Журнал «Здоровье ребенка» 1(4) 2007

Более 25 % больных, которые ежедневно обращаются к врачам, имеют патологию дыхательных путей, а в амбулаторной педиатрической практике более 90 % заболеваний обусловлены острой инфекционной патологией органов дыхания. При этом именно этиотропная терапия указанных заболеваний — актуальная проблема современной медицины и фармации, имеющая огромное социальное значение.

Созданием первого антибиотика мир обязан ученым Э. Чейну, Г. Флори и А. Флемингу. Однако примечательно, что практически одновременно с явлением миру очищенного пенициллина и подтверждением его клинической эффективности Г. Абрахамом и Э. Чейном был описан и фермент, его разрушающий, — пенициллиназа (1940). Тем самым микроорганизмы ответили на интеллектуальный вызов человечества мощным оружием — включением механизмов развития устойчивости к антибиотикам, важнейшими из которых являются их ферментативное расщепление, модификация мишеней — точек приложения действия препарата, нарушение проницаемости наружной мембраны, активный обратный выброс антибиотика из микробной клетки во внеклеточное пространство [2, 3].

Сегодня проблема резистентности с полным основанием считается трудноразрешимой: микроорганизмы имеют значительное преимущество перед антибиотиками — представители микробного мира чрезвычайно быстро размножаются, что и способствует селекции штаммов с лекарственной устойчивостью.

Одним из важнейших постулатов рациональной антимикробной терапии должен быть тот, что антибиотик в эмпирическом стартовом выборе педиатра должен обладать не просто широким, а оптимальным спектром антимикробного действия, а назначение детям парентеральных антибиотиков на амбулаторном этапе в большинстве клинических ситуаций должно рассматриваться как архаизм, дань традициям начала эпохи антибактериальной терапии, когда в распоряжении врачей не было достаточного выбора эффективных препаратов для приема внутрь. При тяжелом же течении заболевания терапия должна начинаться с внутривенного введения антибиотика, а при улучшении клинического состояния пациента необходимо перейти в возможно более короткие сроки на пероральный путь приема антибиотика (ступенчатая терапия).

Критериями грамотного выбора антибиотика, как известно, являются: 1) терапевтическая эффективность, которая обусловлена чувствительностью возбудителя к препарату; 2) безопасность; 3) фармакоэкономическая обоснованность; 4) предотвращение селекции антибиотикорезистентных штаммов патогенов; 5) удобство для приема пациентом.

В связи с известным этиологическим спектром основных возбудителей внебольничных пневмоний и бронхитов в педиатрической практике представляется чрезвычайно актуальным использование именно тех антибактериальных препаратов, которые активны в отношении как типичных (особенно пневмококков и гемофильной палочки), так и атипичных, внутриклеточных возбудителей (особенно микоплазм и хламидий), ведущее значение при этом имеют макролиды.

Макролиды, используемые в клинической практике, классифицируют по строению лактонного кольца: 14-членные (природные: эритромицин, олеандомицин; полусинтетические: рокситромицин, диритромицин, кларитромицин), 15-членные (азитромицин), 16-членные (природные: спирамицин, азамицин, мидекамицин; полусинтетические: миокамицин, рокитамицин).

На протяжении многих десятилетий популярным антибиотиком группы макролидов в педиатрической практике был 14-членный макролид эритромицин, однако его низкая стабильность в кислой среде, плохое всасывание в желудочно-кишечном тракте и низкая биодоступность, быстрая элиминация, относительно небольшой спектр антибактериального действия и склонность к быстрой селекции резистентных микроорганизмов существенно ограничили его нынешнее применение. К тому же в настоящее время развилось достаточно большое количество эритромицинрезистентных штаммов пневмококка. Эти недостатки удалось преодолеть созданием новой генерации макролидов, прежде всего спирамицина [1, 4, 6, 9].

