Журнал «Здоровье ребенка» 4(13) 2008

Введение

Современные особенности течения респираторных заболеваний обусловлены изменениями их этиологической структуры. Наряду с типичными ( Str.pneumoniae, H.influenzae ) одними из наиболее распространенных возбудителей заболеваний верхних и нижних дыхательных путей являются атипичные внутриклеточные микроорганизмы ( M.pneumoniae, C.pneumonia и др.) и грамотрицательные кокки ( Moraxella catarrhalis ). В связи с этим в лечении респираторных заболеваний возрастает роль антибактериальных лекарственных средств широкого спектра действия, в том числе тех, которые влияют и на атипичные микроорганизмы. Одними из наиболее уникальных и перспективных классов антибиотиков на современном этапе являются макролиды. От других антибактериальных средств их отличают прежде всего хорошие фармакокинетические свойства: способность проникать внутрь клеток инфицированных тканей и органов организма, создавать и длительно поддерживать высокие концентрации в очаге инфекции, тем самым воздействуя на внутриклеточные возбудители и некоторые грамположительные кокки, резистентные к пенициллинам. Преимуществом перед другими антибактериальными средствами также является хороший профиль безопасности: макролиды считаются одним из наиболее безопасных классов антибактериальных препаратов — они практически не оказывают токсического влияния на органы и ткани макроорганизма и реже других вызывают аллергические реакции [1, 4, 5]. Кроме антимикробного эффекта, макролиды обладают противовоспалительным, иммуномодулирующим и мукорегулирующим эффектами [3, 5].

Классификация макролидов. Макролиды — липофильные соединения, основу химической структуры которых составляет центральное макроциклическое лактоновое кольцо. В зависимости от числа содержащихся в лактоновом кольце атомов углерода различают следующие виды макролидов: 14-членные (природные — эритромицин и синтетические — кларитромицин, рокситромицин, диритромицин), 15-членные азалиды (азитромицин) и 16-членные (спирамицин, джозамицин, мидекамицин, миокамицин (диацетил-мидекамицин)).

Механизм действия макролидов обусловлен обратимым связыванием молекулы макролида с каталитическим пептидилтрансферазным центром субъединицы 50S рибосомы, что приводит к отщеплению комплекса пептидил-тРНК и нарушению синтеза белка на этапе формирования и наращивания пептидной цепи [8, 13].

Спектр антимикробной активности макролидов охватывает практически все респираторные патогены, включая атипичных возбудителей. Все макролиды проявляют уникальную антибактериальную активность в отношении атипичных внутриклеточных возбудителей: Chlamydia sp., Mycoplasma pneumoniae и Coxiella burnetii , что отличает эту группу от b -лактамных антибиотиков. Макролиды не действуют на оксациллинорезистентные стафилококки и энтерококки, бактерии семейства Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp. и другие неферментирующие бактерии. Макролиды в субингибирующих концентрациях способны снижать продукцию альгината (фактор вирулентности, обеспечивающий адгезию бактерий на биологических поверхностях) и подвижность P.aeruginosa и Proteus mirabilis , что приводит к уменьшению степени колонизации и снижению формирования биопленки (представляющей взаимодействующий комплекс микроорганизмов (quorum sensing), имеющих защитный матрикс, что обеспечивает им повышенную устойчивость к действию антибиотиков) [11, 25]. Назначение макролидов новой генерации при заболеваниях, характеризующихся персистенцией P.aeruginosa в дыхательных путях (муковисцидоз, диффузный панбронхиолит), препятствует формированию биопленок и облегчает воздействие антисинегнойных препаратов на возбудителей, находящихся вне биопленки.

