Журнал «Здоровье ребенка» 2(5) 2007

…Ни интересы ученого, ни интересы фармацевтической компании, ни интересы клинической фармакологии в целом — не должны быть выше прав и интересов ребенка…

Л.С. Страчунский

Общеизвестно, что многие болезни взрослых берут свое начало в более раннем возрасте, а изучение заболеваний у детей может определить стратегию профилактики болезней (например, артериальной гипертензии), что имеет большое значение для здоровья общества в целом.

Однако до сегодняшнего дня врачебные решения о применении лекарств у детей часто основываются на прямом экстраполировании сведений, полученных в ходе клинических испытаний у взрослых. Иногда отмечается и другая крайность — использование в педиатрической практике привычных, относительно безопасных, но не имеющих доказанной эффективности лекарств. И то и другое не обеспечивает предоставления детям наилучшей медицинской помощи, и все эти проблемы могут быть решены только путем проведения высококачественных клинических испытаний у детей [4].

1 июня 2006 г. парламентом Евросоюза приняты поправки в действующему европейскому законодательству, касающемуся регулирования в области лекарственных средств, которые предусматривают проведение большего количества клинических испытаний лекарственных средств у детей и подростков. Цель поправок — получение новых научных доказательств об эффектах лекарственных средств у пациентов различных возрастных групп, что позволит повысить эффективность и безопасность применения лекарственных средств у детей.

Какова же ситуация в практической кардиологии детского возраста в Украине с обеспеченностью необходимыми лекарственными средствами? Желая более полно использовать возможности современной фармакотерапии, в Украине педиатр, детский кардиоревматолог, семейный врач нередко назначают (или вынуждены назначать?) тот или другой препарат вне установленных показаний, что повышает риск возникновения побочных реакций и юридически недопустимо. Это согласуется и с данными Европейской комиссии: более 50 % лекарств в педиатрической практике не разрешены к применению у детей (unlicensed) или назначаются не по разрешенным показаниям (off-label) [5].

Несколько примеров. Известно, что у детей с синдромом удлиненного интервала QT используют бета-блокаторы. Рекомендации за рубежом: «Грудным детям назначается пропранолол в дозе 3–5 мг/кг в 4 приема; у более старших детей применяется надолол в дозе 50 мг/м² в 2 приема» [7]. В Украине практикующий врач не имеет права использовать надолол (Аnabet, Веtаdоl, Соrgаrd, Nаdiс, Sоlgol) у детей и вынужден применять только пропранолол, что и отражено в соответствующем протоколе МЗ Украины [3].

Подобная ситуация и с ингибиторами АПФ. В инструкциях к эналаприлу в Украине врач и родители ребенка читают: «Эффективность и безопасность использования эналаприла у детей не установлена, поэтому детям его не назначают», «Не изучена возможность назначения препарата эналаприл детям», «Безопасность и эффективность применения эналаприла у детей не установлены».

Таким образом, в Украине назрела острая потребность в проведении надлежащих клинических исследований по изучению эффективности и безопасности применения многих лекарственных средств, влияющих на сердечно-сосудистую систему, в том числе генерических препаратов.

Вот неполный список этих препаратов: бета-блокаторы (пропранолол, метопролол, надолол, атенолол), ингибиторы АПФ (каптоприл, эналаприл), антагонисты кальция (верапамил, нифедипин), антиаритмические препараты разных классов (аденозин, прокаинамид, лидокаин, амиодарон), диуретики (фуросемид, спиронолактон, гидрохлортиазид), сердечные гликозиды (дигоксин), другие инотропные средства (дофамин, добутамин) и т.д.

Трудно переоценить важность надлежащего обеспечения фармацевтического рынка Украины качественными препаратами, особенно генерическими. Общеизвестно, что недопустимо переносить данные об эффективности и безопасности, полученные при исследовании оригинальных препаратов, на их генерические копии. Только наличие полной информации о соблюдении требований GMP при производстве генерика, фармакокинетической и терапевтической эквивалентности в сравнении с оригинальным лекарственным средством делает обоснованным следующий этап — анализ фармакоэкономических преимуществ этих препаратов [1].