Спирамицин — природный антибиотик, полученный в 1954 году из грибка Streptomyces ambofaciens, первый представитель 16-членных макролидов, стабильный в кислой среде. Механизм антибактериального эффекта спирамицина обусловлен торможением синтеза белка в микробной клетке за счет связывания с 50S-субъединицей рибосомы. В отличие от 14-членных макролидов он способен соединяться не с одним, а с тремя доменами субъединицы, что объясняет более длительный антимикробный эффект.

Следует отметить такую важную для клинициста характеристику спирамицина, как способность накапливаться в паренхиме легкого, слизистой оболочке бронхов и трахеобронхиальном секрете. Концентрация спирамицина в тканях легкого значительно выше, чем в сыворотке крови. При этом создаются высокие концентрации антибиотика в альвеолярных макрофагах, нейтрофилах, что указывает на высокий уровень биодоступности данного препарата за счет его малой ионизации.

Спирамицин достигает высоких концентраций внутри клеток и медленно высвобождается из внутриклеточных структур, имеет высокие внутриклеточные концентрации, превышающие внеклеточные в 20–30 раз, что особенно важно при лечении инфекций, вызванных атипичными возбудителями. Он обладает выраженным постантибиотическим эффектом, который проявляется продолжением подавления роста бактерий при удалении антибиотика из инкубационной среды. Обладает активностью в отношении многих бактерий, устойчивых к эритромицину и другим 14-членным макролидам.

В отличие от других макролидов спирамицин не связывается с цитохромом Р450. Отсутствуют данные о лекарственном взаимодействии спирамицина с какими-либо другими лекарственными средствами. 14-членные макролиды более часто вызывают тяжелые нежелательные явления (дисфункцию желудочно-кишечного тракта и гепатиты), чем спирамицин. У спирамицина отсутствует сродство к мотилину, т.е. нет влияния на моторику кишечника, а также отсутствует активность в отношении Enterobacteriaceae, т.е. не характерны явления дисбиоценоза, что подчеркивает высокий профиль безопасности препарата.

Интересен «парадокс спирамицина»: как показали многие исследования, спирамицин in vivo более эффективен, чем in vitro (!). Причины этого явления следующие: высокие тканевые концентрации, высокий ингибирующий коэффициент, высокие внутриклеточные концентрации, цидное действие на внутриклеточных возбудителей, транспорт в очаги воспаления, усиление функций фагоцитарных клеток, синергизм действия спирамицина и фагоцитов, постантибиотический эффект, снижение адгезивных свойств кокков, супрессия Т-лимфоцитов, торможение образования интерлейкина-2 [11, 13, 14].

Современный интерес к макролидам, и в частности к спирамицину, связан прежде всего с изменением этиологического спектра возбудителей инфекций дыхательных путей: появлением атипичных микроорганизмов (Legionella spp., Chlamydia pn., Mycoplasma pn.), которые располагаются внутриклеточно. К тому же современные макролиды практически неуязвимы к действию бета-лактамаз. Еще одним бесспорным фактом, способствующим более частому назначению макролидов, является отсутствие к ним гиперчувствительности у большинства пациентов, что, безусловно, является преимуществом по сравнению с пенициллинами и цефалоспоринами.

В современных протоколах лечения острых заболеваний респираторного тракта макролиды, и в частности спирамицин, занимают важное место [3].

Так, при вирусной этиологии бронхита антибиотики не показаны. При бактериальной этиологии бронхита (пневмококк, гемофильная палочка, моракселла) препаратами выбора являются пенициллины, цефалоспорины или макролиды. При бронхите, вызванном микоплазмой или хламидиями, препаратами выбора являются макролиды. Так, профессор Г.А. Самсыгина (2001) пишет, что «при атипичных бронхитах, когда имеет место нормальная или субфебрильная температура, отсутствие отчетливой интоксикации и одышки, невыразительность физикальных данных при наличии упорного, сухого или непродуктивного коклюшеподобного навязчивого кашля, при затяжном течении бронхита — препаратами выбора являются макролиды».

