Международный эндокринологический журнал 4(16) 2008

Вступ

Основною причиною інвалідизації та смертності хворих на цукровий діабет (ЦД) 2-го типу є серцево-судинні захворювання. У розвитку серцево-судинних ускладнень у хворих на ЦД 2-го типу з метаболічним синдромом (МС) провідне значення має артеріальна гіпертензія (АГ), що, за даними офіційної статистики, відзначається у 80 % хворих на ЦД 2-го типу з метаболічним синдромом [1–4].

Поєднання АГ з ЦД у 2–7 разів підвищує ризик і пришвидшує розвиток ішемічної хвороби серця (ІХС), інфаркту міокарда, гострих порушень мозкового кровообігу, нефропатії, ретинопатії, а також утричі підвищує абсолютний ризик серцево-судинної смертності порівняно з хворими з АГ без ЦД [5–8].

У проведених багатоцентрових рандомізованих плацебо-контрольованих дослідженнях встановлена можливість попередження прогресування серцево-судинних ускладнень у хворих на ЦД 2-го типу при використанні інтенсивної антигіпертензивної терапії [5, 6]. Так, у багатоцентровому рандомізованому дослідженні HOT було показано, що досягнення зниження рівня систолічного артеріального тиску (САТ) до 130 мм рт.ст. сприяло зменшенню серцево-судинних ускладнень на 36 % [5].

У дослідженні UKPDS встановлено, що зниження САТ на 10 мм рт.ст., а діастолічного (ДАТ) на 5 мм рт.ст. призводило до зниження ризику розвитку інсульту на 44 %, інфаркту — на 56 % та смертності, пов’язаної з діабетом, — на 32 % [6].

Отримані результати переконливо довели, що виявлення та адекватна корекція АГ є невід’ємною складовою лікування хворих на ЦД 2-го типу та вагомим фактором профілактики макро- й мікросудинних ускладнень. Ці дані були підставою для розробки рекомендацій із лікування АГ у хворих на ЦД 2-го типу Американською діабетичною асоціацією (2003 р.) [9], Українською асоціацією кардіологів (2004 р.) [10], рекомендацій із лікування АГ (ESH та ESC, 2007 р.) [11]. Відповідно до цих рекомендацій лікування АГ у хворих на ЦД 2-го типу необхідно розпочинати якнайшвидше при рівні АТ 140/90 мм рт.ст. та прагнути до досягнення цільового рівня — 130/80 мм рт.ст., а за наявності нефропатії — до 125/80 мм рт.ст.

На даний час існує 6 класів антигіпертензивних препаратів із доказовою базою їх ефективності, що впливають на різні механізми розвитку АГ і можуть бути використані у хворих на ЦД 2-го типу: інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ), блокатори рецепторів ангіотензину ІІ (ARA ІІ), блокатори кальцієвих каналів ІІІ покоління, дигідропохідні пролонгованої дії, β-адреноблокатори з вазодилататорними кардіоваскулярними властивостями пролонгованої дії, препарати центральної дії — агоніст імідазолінових рецепторів (моксонідин), що знижує підвищений тонус симпатичної нервової системи, діуретики [12–14].

Монотерапія будь-яким одним антигіпертензивним препаратом дозволяє досягти цільового рівня АТ не більше ніж у 50 % хворих, навіть при використанні максимальної дози лікарського засобу. Тому переважній більшості хворих на ЦД 2-го типу з самого початку показана комбінована антигіпертензивна терапія [15, 16].

Комбінована антигіпертензивна терапія значно підвищує вірогідність досягнення цільових показників АТ порівняно з монотерапією за рахунок використання препаратів, що впливають на різні патогенетичні механізми розвитку АГ.

Найчастіше в клінічній практиці застосовують комбінації ІАПФ з діуретиками, β-адреноблокаторів із діуретиками, ІАПФ із дигідропіридиновими антагоністами кальцію, β-адреноблокаторів із дигідропіридиновими антагоністами кальцію.