Механизмы резистентности микроорганизмов к макролидам. В литературе описан ряд механизмов формирования резистентности микробных патогенов к макролидам. У большинства бактерий ( Str.pneumoniae, M.pneumoniae, St.аureus ) устойчивость возникает в результате модификации мишени действия — рибосомальной 50 s субъединицы за счет метилирования пептидилтрансферазы 23S субъединицы рРНК вследствие мутации генов, ответственных за синтез фермента метилазы (аденозин-N6-метилтрансферазы). В результате 14-, 15- и 16-членные макролиды теряют способность к связыванию с рибосомами (MLSВ-фенотип резистентности), а микроорганизм приобретает высокий уровень устойчивости. При наличии MLSВ-фенотипа резистентности штаммы патогенов часто устойчивы не только к макролидам, но и к другим антибиотикам (пенициллину, хлорамфениколу, тетрациклину, триметоприму, сульфаметоксазолу) [6]. Str.pneumoniae , St.pyogenes и многие грамположительные бактерии формируют резистентность путем эффлюкса — активного выброса макролида из микробной клетки с помощью нескольких транспортных систем [7]. Синтезируемый белок-транспортер, кодируемый mef-геном, выводит 14- и 15-членные макролиды и обеспечивает невысокий уровень резистентности (МПК 1–3 мкг/мл), при этом сохраняется чувствительность к 16-членным макролидам и линкозамидам (М-фенотип резистентности) [14]. Механизм устойчивости у Str.pneumoniae, H.influenzae, Mycobacterium spp., Helicobacter pylori, Propionobacterium spp., Bordetella pertusis определяется точечными мутациями в V-домене 23S рРНК и генах, кодирующих синтез рибосомальных белков. При этом механизме возможны устойчивость к 16-членным макролидам при сохранении чувствительности к 14-, 15-членным макролидам, кетолидам и линкозамидам или умеренная устойчивость к макролидам и высокая — к кетолидам. Механизм устойчивости может также формироваться за счет инактивации макролида посредством ферментативного расщепления лактонового кольца эстеразами или фосфотрансферазами некоторых бактерий ( St.aureus, Enterobacteriaceae, Enterococcus spp.). Химическая структура полусинтетических макролидов (азитромицин) предохраняет их от разрушения ферментами.

Современные макролиды в отличие от других антибиотиков обладают противовоспалительными, иммуномодулирующими и мукорегулирующими свойствами. Макролиды восстанавливают баланс различных субпопуляций Т-хелперов [15–17], регулируют синтез провоспалительных цитокинов (подавляют синтез и секрецию провоспалительных цитокинов — интерлейкинов (IL) — IL-1, IL-6, IL-8, TNF- a и усиливают секрецию противовоспалительных цитокинов — IL-2, IL-4, IL-10). Отличительной чертой действия азитромицина является влияние его на «оксидативный взрыв» в макрофагах. «Оксидативный взрыв» развивается быстро и так же быстро угасает, поэтому образующиеся под его влиянием свободные радикалы не могут оказывать повреждающего эффекта на клетки организма человека, в частности эпителий бронхов, их действие краткосрочно и они быстро разрушаются [2, 15, 16]. Эта «ранняя» реакция иммуномодуляции характерна только для азитромицина [12, 15, 16, 18].

Большинство макролидов новой генерации позитивно действуют на бронхиальный эпителий, слизистую оболочку полости носа и гайморовых пазух: снижают вязкость и эластичность бронхиального и назального секрета, уменьшают продукцию мокроты бокаловидными клетками у пациентов с избыточной ее секрецией, усиливают мукоцилиарный клиренс, уменьшают выраженность бронхиальной обструкции [12, 19, 21, 22, 25]. Следует также отметить, что макролиды являются одной из самых безопасных групп антибактериальных препаратов [3]. Макролиды — тканевые антибиотики, т.к. их внутриклеточная концентрация в тканях намного превышает концентрацию в сыворотке, в связи с чем макролиды не могут использоваться при бактериемии независимо от способа введения препарата.

Самым широко используемым макролидом новой генерации является представитель группы азалидов азитромицин, активность которого против бактерий связана с его уникальной 15-членной химической структурой. Азалиды отличаются от других макролидов наличием в лактоновом кольце молекулы атома азота, что сделало их более активными в отношении грамотрицательных бактерий по сравнению с эритромицином.

Как in vitro, так и в клинических наблюдениях азитромицин проявляет активность по отношению к грамположительным ( St.aureus, Str.agalactiae, Str.pneumoniae и Str.Pyogenes ) и грамотрицательным ( Haemophilus influenzae, Haemophilus ducreyi, Moraxella catarrhalis и Neisseria gonorrhoeae ) микроорганизмам. Кроме того, в эксперименте in vitro азитромицин проявлял активность против Str.viridans, Bordetella pertussis, Legionella pneumophilia, Peptostreptococcus sp., Borrelia burgdoferi, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma homini .

