного матриксу — колаген та еластин — синтезуються гладеньком’язовими клітинами судин. За нестабільності фіброзної капсули бляшки активовані Т-лімфоцити синтезують гамма-інтерферон (IFN-γ), який безпосередньо зменшує синтез колагену та активує макрофаги.
І на синтез, і на руйнування колагену та еластину впливає вміст матриксних металопротеаз (ММП) та їх тканинних інгібіторів (ТІМП-1 та ТІМП-2). У нормальній судинній стінці знаходять лише ММП-2, ТІМП-1 та ТІМП-2, а решту ММП містять атеросклеротичні бляшки. Встановлено, що рівень ММП-9 у крові корелює з поширеністю атеросклеротичного ураження судин. Справжніми факторами кардіоваскулярного ризику (розвитку гострих коронарних синдромів і смерті) визнані ММП-9 та ТІМП-1.
Як відомо, цитокіни – це гормоноподібні молекули, що здійснюють короткодистанційну регуляцію між клітинами та системами при розвитку запалення.
Гіперпродукція прозапальних цитокінів IL-1, IL-6, TNF-α, моноцитарного хемоатрактантного фактора (MCP-1) та макрофагального колонієстимулюючого фактора (M-CSF) посилює синтез колагенази, желатинази, стромелізину та інших протеаз та пептидаз, що сприяє розриву фіброзної капсули бляшки та гальмує утворення в ній колагену. Найбільш потужну доказову базу як незалежний фактор кардіоваскулярного ризику серед цитокінів має на сьогодні саме IL-6: за результатами серії досліджень за предиктивною здатністю його порівнюють з гомоцистеїном і С-реактивним білком.

Слайд 40. С-реактивний білок (СРБ) поряд із фібриногеном, сироватковим амілоїдом А і неоптерином є так званим гострофазовим реактантом. Він синтезується в печінці під впливом інтерлейкіну-6 та сприяє активації системи комплементу, моноцитів і Т-лімфоцитів, підсилює рухливість лейкоцитів, стимулює експресію на поверхні ендотелію прозапальних цитокінів (IL-1, IL-6 та TNF-α) і молекул адгезії (sICAM-1, sVCAM-1, E-селектину), знижує продукцію протизапального IL-10, сприяє модифікації ЛПНЩ, і в такий спосіб бере участь у патогенезі атеросклерозу.
Для визначення базового рівня СРБ – такого, що стабільно визначається в здорових осіб, за відсутності запалення – використовують методи високочутливого аналізу (ВчСРБ). В нормі він становить 0–1,1 мг/л, а ступінь підвищення тісно корелює з активністю запалення.
Підвищений базовий вміст СРБ спостерігається в курців, осіб з надмірною вагою, діабетом, дисліпідемією, АГ, у хворих на хронічні запальні захворювання (інфкеційні та ревматичні), в жінок, особливо тих, хто отримує замісну гормональну терапію.
Зниженню його сприяє помірне вживання алкоголю, підвищення фізичної активності, зниження маси тіла, ліпідознижувальна терапія (особливо статинами), використання протизапальних засобів (глюкокортикоїдів, інгібіторів ЦОГ-2) і блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ.

Слайд 41. Метааналіз серії проспективних досліджень довів високу прогностичну значущість вмісту ВчСРБ. На слайдах подано витяг з рекомендацій Американського центру з контролю та профілактики захворювань та Американської асоціації серця (CDC/AHA, 2003).
Підвищений вміст ВчСРБ асоціюється:
— з раптовою смертю та персистуючою фібриляцією передсердь, що також пояснюють впливом запалення;
— зі значно підвищеним ризиком смерті як у ранньому періоді гострого коронарного синдрому без елевації сегмента ST, так і протягом 4 років після нього;
— зі зростанням ризику розвитку інфаркту міокарда та повторних госпіталізації й у хворих на нестабільну стенокардію;
— з ризиком рестенозу після коронароангіопластики та стентування;
— з вираженістю субклінічного атеросклерозу сонних артерій, оціненого за збільшенням товщини комплексу інтима-медіа.
При важкому коронарному атеросклерозі прогностична значущість вмісту ВчСРБ не поступається дисліпідемії чи є навіть вищою, і саме в пацієнтів із високим рівнем ВчСРБ призначення статинів покращує життєвий прогноз найбільш суттєво. Це також доводить роль плейотропних, а саме протизапальних, ефектів статинів.

Слайд 42. Гомоцистеїн – це сірковмісна амінокислота, що утворюється при метаболізмі метіоніну.
В проспективних дослідженнях доведено, що її вміст у крові корелює з рівнем кардіоваскулярної захворюваності та смертності.
Встановлено, що за зростання рівня гомоцистеїнемії на кожні 5 мкмоль/л ризик розвитку церебрального атеросклерозу зростає в 1,5 раза, атеросклерозу периферичних артерій – в 6,8 раза. І якщо у хворих на ІХС при вмісті гомоцистеїну < 9 мкмоль/л смертність складає 4 %, то при збільшенні його понад 20 мкмоль/л показник становить вже 25 %. Гіпергомоцистеїнемія також є незалежним предиктором розвитку рестенозів після коронарної ангіопластики та стентування.

Слайд 43. Отже, основною метою модифікації стилю життя та фармакотерапії на сучасному етапі є максимальне зниження загального серцево-судинного ризику. Фармакотерапію слід розглянути в разі SCORE-ризику > 5 % та за наявності уражень органів-мішеней.
Антигіпертензивну терапію обов’язково призначають усім пацієнтам з АГ — їм слід знижувати АТ принаймні до рівня < 140/90 мм рт.ст., а при гарній переносимості — ще нижче. Антигіпертензивну терапію рекомендується розпочинати до розвитку уражень органів-мішеней.
Слід наголосити, що в пацієнтів із високим кардіоваскулярним ризиком цільовим є АТ < 130/80 мм рт.ст., і з огляду на це антигіпертензивну терапію їм призначають навіть за наявності високого нормального АТ (130–139/85–89 мм рт.ст.).
Роль власне зниження АТ є визначальною для зниження всіх «варіантів» кардіоваскулярних подій – інсульту, інфаркту міокарда і серцевої недостатності, незалежно від застосованих антигіпертензивних засобів. Специфічні, незалежні від зниження АТ ефекти антигіпертензивних засобів є більш значимими для подій, що виникають на ранніх етапах кардіоваскулярного континууму: наприклад, попередження субклінічних уражень органів, профілактика станів, які обумовлюють високий кардіоваскулярний ризик, – цукрового діабету, ниркової недостатності, фібриляції передсердь.
Статини призначають усім пацієнтам із високим кардіоваскулярним ризиком (незалежно від вихідного рівня ліпідів у крові), а решті – в разі виявлення ознак дисліпідемії (загальний холестерин ≥ 5 ммоль/л або ХС ЛПНЩ ≥ 3 ммоль/л).
Хворим на діабет необхідне призначення цукрознижуючих засобів.

Слайд 44