На даний час створені офіційні комбіновані препарати ноліпрел, ліпразид, екватор, серед яких велику доказову базу ефективності має ноліпрел. У дослідженні advance встановлено, що у хворих на ЦД 2-го типу з МС із дуже високим ризиком розвитку серцево-судинних ускладнень додавання ноліпрелу або ноліпрелу форте до антигіпертензивної терапії сприяє зниженню загальної смертності на 14 %, серцево-судинних ускладнень — на 18 %, усіх коронарних подій — на 14 %, усіх ниркових подій — на 21 %. Дослідження ADVANCE [17] показало, що інтенсивне зниження рівня АТ слід розглядати як необхідну стратегію в лікуванні хворих на ЦД та АГ. Передбачалось, що подвійна блокада ренін-ангіотензинової системи (ІАПФ та ARA ІІ) буде справляти більш виражену протективну дію на розвиток серцево-судинних ускладнень, ніж кожен препарат окремо. Однак комбіноване лікування (раміприлом та телмісартаном 80 мг) (ONTARGET) не показало кращої ефективності та було пов’язано із деякими побічними ефектами — гіпотензією та гіперкаліємією [18]. У зв’язку з цим, на думку спеціалістів, які проводили дослідження, згідно з попереднім результатом, комбінація ІАПФ та ARA ІІ при нирковій патології не рекомендується.

На сьогодні відомо, що з кінця 90-х років для лікування АГ, у тому числі у хворих на ЦД 2-го типу з МС, використовуються високоефективні антигіпертензивні препарати, що діють на різні механізми розвитку АГ. Перевагу віддають інтенсивній комбінованій антигіпертензивній терапії. Але в літературі відсутні свідчення про те, як впроваджується антигіпертензивна терапія практичними лікарями та яка її ефективність. Епідеміологічні дослідження свідчать, що антигіпертензивну терапію отримують 43 % хворих на ЦД, а цільовий рівень АТ досягається тільки у 23 %. За іншими даними, антигіпертензивну терапію отримують 18 % хворих на ЦД 2-го типу.

У зв’язку із вищезазначеним метою даного дослідження було вивчення тактики й ефективності антигіпертензивної терапії у хворих на ЦД 2-го типу з МС, що застосовувалась у клініці Державної установи «Інститут проблем ендокринної патології ім. В.Я. Данилевського Академії медичних наук України» (ДУ «ІПЕП ім. В.Я. Данилевського АМН України») з 1995 по 2007 р., використання її хворими в амбулаторних умовах, а також встановлення взаємозв’язку рівня АТ із частотою розвитку серцево-судинних ускладнень.

Матеріали та методи

Проведено аналіз тактики антигіпертензивної терапії 792 хворих на ЦД 2-го типу з МС за даними історій хвороб. Усі пацієнти знаходились на лікуванні в клініці ДУ «ІПЕП ім. В.Я. Данилевського АМН України» з 1995 по 2007 р., у тому числі 188 хворих — у 1995–1998 рр. (І група), 189 — у 1999–2001 рр. (ІІ група), 203 — у 2002–2004 рр. (ІІІ група), 212 хворих — у 2005–2007 рр. (IV група). Усі хворі були репрезентативними за віком та тривалістю захворювання. Наявність МС в обстежених було діагностовано за критеріями NСEP ATP III [19].

У 1995–1998 рр. 71 % хворих отримували як антигіпертензивні лікарські засоби препарати, до складу яких входив резерпін (раунатин, адельфан, кристепін, сінепрес), препарат центральної дії — клофелін і тільки 29 % — ІАПФ І покоління — капотен, а також енап; антагоністи кальцію короткої дії, діуретики — в основному фуросемід.

У 1999–2001 рр. 80 % хворих отримували монотерапію ІАПФ (еналаприл, енап), а 20 % — у поєднанні з антагоністами кальцію короткої дії, β-адреноблокатором — атенололом, діуретиком — фуросемідом.

У 2002–2004 рр. разом з еналаприлом, диротоном і берліприлом використовувались: антагоніст кальцію ІІІ покоління дигідропіридинового ряду пролонгованої дії — амлодипін, кардіоселективний β-адреноблокатор із вазодилататорною дією — бісопролол, а 16 % хворих отримували комбінований препарат ліпразид (10–20 мг лізиноприлу і 12,5–25 мг гідрохлортіазиду).

