Журнал «Здоровье ребенка» 1(4) 2007

Рост резистентности патогенной бактериальной флоры, наблюдаемый сегодня во многих странах мира, нередко малая эффективность антибактериальной терапии в лечении инфекционных заболеваний определяют поиск оптимальных противомикробных средств, обладающих высокими бактерицидными и бактериостатическими свойствами. Среди используемых в лечении бронхолегочных заболеваний, в частности внебольничных пневмоний, антибиотиков, к которым сохраняется высокая чувствительность этиологически значимой флоры, как внеклеточной (стрептококки, стафилококки, моракселла и др.), так и внутриклеточной (хламидии, микоплазма), пульмонологи отмечают фторхинолоны. Согласно инструкциям, их применение в детском возрасте не показано. В обзоре приводятся результаты исследований зарубежных авторов о возможном использовании фторхинолонов при тяжелом течении инфекционных заболеваний, в т.ч. пневмоний, у детей. Надеюсь на обсуждение данной проблемы как клиницистами, так и фармакологами на страницах журнала.

Внебольничная пневмония (ВП) всегда была инфекционной болезнью, потенциально опасной для жизни, особенно у детей раннего возраста и лиц с сопутствующими преморбидными заболеваниями (предшествующими или совпадающими по времени). Несмотря на мощный арсенал антибактериальных средств, повсеместно отмечается рост заболеваемости пневмонией у детей и ухудшение ее исходов [1]. Ряд пневмотропных патогенных микроорганизмов резко усилили свою устойчивость по отношению к защитным механизмам хозяина и действию антимикробных препаратов путем существования в своеобразном микроколониальном виде «biofilms», т.е. лабильной устойчивости возбудителей к антибактериальным и противовирусным препаратам с формированием сложных двух- и трехкомпонентных ассоциаций патогенов [2, 3]. Среди видов пневмоний особое значение сегодня придается внебольничным пневмониям, поскольку, по данным Американской торакальной ассоциации, они являются шестой среди главных причин смертности.

В Украине ежегодно заболевает пневмонией 200–250 тысяч человек. С 1990 по 1997 годы показатель смертности в нашей стране увеличился в городах с 6 до 11,7 случая на 100 тысяч населения, а в сельской местности — с 7,2 до 9,5. Ежегодно в Украине от разного вида пневмоний умирают 2–3 % пациентов. Вышеназванные показатели полностью сопоставимы с данными, которые характеризуют эпидемиологическую ситуацию по заболеваемости пневмонией в развитых странах мира. В частности, в США пневмонией ежегодно заболевают 2–4 миллиона взрослых, из которых около 700 тысяч подлежат госпитализации, 40–70 тысяч заболевших умирают.

Из-за многократного и нередко необоснованного назначения антибиотиков в мире растет частота инфекций, вызываемых микроорганизмами, ставшими малочувствительными к используемым антибиотикам. Проблема антибиотикорезистентности приблизилась к критическому уровню. До 35 % штаммов S.рneumoniae резистентны к препаратам пенициллинового ряда, 15 % — к макролидам. Развитие резистентности к антимикробным препаратам у многих бактериальных патогенов делает традиционную терапию малоэффективной, а это, в свою очередь, приводит к тому, что лечение инфекционного процесса становится более сложным и дорогостоящим. В формировании резистентности также играют роль растущее число пациентов с иммунодефицитами, введение новых, часто инвазивных медицинских технологий, делающих возможной более быструю передачу резистентных микроорганизмов, и мутации самих микроорганизмов. Проблема резистентности усугубляется из-за широкомасштабного применения антибиотиков в ветеринарной индустрии.

Быстрое повышение резистентности инфекционных агентов к антибактериальным средствам определяет трудности в лечении бактериальных инфекций и в детском возрасте. Особое значение имеют снижение чувствительности к пенициллинам и цефалоспоринам Streptococcus pneumoniae (устойчивость пневмококков к пенициллину и макролидам превышает 50 %), мультирезистентность Haemophilus influenzae, быстрое распространение резистентного к пенициллину Neisseria meningitidis. Все чаще обнаруживаются резистентные штаммы Staphylococcus aureus; во всем мире врачи сталкиваются с мультирезистентностью Enterobacteriaceae (так, увеличивается количество изолированных культур видов Klebsiella и Enterobacter, которые нечувствительны к цефалоспоринам третьего поколения). Развивается резистентность видов Salmonella и Shigella, в частности, к триметоприму и цефалоспоринам, энтерококков к ванкомицину, стрептококков группы А к макролидам; у пациентов со СПИДом выявляют мультирезистентный Mycobacterium tuberculosis. Более 60 % энтеробактерий резистентны ко всем цефалоспоринам, в том числе III–IV поколения.