Фармакокинетика азитромицина. Среди макролидов у азитромицина самый длинный период полувыведения (Т1/2 — 35–50 ч, в интервале от 8 до 24 ч после приема — 14–20 ч, от 24 до 72 ч — 41 ч), при многократном приеме — до 48–96 ч, что позволяет назначать антибиотик только 1 раз в сутки. В качестве дополнения он создает в тканях концентрацию в 100 раз выше, чем в крови, и имеет отличную внеклеточную пенетрацию. Терапевтическая концентрация азитромицина в тканях сохраняется до 5–7 дней после отмены (эритромицина — в течение 1–3 дней).

Биодоступность азитромицина после перорального применения составляет приблизительно 35–40 %. Назначение с пищей повышает максимальную концентрацию, но не влияет на общую абсорбцию. Максимальная концентрация азитромицина в плазме крови после приема внутрь составляет 0,3–0,62 мкг/мл и достигается через 2,5–2,9 ч. После однократного приема регистрируются 2 пика максимальной концентрации. Второй пик обусловлен способностью препарата накапливаться в желчи с последующим повторным всасыванием из кишечника.

Фармакодинамика азитромицина. Азитромицин, как и другие макролиды, взаимодействует со специфическими мишенями на бактериальных рибосомах. Взаимосвязь между концентрацией вещества и антибактериальным эффектом характеризует фармакодинамику препарата. Существуют два паттерна антибактериальной активности: первый паттерн —зависимости от концентрации, и второй — зависимости от времени. Макролиды ведут себя несколько независимо по отношению к этой классификации, так как не укладываются ни в один из этих паттернов. Они демонстрируют постантибиотический эффект и имеют персистирующую активность после экспозиции антибиотика. Азитромицин характеризуется самой высокой степенью проникновения в полиморфноядерные нейтрофилы и значительно дольше задерживается в них, что способствует более выраженному усилению фагоцитоза и антиинфекционной защиты [8]. Препараты с пролонгированным постантибиотическим эффектом могут применяться с меньшей частотой дозирования. Антибактериальная активность макролидов может быть бактериостатической или бактерицидной.

Побочные эффекты. В педиатрических исследованиях наиболее частыми побочными эффектами применения макролидов новой генерации были: диарея (1–6 %), боль в животе (1–4 %), тошнота (0,5–2 %), рвота (1–6 %), головная боль (1–2 %) и сыпь (0,4–2 %). Гастроинтестинальные жалобы частично связаны со стимуляцией мотилиновых рецепторов. В отличие от других макролидов у азитромицина практически отсутствует влияние на эти рецепторы. Менее частые побочные действия включали головокружение, возбуждение, нарушения сна, утомляемость, лихорадку, запор, потерю аппетита, боли в груди и зудящую сыпь. Сообщается также о преходящей нейтропении. Затруднения мочеиспускания, связанные с лечением, наблюдались приблизительно у 1 %.

Азитромицин является альтернативой при аллергии на пенициллины и цефалоспорины. Из всех антибактериальных препаратов макролиды, в том числе и азитромицин, обладают самым безопасным профилем, что делает возможным их применение у беременных, кормящих матерей и детей.

Показания к применению азитромицина: инфекции ЛОР-органов и верхних дыхательных путей (фарингиты, тонзиллиты, синуситы, отиты, ларингиты), инфекции нижних дыхательных путей (острые бронхиты, обострения хронического бронхита, внебольничные пневмонии, особенно атипичные, плевриты), холециститы и холангиты, хеликобактерная инфекция, урогенитальные инфекции (вызванные хламидиями, микоплазмами или уреаплазмами), инфекции кожи и мягких тканей (раневая инфекция, угри, фурункулез, фолликулит, рожа), реактивный артрит и ювенильный хронический артрит, ассоциированные с хламидийной инфекцией, опасные контагиозные инфекции (скарлатина, коклюш, дифтерия, легионеллез, орнитоз, трахома, листериоз) и др.

На клинических базах кафедры факультетской педиатрии и детских инфекционных болезней ДГМА азитромицин с успехом применяется в течение последних лет в терапии следующих нозологических форм: ОРЗ у детей с вовлечением ЛОР-органов, заболевания нижних дыхательных путей (в лечении бронхита, пневмонии), коклюш у детей всех возрастных групп, дифтерия ротоглотки, скарлатина, боррелиоз, болезнь «кошачьей царапины», токсоплазмоз, инфекционный мононуклеоз.