Биоэквивалентность генерика следует определять по отношению к оригинальному лекарственному препарату. Если он не представлен на национальном рынке, то его берут на первичном рынке, а при невозможности использования оригинального лекарственного препарата стандартом может служить лекарственный препарат, лидирующий на рынке страны [8]. Лекарственный препарат терапевтически эквивалентен другому препарату, если он содержит ту же активную субстанцию или лекарственное вещество и по результатам клинических исследований обладает такой же эффективностью и безопасностью, что и препарат сравнения, эффективность и безопасность которого установлены [6].

При этом, как отмечает Л. Раго (штаб-квартира ВОЗ, Женева, 2006), исследования биоэквивалентности ничего не значат, если «имеются непостоянные производственные особенности в составе продукта, в используемых процессах; исследуемый препарат — экспериментальный и его качество не спроецировано в масштабах промышленного производства; отсутствуют регуляторные требования или контроль изменения качества в постмаркетинговый период» [2].

Сами исследователи нередко искажают результаты клинических исследований. Так, как отмечает А. Дрожжин (Фармакологический комитет Российской Федерации, 2006), с 1980 по 2000 г. (N. Steneck, 2000) на тему нарушений в проведении клинических исследований было опубликовано более 3000 статей, в том числе редакционных заметок в медицинских журналах о случаях мошенничества [2].

Также была проанализирована активность распространения через рецензируемые журналы результатов исследований, выполненных для получения дополнительной маркетинговой «педиатрической эксклюзивности»: с 1998 по 2004 г. в FDA поданы заявки на проведение 253 исследований для получения «педиатрической эксклюзивности». Из них результаты только 113 (45 %) опубликованы, при этом данные исследований, на основании которых было принято положительное решение о внесении изменений в инструкции препаратов, публиковали чаще (www.jama.ama-assn.org).

Следующая проблема — использование педиатрических форм лекарственных средств в Украине. На форуме «Дети и лекарства» (Москва, 10.07.2002) директор Научного центра здоровья детей РАМН академик А.А. Баранов сказал: «…детских форм очень мало, по мнению экспертов, не более 10 процентов. Фактически не отработаны детские дозировки по большинству современных препаратов, из-за чего приходится делить «взрослые» таблетки на части… А государственная программа «Детские лекарственные формы» была закрыта…»

Безусловно, нам крайне необходимы соответствующие детские дозировки лекарственных средств, не содержащих алкоголя, выпускаемых в виде капель, сиропов, суспензий, таблеток с разделительной полосой, жевательных таблеток, ректальных свечей.

Клиническим исследованиям лекарственного средства у детей должны предшествовать клинические исследования его у взрослых и тщательный анализ полученных данных. Полученные у взрослых результаты являются основой для планирования исследований у детей. При выборе методов обследования и целевых измерений следует отдавать предпочтение неинвазивным методам, необходимо ограничивать частоту исследований крови у детей и общее количество инвазивных методов обследования.

Некоторые проблемы организации и проведения клинических исследований в детской кардиологии (меньший размер популяции для большинства хронических заболеваний, большая гетерогенность популяции, проблема в определении объективных конечных показателей — «твердых точек», многие заболевания детского возраста) не имеют близких аналогов у взрослых; фармакокинетика препарата меняется в зависимости от возраста пациента; имеют значение биоэтические и юридические аспекты, минимизация рисков и др.

Лишь строго спланированные сравнительные клинические испытания генерических препаратов могут дать практическим врачам реальную информацию о клинической взаимозаменяемости оригинального препарата и генерика. Безусловно, речь не может идти об изучении действия генерика на так называемые первичные конечные точки (общую смертность, смертность от заболевания и т.д.) — проведение такого рода исследований противоречило бы этическим нормам. Однако сравнение действия оригинального препарата и генерика из числа уже зарегистрированных на так называемые суррогатные точки (уровень АД и др.) не только возможно, но и крайне необходимо.

Вышеуказанные исследования и надлежащее обеспечение украинского фармацевтического рынка необходимыми препаратами для педиатрической кардиологии будут базой для «интеграции наилучших научных доказательств с клиническим опытом и нуждами пациента» (Sackett et al. 2001), что и составляет основу доказательной медицины.