В свете современных требований к антибиотикам, назначаемым при пневмониях, оптимальным следует считать препарат, обладающий следующими свойствами:

— антимикробной активностью против основных этиологически значимых бактериальных возбудителей;

— активностью против пенициллинрезистентных штаммов;

— устойчивостью к разрушающему действию бактериальных b -лактамаз;

— высокой концентрацией в респираторных слизистых оболочках;

— бактерицидным механизмом действия без усиления активности воспаления дыхательных путей;

— безопасностью и хорошей переносимостью;

— удобным режимом дозирования.

Многочисленные исследования сравнительной эффективности антибактериальных препаратов показали перспективность респираторных фторхинолонов (моксифлоксацин, ломефлоксацин, левофлоксацин, гатифлоксацин, гемифлоксацин, спарфлоксацин, ципрофлоксацин), обладающих улучшенной фармакокинетикой, широким спектром активности, включающим основные этиологически значимые микроорганизмы при пневмониях, в т.ч. атипичные, низким уровнем резистентности к ним микроорганизмов.

Важным свойством антибиотика является его способность проникать в бронхиальный секрет и накапливаться в слизистой оболочке. Респираторные фторхинолоны обеспечивают высокую концентрацию в бронхиальном секрете и внутри клеток. Накопление препарата в бронхиальном секрете создает оптимальные условия для микробной эрадикации внеклеточных патогенов, а его высокая концентрация внутри клеток может приобретать особое значение при вероятности этиологической роли атипичных микроорганизмов (Chlamydia pneunoniae).

При сравнительном анализе левофлоксацина и цефалоспорина цефаклора клиническая эффективность отмечена в 92 % случаев в обеих группах, а бактериологическая — в 94 % и 87 % соответственно. Клинические исследования по изучению эффективности левофлоксацина в лечении пневмоний, включая осложненные случаи, выявили преимущество левофлоксацина по сравнению с цефуроксимом аксетилом и цефаклором. Показана невысокая (до 2 %) резистентность S.pneumoniae к левофлоксацину и отсутствие резистентности у H.influenzae и M.catarrhalis [4].

Важным преимуществом респираторных фторхинолонов является их высокая эрадикационная способность, что с позиций значения микробной эрадикации позволяет считать препараты этой группы оптимальными в лечении пневмоний. При сравнительной оценке степени эрадикации на фоне терапии респираторными фторхинолонами (спарфлоксацин, ципрофлоксацин, гатифлоксацин, левофлоксацин) и цефуроксимом аксетилом установлено, что микробная эрадикация для S.pneumoniae составляла соответственно 100 % и 77 %, для H.influenzae — 96 % и 86 %, а для M.catarrhalis — 92 % и 89 % [5].

Антибиотики группы хинолонов появились в 1962 году. Введение атома фтора в положение С6 молекулы хинолина позволило создать фторхинолоны. Препараты этой группы применяются в клинической практике с начала 80-х годов, и в настоящее время наряду с цефалоспоринами они занимают ведущее место в лечении больных с бактериальными инфекциями. Опыт применения левофлоксацина более чем у 150 млн человек во всем мире показал очень низкие цифры возникновения резистентности к ним — около 0,8 %.

Препараты класса фторхинолонов обеспечивают высокую активность в отношении устойчивых, в том числе полирезистентных штаммов микроорганизмов. Разработка и внедрение в клиническую практику фторхинолонов в определенной степени связаны с открытием роли бактерии Legionella pneumophilia, ростом числа антибиотикорезистентных форм микроорганизмов, таких как, например, S.pneumoniae, H.influenzae, M.сatarrhalis, развитием устойчивости к пенициллинам, позже — к макролидам и тетрациклину. В настоящее время наиболее активными при инфекциях, в том числе при тяжелых, угрожающих жизни пациента состояниях, а также у иммуноскомпрометированных больных следует считать новые фторхинолоны.

Критериями выбора того или иного нового фторхинолона могут служить сравнительная фармакодинамика и противомикробная, в т.ч. пневмококковая активность. Получены данные, что при введении в клиническую практику новых фторхинолонов летальность от внебольничной пневмонии снизилась на 36 %, тогда как под влиянием новых макролидов эта цифра составила 26 %.