У 2005–2007 рр. монотерапію отримували 38 % хворих — ІАПФ ІІ покоління, антагоністи кальцію ІІІ покоління (амлодипін); кардіоселективні β-адреноблокатори (небіволол, бісопролол, коріол). Більшість хворих (62 %) отримували комбіновану антигіпертензивну терапію.

Для лікування АГ у хворих на ЦД з МС нами використовувались загальновідомі комбінації препаратів, рекомендовані асоціаціями кардіологів і ендокринологів. В усіх комбінаціях препаратами першої лінії були ІАПФ. Вони поєднувались із петльовим діуретиком фуросемідом, тіазидоподібними діуретиками (індапамідом, гідрохлортіазидом), кардіоселективними β-адреноблокаторами з вазодилататорною дією, антагоністами кальцію ІІІ покоління, препаратом центральної дії антагоністом імідазолінових рецепторів (моксонідин), АRA ІІ.

АRA ІІ застосовувались з ІАПФ, антагоністами кальцію, β-адреноблокаторами, діуретиками у 18 % найбільш тяжких хворих із наявністю ретинопатії, нефропатії, перенесеними інфарктами, інсультами. Застосовувались також офіційні комбіновані препарати: в 11 % хворих — ноліпрел (периндоприл — 2–4 мг, індапамід — 0,625–1,25 мг) і у 16 % хворих — ліпразид (лізиноприл — 10–20 мг і гідрохлортіазид — 12,5–25 мг). По два препарати отримували 60 % хворих, по три — 32 % і по чотири — 8 % хворих.

При клінічному обстеженні хворих ураховували вік, масу тіла, зріст, індекс маси тіла (ІМТ), тривалість захворювання, АТ, що вимірювався вранці та ввечері. Ступінь тяжкості та компенсації вуглеводного обміну оцінювали за рівнем глікемії натще, постпрандіальної глікемії, глікозильованого гемоглобіну (HbA_1c). Визначали також показники ліпідного обміну, згортальної системи крові, функції нирок, враховувався вид антидіабетичної терапії.

Цукор крові визначали глюкозооксидазним методом за допомогою апарату «Екзан», HbA_1c — фотоколориметричним методом, загальний холестерин (ЗХС), тригліцериди (ТГ) — ферментативним методом за допомогою наборів «Новохол». Сечовина визначалася за кольоровою реакцією діацетилмонооксином, креатинін — методом Попера за кольоровою реакцією Яффе. Клубочкова фільтрація і канальцева реабсорбція вираховувались за спеціальними формулами. Визначення фібрину та фібриногену в плазмі проводили ваговим методом Ретберга.

Отримані дані статистично оброблені параметричними методами із використанням t-критерію Стьюдента.

Результати та їх обговорення

У табл. 1 наведена клінічна характеристика чотирьох груп обстежених хворих. Хворі на ЦД 2-го типу з МС належали до старшої вікової групи (59–65 років) з довгою тривалістю захворювання (12–15 років).

В усіх чотирьох групах показники, що вивчалися, були схожими. Тільки у хворих, обстежених у 2005–2007 рр., був вірогідно вищий ІМТ, а також відрізнялися деякі метаболічні показники. Можна припустити, що це обумовлено тим, що в цій групі найбільша кількість (62 %) хворих, переведених на інсулін у зв’язку з відсутністю ефекту від використання пероральних цукрознижуючих препаратів. Більшість хворих від своєчасного переведення на інсулін відмовлялися, у них тривалий час була декомпенсація вуглеводного обміну, тому для досягнення компенсації обмінних процесів були потрібні більші дози інсуліну. В амбулаторних умовах своєчасної корекції дози інсуліну не проводилось. У хворих відзначалися явні або приховані гіпоглікемічні стани і порушення харчування. При повторній госпіталізації в клініку виявлялось збільшення маси тіла на 5–7 кг. Цим можна пояснити і підвищення у них ІМТ, β-ліпопротеїдів. Ці дані послужили підставою для зміни методики переведення на інсулінотерапію хворих на ЦД 2-го типу за відсутності ефекту від призначення пероральних цукрознижуючих препаратів. На даний час широко використовуються комбіновані препарати інсуліну (хумодар К 25, мікстард, новомікс), пролонговані аналоги інсуліну (лантус, левемір) у поєднанні зі зменшеною дозою перорального цукрознижуючого препарату, що застосовується, або призначенням препаратів, які підвищують чутливість до інсуліну (бігуаніди).

