Журнал «Медицина неотложных состояний» 2(9) 2007
Вернуться к номеру
Антикоагулянтная терапия ишемического инсульта в практике неврологической реанимации
Авторы: В.И. ЛЫСЕНКО, Н.В. ДЬОЛОГ,
Харьковская медицинская академия последипломного образования, Харьковский городской центр острой цереброваскулярной патологии
Рубрики: Медицина неотложных состояний, Неврология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Резюме
Представлено сравнительное изучение влияния низкомолекулярного гепарина и пентосана полисульфата на частоту возникновения тромбоэмболических осложнений у больных с ишемическим инсультом в остром периоде. Показана эффективность Пентосана полисульфата SP54 в остром периоде ишемического инсульта
Ключевые слова
ишемический инсульт, тромбоэмболические осложнения, гепарины, профилактика, Пентосан полисульфат SP54
Среди всех сосудистых заболеваний ишемический инсульт (ИИ) является наиболее частой причиной тяжелой инвалидности и сопровождается высокой летальностью. Так, в США и странах Европы ИИ является ведущей причиной инвалидности и стоит на третьем месте по смертности. Ежегодно в США переносят инсульт 550 000 человек, из них около 150 000 умирает. В США проживает не менее 3 000 000 человек, перенесших инсульт и имеющих разную степень неврологического дефицита. В Европе заболеваемость инсультом составляет 220 больных на 100 000 населения в год. Распространенность инсульта в странах Европы составляет около 600 больных на 100 000 населения, из них 360 пациентов имеют стойкий неврологический дефицит, который приводит к инвалидности (British Society of Rehabilitation Medicine, 1993). Заболеваемость инсультом в России составляет 390 больных на 100 000 населения (Е.И. Гусев, 1998). Так, по данным скорой медицинской помощи, лишь в Москве ежедневно регистрируется 70–100 инсультов.
К труду после инсульта возвращается лишь 20,2 % пациентов, из них полная профессиональная реабилитация достигается лишь у 3–8 % пациентов, а стойкая инвалидность составляет 3,2 случая на 10 000 населения (Е.В. Шмидт, Т.А. Макинский, 1979; А.Б. Гехт, 1993; Е.И. Гусев, А.Б. Гехт, 1998).
В настоящее время отмечается тенденция к некоторому снижению смертности при инсульте за счет ранней диагностики, развития методов интенсивной терапии инсульта и мер его вторичной профилактики. Однако вместе с этим отмечается и рост стойкой инвалидности после инсульта.
Лечение инсульта базируется на представлениях о механизмах его развития. Оно состоит из комплекса лечебных мероприятий, которые проводятся вне зависимости от характера инсульта (базисная терапия), а также из терапии, которая зависит от характера инсульта (дифференцированная терапия). Все больные с инсультом подлежат максимально ранней госпитализации. Интенсивная терапия инсульта проводится в отделении нейрореанимации или блоке интенсивной терапии неврологического отделения. Принципы и методы базисной терапии в остром периоде болезни направлены на коррекцию нарушений дыхания и гемодинамики, кислотно-основного состояния и водно-электролитного баланса, а также лечение и профилактику повышения внутричерепного давления и отека мозга, вегетативных расстройств и едины как для ишемического, так и для геморрагического инсульта. Дифференцированная терапия ИИ осуществляется в зависимости от патогенетических особенностей развития заболевания, локализации и размеров очага поражения. Согласно данным Американской врачебной ассоциации (1992), по патогенезу выделяют следующие подтипы ишемического инсульта: атеросклеротический (22–28 %); атеротромботический (20–30 %); кардиоэмболический (20–25 %); микроциркуляторный (лакунарный инфаркт) (25–30 %); гемореологический (10 %).
Как следует из приведенных данных, ведущая роль в патогенезе ИИ принадлежит атеросклерозу и его осложнениям в виде тромбоза и эмболии. Возникновение окклюзии в инсультзависимой артерии вызывает развитие ишемического каскада — цепочки патологических процессов, которая в конечном счете приводит к формированию зоны некроза. Каждый этап каскада может быть своеобразной мишенью для терапевтических воздействий. Чем раньше проводимая терапия прерывает ишемический каскад, тем большего клинического эффекта удается достичь. В соответствии с современными представлениями о развитии ишемического каскада выделяют два основных направления терапии ишемического инсульта: 1) улучшение перфузии ткани мозга; 2) нейропротекторная терапия.
Следует отметить, что особое место в терапии, направленной на улучшение мозговой перфузии, принадлежит антикоагулянтам, их эффект связан с улучшением реологических свойств крови и профилактикой повторных тромбозов. В качестве препаратов антикоагулянтной терапии ИИ традиционно используются прямые антикоагулянты — нефракционированный гепарин (НФГ) и низкомолекулярные гепарины (НГ). Наиболее распространенным препаратом антикоагулянтной терапии ИИ является НФГ. Однако следует отметить, что именно он лидирует и по частоте геморрагических осложнений. Возникновение этой аномальной ситуации напрямую связано с высокой стоимостью НГ. Все это стимулирует поиск как путей снижения стоимости НГ (что весьма проблематично), так и альтернативных препаратов для проведения антикоагулянтной терапии.