При нетяжелой типичной внебольничной пневмонии у детей 1–6 лет препаратами выбора являются ингибиторозащищенные аминопенициллины, альтернативные препараты — оральные цефалоспорины или макролиды. При нетяжелой атипичной внебольничной пневмонии у детей 1–6 лет препаратами выбора являются макролиды, альтернативный препарат — триметоприм/сульфаметоксазол.

При нетяжелой типичной внебольничной пневмонии у детей 7–15 лет препаратами выбора являются ингибиторозащищенные аминопенициллины или макролиды, альтернативные препараты — оральные цефалоспорины или макролиды. При нетяжелой атипичной внебольничной пневмонии у детей 7–15 лет препаратами выбора являются макролиды, альтернативный препарат — доксициклин (у детей старше 8 лет).

Указанный протокол позволяет педиатру более свободно ориентироваться в выборе рационального современного антимикробного средства для эмпирического лечения бронхита или пневмонии у детей различного возраста, что повышает эффективность проводимого этиологического лечения и улучшает прогноз [3].

Антимикробную терапию следует продолжать до подавления жизнедеятельности возбудителя и его элиминации иммунологическими механизмами. Общее мнение большинства исследователей: при пневмониях лечение нужно продолжать по крайней мере 2–3 дня после достижения эффекта (снижение температуры, остановка прогрессирования процесса и т.д.), в большинстве случаев нетяжелую пневмонию лечат 7–10 дней (M. William Schwartz, Deborah L. Silver, 1997). Для лечения микоплазменных и хламидийных пневмоний рекомендуется применять антибактериальные средства 10–14 дней, а в случаях болезни легионеров — 21 день. В целом же рационально отказаться от категоричности относительно длительности курса антимикробного лечения: антибиотикотерапию следует проводить столько времени, сколько требует состояние больного, пока отмечается ее клинико-лабораторный эффект [3, 12].

В настоящее время накоплен большой опыт успешного использования спирамицина в лечении инфекций дыхательных путей у детей. В частности, профессор Л.С. Страчунский и соавт. (1995) указывают, что при внебольничной пневмонии, согласно данным, полученным в результате исследования спирамицина в 8 клиниках России, эффективность оказалась весьма высокой как при применении внутрь — 95 %, так и при использовании в виде ступенчатой схемы — 90 %. Среди выделенных патогенов преобладали S.pneumoniae, S.aureus и H.influenzae, чувствительные к спирамицину. Общая эффективность препарата, по данным многоцентрового исследования, составила более 90 % [5, 7, 8, 10].

Нами проанализированы эффективность и безопасность применения спирамицина (Ровацид в таблетках 1,5 млн МЕ производства ОАО «Фармак») у детей c бронхитом.

Известно, что Ровацид активен в отношении Streptоcoccus pn., метициллинчувствительных штаммов Staphylococcus, Branhamella catarhalis, Bordetella pertussis, Moraxella spp., Mycoplasma pn., Chlamydia spp., Legionella pn. и многих других возбудителей. После приема внутрь быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте, максимальная концентрация достигается через 1,5–3 часа, прием пищи не влияет на всасывание. В крови около 10 % препарата связывается с белками. Метаболизируется в печени, время полувыведения около 8 часов, выводится преимущественно с желчью, 10 % — с мочой.

Под нашим наблюдением находились 20 детей от 6 до 14 лет с диагнозом острого бронхита (11 девочек и 9 мальчиков), которые получали Ровацид производства ОАО «Фармак». Исследование проводилось на базе Киевской городской детской клинической больницы № 2. Известно, что именно бронхиты по распространенности занимают первое место среди бронхолегочной патологии: 75–250 случаев на 1000 детей в год (В.К. Таточенко, 2000).

Решение о начале антибактериальной терапии принималось на основании оценки тяжести состояния больного, выраженности интоксикационного синдрома и степени респираторных нарушений. Показаниями для назначения Ровацида у детей с установленным диагнозом острого бронхита в стационаре были: температура тела свыше 38 °С более 3 суток, выраженные аускультативные изменения, ухудшение состояния в последние дни наблюдения за ребенком на дому, отсутствие эффекта от проводимого амбулаторного лечения.