За сучасними критеріями оцінки частоти ризику діабетичних мікро- та макроангіопатій з урахуванням глікемії натще, постпрандіальної та HbA_1c (ВООЗ, 1998), низький ризик розвитку ангіопатій нами був виявлений тільки в 11–13 % хворих із компенсованим станом вуглеводного обміну і АТ < 140/90 мм рт.ст. В усіх групах ризик розвитку макроангіопатій становив 50–60 %, а мікроангіопатій — 38–42 %.

Отже, обстежені нами хворі на ЦД 2-го типу з МС старшої вікової групи з великою тривалістю захворювання належать до контингенту пацієнтів із дуже високим ризиком розвитку серцево-судинних ускладнень.

Рівень АТ на час госпіталізації хворих у клініку характеризував ефективність антигіпертензивної терапії, яку хворі отримували в амбулаторних умовах. Результати оцінки ефективності цієї терапії наведені в табл. 2.

У табл. 2 відображена динаміка впровадження в клініці ДУ «ІПЕП ім. В.Я. Данилевського АМН України» комбінованої антигіпертензивної терапії впродовж 13 років. Частота її зросла з 22 % у 1995–2001 рр. до 34 и 62 % у наступні 6 років. Якщо в 1995–1998 роках застосовувались комбіновані препарати із вмістом резерпіну, то в 2002–2007 рр. — комбінація антигіпертензивних препаратів із різним механізмом дії. На фоні проведеної антигіпертензивної терапії частота досягнення цільового рівня АТ становила 10–12 % у 1995–2001 рр., у 2002–2004 рр. збільшилась до 16 % і в 2005–2007 рр. — до 43 %. Відповідно зниження рівня САТ у хворих ІІ групи при порівнянні з таким у І групі було 5 мм рт.ст., у ІІІ групі — 6 мм рт.ст. і у хворих IV групи — 12 мм рт.ст.

Отримані результати свідчать про безумовну перевагу комбінованої антигіпертензивної терапії.

Однак при госпіталізації в клініку в обстежених хворих у 2005–2007 рр. рівень САТ у 10 % був у межах > 130/80 — < 140/90 мм рт.ст., а у 47 % — понад 140/90 мм рт.ст. Середній рівень САТ перед початком лікування в клініці був 148,0 ± 2,6, ДАТ — 94,0 ± 0,8 мм рт.ст., при закінченні стаціонарного лікування САТ — 135,0 ± 1,7, ДАТ — 87,0 ± 1,1 мм рт.ст., констатовано зниження САТ на 13 мм рт.ст., ДАТ — на 7 мм рт.ст.

Слід відзначити, що при використанні комбінованої антигіпертензивної терапії знизився не тільки САТ, але й ДАТ на 7 мм рт.ст., чого не спостерігалося в попередні роки. Чи буде цей рівень утримуватися в амбулаторних умовах, покаже подальше спостереження. Комбінація антигіпертензивних препаратів призначалась за участю кардіолога, з урахуванням рівня АТ, наявності ІХС, хронічної серцевої недостатності (ХСН), патології нирок. Із хворими проводилася роз’яснювальна робота щодо значення рівня АТ в попередженні розвитку судинних ускладнень або запобіганні їх прогресуванню.

Досягнення цільового рівня АТ у 43 % хворих на ЦД 2-го типу з МС старшої вікової групи, які мали дуже високий ризик розвитку діабетичних ангіопатій, значно перевищувало частоту цього показника в поліклінічних умовах (11–26 %). Це, можливо, обумовлено тим, що обстежені хворі знаходились під наглядом лікарів клініки ДУ «ІПЕП ім. В.Я. Данилевського АМН України» із періодичним стаціонарним контролем.