В связи с изложенным выше нами был проведен анализ клинической эффективности появившегося на фармацевтическом рынке Украины препарата пентосан полисульфат SP54 (ППС) в форме раствора для инъекций. ППС представляет собой высокосульфатированный низкомолекулярный полисахарид синтетического происхождения со средним молекулярным весом 5 kDа, который представлен в двух формах: раствор для инъекций и таблетки. Данный препарат относится к группе гепариноидов, которые в литературе определяются как сульфатированные прямые антикоагулянты синтетического происхождения. Сегодня гепариноиды классифицируются как антитромботические средства с действием, подобным гепарину.
Пентосан полисульфат SP54 синтезирован стандартизированным и химически однородным способом в полном соответствии с производственным процессом компанией Bene-Arzneimittel GmbH (Германия). Фармакологическое действие ППС является константной величиной, в связи с чем его стандартизация с международными единицами, общими для НГ и НФГ, не является необходимой.
Гепарины же, напротив, не синтезированы, а получены из тканей животных. Это объясняет неоднородность полученных гепаринов по молекулярной массе, что сказывается на их фармакодинамике и фармакокинетике.
Пентосан полисульфат SP54 абсолютно безопасен в отношении ГСЭ, так как в отличие от НФГ и НГ для его изготовления не используются материалы животного происхождения.
Однако, сравнивая ППС с НГ и НФГ, следует отметить, что существует больше различий, чем сходства, между гепариноидами и гепаринами. Например, НФГ и НГ способны угнетать параметры коагуляции только в комбинации с антитромбином III (AT-III) — так называемый гепарин-антитромбин ІІІ комплекс. Следовательно, эффективность гепаринов прямо зависит от АТ-ІІІ: когда вводится гепарин, происходит потребление АТ-ІІІ, что ведет к снижению его уровня.
Пентосан полисульфат SP54 не усиливает ингибирующего действия АТ-ІІІ на активность тромбина (плазменный фактор II) и фактора Стюарта — Прауэра (плазменный фактор X), а подавляет их переход в активную форму даже при отсутствии AT-III. В свою очередь, ППС селективно и АТ?ІІІ-независимо ингибирует образование и активацию фактора Ха и его предшественников в эндогенном коагуляционном каскаде, и поэтому его эффективность не зависит от наличия достаточного количества антитромбина ІІІ в организме; кроме того, он не потребляет эндогенный антитромбин ІІІ в такой степени, как гепарины, получаемые из животной ткани. Кроме селективного угнетения коагуляционного фактора плазмы Ха, ППС обладает дополнительным преимуществом АТ-ІІІ-независимой ингибиции образования коагуляционного фактора плазмы Ха и его предшественников в эндогенном коагуляционном каскаде. Особенно это актуально у пациентов с антитромбин-III-дефицитом, у которых риск развития тромбоэмболии чрезвычайно высок.
В нашем наблюдении для сравнения с ППС использовался НГ — эноксипарин натрия, представляющий собой низкомолекулярный препарат гепарина с молекулярной массой 4500 дальтон, и гепарин (НФГ). Антикоагулянты назначались больным с верифицированным по данным МРТ диагнозом ишемического инсульта атеросклеротического / атеротромботического характера (т.е. в тех случаях, когда не имелось убедительных данных в пользу иного характера инсульта). Объем поражения на МРТ составлял не более 1/3 от соответствующего сосудистого бассейна (в случаях полушарных инсультов), уровень нарушения сознания оценивался по шкале Глазго и был не ниже 10 баллов. Контроль системы гемостаза проводился по активированному частичному тромбопластиновому времени (АЧТВ) и по количеству тромбоцитов (наличие относительной тромбоцитопении на 3-и сутки и абсолютной тромбоцитопении на 7-е сутки являлось основанием для прекращения антикоагулянтной терапии). Всем больным в обязательном порядке проводилась контрольная МРТ в течение первых трех суток от момента поступления, а также внепланово при ухудшении состояния. Было обследовано 100 пациентов, клиническая характеристика которых представлена в табл. 1.
2007/st36/Untitled-1.gif)
Клинический диагноз обследуемых больных представлен в табл. 2.
По данным эхокардиоскопии (атеросклероз луковицы аорты), ультразвукового исследования магистральных сосудов шеи (утолщение комплекса интима-медиа без признаков стенозорования), липидограммы (коэффициент атерогенности 5–7), у всех обследованных больных имелись признаки распространенного атеросклероза. Данные о сопутствующей патологии обследованного контингента пациентов представлены в табл. 3.