В связи с несовершенством микробиологической диагностики внебольничных пневмоний стартовое назначение антибактериальных препаратов остается эмпирическим, основанным на современных представлениях о характере ведущих возбудителей и природной устойчивости микроорганизмов. Эмпирический выбор стартовой антибактериальной терапии — это выбор, учитывающий антибактериальную чувствительность предполагаемых возбудителей данной нозологической формы инфекции и мировой опыт применения антибактериальных препаратов при определенных инфекционно-воспалительных заболеваниях. С учетом спектра антибактериального действия, благоприятных фармакокинетических и фармакодинамических характеристик азитромицина целью нашего исследования явилась оценка клинической эффективности и безопасности пятидневного курса лечения азитромицином детей с внегоспитальной пневмонией (препарат Азивок для перорального применения производства «Вокхардт Лтд», Индия). Формы выпуска препарата: порошок для приготовления суспензии для перорального применения, содержащей в 5 мл 200 мг азитромицина; капсулы, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, содержащие азитромицин 250 мг и 500 мг соответственно, в одной упаковке 6 капсул и 3 табл.

Материалы и методы исследования

Под нашим наблюдением находилось 26 детей (14 мальчиков и 12 девочек) в возрасте от 3 до 8 лет с неосложненной формой внегоспитальной пневмонии, в терапию которых был включен Азивок в качестве стартового антибиотика. Диагноз устанавливался на основании данных анамнеза, клинических проявлений и параклинических исследований. Азивок назначался внутрь из расчета 10 мг/кг массы тела ребенка в сутки однократно в первый день, а затем 5 мг/кг массы тела 4 последующих дня. До начала включения Азивока в терапию амбулаторно лечение проводилось на протяжении 3,7 ± 1,3 дня без применения антибактериальных препаратов. В группу сравнения вошли 16 детей, которые соответствовали основной группе по возрасту, полу, тяжести состояния и ведущим синдромам. Дети данной группы получали цефалоспорин III генерации — цефтриаксон внутримышечно в суточной дозе из расчета 50–100 мг/кг на протяжении 7 дней. Клиническую эффективность Азивока оценивали по критериям, приведенным в Европейском руководстве по клинической оценке противоинфекционных лекарственных средств, с помощью комплекса клинико-параклинических показателей через 48–72 часа терапии, на 5-й и 10-й дни после включения в терапию антибиотика. Препарат считали клинически эффективным, если полностью исчезали клинические и рентгенологические симптомы заболевания после окончания лечения. Безопасность терапии оценивали по частоте возникновения побочных реакций, их выраженности, необходимости отмены препарата. В динамике болезни при поступлении, на 5-й и 10-й дни пребывания в отделении всем больным детям проводились следующие исследования: общий анализ крови, биохимическая гепатограмма и нефрограмма с определением уровня билирубина, трансаминаз, креатинина, мочевины, остаточного азота, рентгенограмма органов грудной клетки. Все дети получали наряду с Азивоком комплексную терапию, включающую муколитическую, витаминотерапию, пероральную дезинтоксикационную терапию, физиотерапевтические процедуры.