У великих багатоцентрових рандомізованих дослідженнях (HOT, UKPDS, ADVANCE) було показано, що зниження саме систолічного АТ на 8–10 мм рт.ст. сприяє зниженню частоти серцево-судинних ускладнень, що є основною причиною смерті хворих на ЦД 2-го типу. У зв’язку з цим нами також була визначена частота макро- та мікроангіопатій у чотирьох групах обстежених (табл. 3).

Як видно з табл. 3, за 13 років САТ у хворих знизився з 161,0 ± 2,6 до 148,0 ± 1,0 мм рт.ст., тобто на 13 мм рт.ст. На цьому фоні спостерігалось достеменне зниження (в 1,5–2 рази) частоти інфарктів, інсультів, а також мікросудинних ускладнень — нефропатій і ретинопатій. Відсоток вказаних ускладнень у хворих в 2005–2007 рр. порівняно з такими показниками у хворих, обстежених у 1995–1998 рр., знизився: інфарктів — на 47 %, інсультів — на 36 %, ретинопатій — на 34 %, нефропатій — на 39 % (табл. 4).

Поряд із САТ незалежним фактором ризику розвитку серцево-судинних ускладнень є гіпертрофія міокарда лівого шлуночка (ГТЛШ). У 1995–1998 рр. (за даними ЕКГ) вона була виявлена у 56 % обстежених хворих, у наступні роки її частота знизилась до 29–23 %. Цьому сприяло використання нами ІАПФ, антагоністів кальцію дигідропіридинового ряду з пролонгованою дією і ARA II.

Отримані нами результати збігаються з даними інших авторів та відомих проспективних досліджень (UKPDS, ADVANCЕ) і свідчать про те, що інтенсивна комбінована антигіпертензивна терапія у хворих на ЦД 2-го типу на фоні МС, з великою тривалістю захворювання, з дуже високим ризиком серцево-судинних катастроф, ретинопатії попереджує прогресування вже наявної серцево-судинної патології.

Ми вважаємо, що необхідна подальша інтенсифікація комбінованої антигіпертензивної терапії у хворих на ЦД 2-го типу з МС спільними зусиллями ендокринологів та кардіологів. Хворим на АГ > 130/80 мм рт.ст. на фоні застосування антигіпертензивної терапії доцільно додатково призначати офіційні комбіновані препарати — ноліпрел, ноліпрел форте. Хворим із наявністю мікросудинних ускладнень, а також тим, які перенесли інфаркт або інсульт, у схему комбінованої терапії необхідно включати ARA II, а за наявності ІХС, ХСН — антагоністи кальцію ІІІ покоління дигідропіридинового ряду, діуретики, кардіоселективні β-адреноблокатори.

Ураховуючи, що за 13 років у наших хворих не було виявлено позитивної динаміки в стані вуглеводного обміну, зменшенні ІМТ, слід звернути увагу на ці фактори ризику розвитку серцево-судинних ускладнень. У цьому напрямку необхідно більш наполегливо пропагувати зміну способу життя, ширше використовувати статини. На етапі переводу хворих на інсулінотерапію доцільно застосовувати комбіновані та пролонговані види інсулінів, а також їх поєднання з пероральними цукрознижуючими препаратами, що підвищують чутливість тканин до інсуліну.

Висновки

1. Використання впродовж 9 років інтенсивної комбінованої терапії антигіпертензивними препаратами у хворих на ЦД 2-го типу з МС із дуже високим ризиком розвитку серцево-судинних ускладнень сприяло зниженню САТ у середньому на 13 мм рт.ст., ДАТ — на 7 мм рт.ст.

2. На фоні комбінованої антигіпертензивної терапії цільовий рівень АТ (130/80 мм рт.ст.) досягнуто у 43 % хворих.

3. Визначено домінуюче значення рівня АТ в розвитку серцево-судинних ускладнень у хворих на ЦД 2-го типу з МС. Застосування в них агресивної комбінованої терапії сприяє зниженню розвитку інфаркту міокарда на 47 %, інсульту — на 36 %, ретинопатії — на 34 %, нефропатії — на 39 %.