2007/st36/Untitled-2.gif)
Весь обследуемый контингент был разделен на 4 клинические группы, сопоставимые между собой. Пациенты 1-й группы с момента поступления получали НГ в дозе 1 мг/кг в течение первых 3 дней с переходом на 0,5 мг/кг к 4-му дню болезни. Пациентам 2-й группы при поступлении в/в болюсно вводилось 5000 ME НФГ, а затем в/в через инфузомат по 20 000 МЕ/сут. в течение первых 3 дней с дальнейшим переходом на п/к введение НФГ по 2500 ME 4 раза в сутки. У больных 3-й группы ППС назначался в/м по 100 мг каждые 8 часов в течение первых суток болезни, с последующим уменьшением дозы до 100 мг/сут. к 4-му дню болезни. У больных 4-й группы ППС назначался в/в по 300 мг/сут. через инфузомат в течение первых 2 дней болезни; затем, с 3-го по 6-й день, в/в капельно по 200 мг в сутки, а с 7-го по 10-й день ППС вводился в/м по 100 мг/сут.
Целесообразность использования схемы снижения дозы антикоагулянта в 1-й и 2-й группах обследуемых пациентов была обусловлена соображениями снижения риска геморрагической трансформации и необходимостью профилактики вторичных тромбоэмболических осложнений у иммобилизованных пациентов. Схема введения ППС в 3-й и 4-й группах обследуемых пациентов соответствовала рекомендациям производителя. Длительность антикоагулятной терапии определялась контролем количества тромбоцитов (наличие / отсутствие относительной тромбоцитопении на 3-и сутки и абсолютной тромбоцитопении на 7-е сутки), а также сроками активизации больного и составляла в среднем 10 дней.
2007/st36/Untitled-3.gif)
В табл. 4 представлены исходы заболевания по клиническим группам.
В табл. 5 представлены наблюдавшиеся осложнения по клиническим группам обследуемых пациентов.
Также следует отметить, что умеренная тромбоцитопения послужила причиной отмены антикоагулянтной терапии на 7-е сутки у 2 пациентов из 2-й клинической группы, получавших НГ. В остальных клинических группах тромбоцитопении выявлено не было.
Динамика показателей АЧТВ представлена в табл. 6.
Суммируя вышеизложенное, можно сделать следующие выводы:
1. Результаты применения пентосана полисульфата SP54 в клинике свидетельствуют о его высокой эффективности и хорошей переносимости.
2. Недавно появившийся на фармацевтическом рынке Украины прямой антикоагулянт пентосан полисульфат SP54 не уступает по клинической эффективности в профилактике вторичных тромбоэмболических осложнений уже зарекомендовавшим себя НГ.
3. У больных, получавших НФГ, отмечались худшие результаты исхода заболевания и наибольшее количество как геморрагических, так и вторичных тромбоэмболических осложнений.
4. В группе больных, получавших пентосан полисульфат SP54, вне зависимости от использовавшейся схемы введения, отмечалась хорошая эффективность препарата для профилактики вторичных тромбоэмболических осложнений, сопоставимая с эффектом использования низкомолекулярных гепаринов.
5. В группах с различными схемами введения пентосана полисульфата SP54 наилучшие показатели уровня физической реабилитации и уровня летальности отмечались при использовании в/в схемы введения.
Данные выводы позволили сформулировать следующие рекомендации:
1. Для проведения профилактики вторичных тромбоэмболических осложнений в подостром периоде ИИ и в период реабилитации пентосан полисульфат SP54 обладает наиболее выгодным соотношением эффективность — безопасность — доступность.
2. Для проведения профилактики вторичных тромбоэмболических осложнений в подостром периоде ИИ пентосаном полисульфатом SP54 наиболее приемлема схема его в/м введения.
3. Наличие таблетированной формы Пентосана полисульфата SP54 дает уникальную возможность проведения ступенчатой терапии (инъекции с переходом на таблетки) тромбоэмболических осложнений, что выгодно отличает его от прочих антитромботических средств.
Список литературы
1. Віничук С.М. Мозковий інсульт (клініко-діагностичні, терапевтичні та прогностичні алгоритми). — К.: Медицина України, 1998. — 52 с.
2. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. — М.: Медицина, 2001. — 112 с.
3. Гусев Е.И., Скворцова В.И., Журавлева Е.Ю., Яковлева Е.В. Механизмы повреждения ткани мозга на фоне острой фокальной церебральной ишемии // Журнал невропатол. и психиатр. им. С.С. Корсакова. — 1999. — № 5. — С. 55-60.
4. Яворська В.О. Судинні захворювання головного мозку. — Харків: Прапор, 2003. — 335 с.
5. Sasaguri T., Arima N.Т., Arima N., Tanimoto A. et al. A role of IL-4 in production of matrix metalloproteinase 1 by human aortic smooth muscle cells // Atherosclerosis. — 1998. — Vol. 138, № 2. — P. 247-253.