Рентгенологическое исследование до начала терапии проводилось по показаниям и было выполнено 12 (60 %) пациентам для исключения пневмонии.

Дозирование Ровацида у детей с массой тела более 20 кг — 1,5 млн МЕ на 10 кг массы тела в сутки в 2–3 приема внутрь. Также по показаниям применялись жаропонижающие, отхаркивающие средства, физиотерапевтические процедуры.

Оценку клинической эффективности Ровацида проводили по комплексу клинических показателей. Так, степень интоксикации оценивалась в условных баллах (у.б.): 0 — интоксикация отсутствует, 1 — легкая, 2 — среднетяжелая, 3 — тяжелая. Аускультативные данные при исследовании бронхолегочной системы оценены в условных баллах по следующей схеме: 0 — норма, 1 — жесткое дыхание, единичные хрипы, 2 — немногочисленные хрипы, 3 — многочисленные сухие, средне- или крупнокалиберные хрипы. Для оценки наличия и выраженности кашля (в у.б.) принято: 0 — отсутствие, 1 — редкий, 2 — частый, 3 — очень частый, болезненный кашель.

До начала терапии у всех детей состояние было оценено как среднетяжелое. На 3-и сутки у 15 (75 %) детей наблюдалось улучшение общего состояния, нормализация температуры тела. У 16 (80 %) детей на 5-е сутки и 19 (95 %) детей на 7-е сутки состояние расценивалось как удовлетворительное, отсутствовала интоксикация, температура тела нормализовалась, не выслушивались хрипы при аускультации. Кашель исчез или значительно уменьшился на 3-и сутки у 8 (40 %), на 5-е сутки — у 16 (80 %), на 7-е сутки — у 18 (90 %) детей.

До лечения степень интоксикации у детей была оценена в 48 у.б., на 3-и сутки — 7 у.б., на 5-е сутки — 3 у.б., на 7-е сутки — 1 у.б. Аускультативная картина: до лечения Ровацидом — 52 у.б., на 3-и сутки — 20 у.б., на 5-е сутки — 8 у.б., на 7-е сутки — 2 у.б. Кашель: до лечения Ровацидом — 40 у.б., на 3-и сутки — 22 у.б., на 5-е сутки — 10 у.б., на 7-е сутки — 4 у.б.

Нами отмечен параллелизм между положительной клинической динамикой и лабораторными данными (увеличенная СОЭ, лейкоцитоз, сдвиг лейкоцитарной формулы влево). Динамика СОЭ — до лечения 16,9 ± 1,3 мм/ч, на 7-е сутки — 6,2 ± 1,1 мм/ч, лейкоцитов в крови — до лечения 9,6 ± 0,5 х 10⁹/л, на 7-е сутки — 6,2 ± 0,6 х 10⁹/л, палочкоядерных нейтрофилов в крови — до лечения 4,9 ± 0,7 %, на 7-е сутки — 2,7 ± 0,3 %.

У 19 из 20 пациентов (95 %) курс антибиотикотерапии (Ровацид) был отменен на 7-е сутки. Контрольное рентгенологическое исследование было проведено 1 ребенку, при этом было отмечено улучшение картины, однако с учетом клинических данных требовалось продолжение лечения, ему был назначен второй курс антимикробной терапии.

Нами не отмечено побочных действий Ровацида, в том числе на желудочно-кишечный тракт. Аллергических реакций у детей, получавших Ровацид, также не выявлено.

Кроме продемонстрированной хорошей переносимости Ровацида, следует отметить его выгодность с позиций комплайенса и показателей фармакоэкономики.

Таким образом, макролиды, и в частности спирамицин, занимают центральное место в лечении инфекционной патологии органов дыхания у детей, а полученные данные о высокой клинической эффективности и хорошем профиле переносимости Ровацида производства ОАО «Фармак» позволяют рекомендовать его для применения в практике современной педиатрии.