Результаты исследования и их обсуждение

Результаты клинико-рентгенологического обследования позволили диагностировать у 23 детей (88,5 %) очаговую пневмонию, у 3 (11,5 %) — сегментарную, у 20 (76,9 %) — правостороннюю, у 6 (23,1 %) детей — левостороннюю. Отягощенный акушерский анамнез отмечался у 8 (30,2 %) наблюдавшихся больных, перинатальное поражение ЦНС — у 7 (26,9 %); 2 детей (7,7 %) родились с врожденной гипотрофией, в 19,2 % случаев (5 детей) наблюдался крупный плод. Раннее искусственное и смешанное вскармливание имели более половины детей (14, или 53,8 %), находившихся под наблюдением; нередко отмечались экссудативно-катаральный диатез — у 6 (23,1 %), рахит I степени — у 15 (57,7 %). В анамнезе у 6 (23,1 %) детей имелись частые респираторные заболевания, в 5 (19,2 %) случаях — перенесенная ранее пневмония, у 15,4 % детей — неблагоприятная наследственная предрасположенность к заболеваниям органов дыхания. В клинической картине большинства наблюдаемых больных до включения в терапию Азивока преобладали симптомы интоксикации: субфебрильная и/или фебрильная лихорадка (37,9 ± ± 0,8 °С) в течение 4–5 дней, бледность и мраморность кожи, эмоциональная лабильность, снижение аппетита (100 %). При осмотре у 15 (57,7 %) пациентов отмечались умеренная гиперемия видимых слизистых и необильные серозно-слизистые выделения из носа. Смешанная одышка была нерезко выраженной и непостоянной. Умеренная лимфоаденопатия отмечена в 23,1 % наблюдений. Кашель был практически у всех больных (96,2 %), в начале заболевания сухой, затем — влажный. Перкуторно над легкими локально над очагом поражения отмечалось укорочение перкуторного тона (100 %), над остальными участками — легочный звук (у 19 детей, или 73,1 %) или коробочный (у 7 пациентов, или 26,9 %). Аускультативно в зоне укорочения выслушивались мелкопузырчатые влажные хрипы — у 17 (65,4 %) больных, крепитирующие — у 6 (23,1 %), ослабленное дыхание — у 3 (11,5 %) детей. Физикальные изменения в среднем наблюдались на протяжении 9–11 дней. В начале заболевания изменения периферической крови у большинства больных носили выраженный воспалительный характер: лейкоцитоз у 23 детей (88,5 %) — 9,3 ± 1,9 х 10 9 /л, нейтрофилез у 21 (80,8 %), со сдвигом влево — у 14 (53,8 %), значительное повышение СОЭ у 17 (65,4 %) — 13,8 ± 3,5 мм/час. Показатели биохимической гепато- и нефрограммы в динамике заболевания оставались в пределах возрастной нормы: билирубин 11,4 ± 3,5 ммоль/л, АЛТ 13,2 ± 2,4 ед. (норма до 19 ед.).

Положительная клиническая динамика отмечалась уже на 2–3-й день после начала лечения у детей как основной, так и контрольной групп: уменьшились проявления интоксикационного синдрома (температура тела снизилась до субфебрильных величин и в среднем составила 36,9 ± 0,6 °С, повысился аппетит, уменьшились слабость, недомогание, дети стали более активными). Это позволило продолжить начатую эмпирически терапию: в основной группе — перорально Азивок, а в группе контроля — цефтриаксон внутримышечно. Физикальные же изменения в легких оставались прежними, их нормализация отмечалась в основной группе в среднем на 9,7 ± 0,9 сут., в контрольной — на 9,5 ± ± 0,8 сут. терапии. К периоду клинического выздоровления картина периферической крови полностью нормализовалась у всех пациентов основной и контрольной групп. На контрольной рентгенограмме органов дыхания, выполненной на 10–12-й день терапии, отмечено полное исчезновение очага пневмонической инфильтрации как у практически всех детей основной группы, получавших Азивок (у одного ребенка отмечалось значительное уменьшение инфильтративной тени), так и у пациентов группы контроля.

Все дети хорошо переносили Азивок, побочных реакций не зарегистрировано. Кроме того, необходимо отметить преимущества перорального пути введения Азивока как наиболее щадящего метода, исключающего психотравмирующее действие инъекций как болезненного фактора, вероятность послеинъекционных осложнений.

Таким образом, характерные для азитромицина фармакокинетические и фармакодинамические свойства, обеспечивающие его максимальную концентрацию в очагах инфекций, наличие неантибактериальных (противовоспалительных, иммуномодулирующих и мукорегулирующих) эффектов, высокая чувствительность к нему основных этиологически значимых бактерий, наличие детской лекарственной формы (суспензии), возможность однократного приема и короткий курс лечения, низкий уровень токсичности позволяют рекомендовать азитромицин в лечении респираторной патологии у детей. Азитромицин (препарат Азивок, компания «Вокхардт Лтд», Индия) можно применять в качестве препарата выбора при лечении внебольничных пневмоний у детей в связи с хорошей клинической эффективностью, отсутствием выраженных побочных эффектов, щадящим методом лечения (пероральный прием препарата), хорошей переносимостью, дозированием 1 раз в сутки, коротким курсом лечения.