Детский возраст (до 18 лет) является официальным противопоказанием к применению фторхинолонов. Это противопоказание основано на результатах экспериментальных исследований, в которых все хинолоны (не только фторированные) вызывали артропатию у молодых животных. В экспериментах на животных хинолоны вызывали развитие медленно прогрессирующей артропатии, характеризующейся появлением заполненных жидкостью пузырей, трещин и эрозий в суставах [6]. Однако имеющийся опыт применения фторхинолонов в медицине не позволяет выявить их выраженную хондротоксичность у детей. Несмотря на официальный запрет, в реальной педиатрической практике фторхинолоны применяют достаточно широко. Например, в США ежегодно выписывается примерно 14 тыс. курсов лечения фторхинолонами детям младше 10 лет, еще 28 тыс. курсов — детям от 10 до14 лет и более 140 тыс. курсов — от 15 до 17 лет [7]. Это обусловлено как фармакодинамическими и фармакокинетическими достоинствами этого класса антибиотиков, так и нарастающим уровнем антибиотикорезистентности к антибактериальным препаратам других групп. К достоинствам фторхинолонов относятся очень широкий спектр действия, благоприятные фармакокинетические свойства и оригинальный механизм действия (угнетение ДНК-гиразы и топоизомеразы IV, ферментов, отвечающих за репликацию бактериальной ДНК), обеспечивающий их активность в отношении антибиотикоустойчивых, в т.ч. полирезистентных штаммов микроорганизмов. К самим фторхинолонам устойчивость развивается относительно медленно, так как для ее возникновения необходимы множественные мутации в нескольких генах [8].

Первым препаратом из класса хинолонов, появившимся на фармацевтическом рынке, была налидиксовая кислота. При ее доклиническом изучении, так же как и при последующем исследовании фторированных хинолонов, у молодых животных наблюдались хондротоксические эффекты, однако они проявлялись при введении препарата в дозах от 250 до 1000 мг/кг/сут., т.е. значительно превышающих рекомендуемые терапевтические [9]. Налидиксовая кислота была разрешена для применения у детей начиная с 2 лет и широко использовалась в педиатрии на протяжении нескольких десятилетий. Другие нефторированные хинолоны (оксолиниевая и пипемидиевая кислоты) также были разрешены для применения в педиатрии. При этом случаев тяжелого, тем более необратимого повреждения ткани хряща у детей при их применении не было выявлено [10, 11]. Клинические и рентгенологические признаки поражения суставов у детей, получавших налидиксовую кислоту, не удалось обнаружить и в целенаправленных исследованиях с периодом наблюдения от 3 до 12 лет [12, 13].

Появившийся на фармацевтическом рынке в конце 1980-х гг. золотой стандарт фторхинолонов ципрофлоксацин, несмотря на официальное противопоказание к применению в педиатрии, практически сразу же стал назначаться детям прежде всего для лечения острых бронхолегочных осложнений муковисцидоза, вызванных Pseudomonas spp. В 1989 г. с учетом потенциальной пользы от применения фторхинолонов при тяжелых инфекциях у детей и их относительно широкого применения по незарегистрированным показаниям FDA разрешило проведение клинических исследований ципрофлоксацина в педиатрии. В настоящее время база данных о безопасности ципрофлоксацина компании «Bayer» содержит сведения о более чем 4,5 млн пациентов младше 18 лет, получавших препарат [7]. Анализ этих данных позволяет прийти к заключению, что профиль побочных реакций ципрофлоксацина у детей аналогичен таковому у взрослых [14]. К специфическим побочным эффектам ципрофлоксацина в педиатрии, возможно, относится зеленоватая окраска зубов, описанная у двух детей [15].

Влиянию фторхинолонов (преимущественно ципрофлоксацина) на опорно-двигательный аппарат было посвящено несколько литературных обзоров. Мировой опыт лечения 634 детей (в основном с муковисцидозом) ципрофлоксацином был впервые представлен в обзоре V. Chysky и соавт. [16]. Легкие артралгии, исчезавшие после прекращения лечения, отмечены у 18 девочек подросткового возраста. Частота артралгий существенно не отличалась от таковой у детей, получавших другую терапию.

B. Hampel и соавт. проанализировали данные о безопасности применения ципрофлоксацина у 1795 детей, получивших в общей сложности 2030 курсов лечения препаратом [17]. В целом побочные эффекты зарегистрированы примерно у 11 % пациентов, получавших ципрофлоксацин внутрь, и у 19 % при внутривенном применении. Наиболее часто встречались побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта. Обратимые артралгии, преимущественно слабо или умеренно выраженные, наблюдались у 31 ребенка, их частота составила 1,5 %.

В другом ретроспективном когортном исследовании, также включавшем более 1700 детей, не было выявлено ни одного случая острого артрита или других хондротоксических проявлений, которые можно было бы связать с применением ципрофлоксацина [18]. В нескольких исследованиях для оценки изменений в суставах при лечении фторхинолонами применяли магнитно-ядерно-резонансный метод. Так, в исследовании U.B. Schaad и соавт. не было найдено значительных изменений в суставах у 18 детей, получивших 3-месячный курс ципрофлоксацина, ни в период лечения, ни при последующем наблюдении в течение 4–6 месяцев [19]. Отсутствие поражений суставов было подтверждено с помощью функциональных тестов и лабораторных анализов. При посмертном исследовании суставов у двух больных муковисцидозом, получивших несколько курсов ципрофлоксацина, проявлений хондротоксичности также не выявлено [20].

Негативного влияния ципрофлоксацина на скорость роста детей не обнаружено и в исследовании, включавшем 18 новорожденных с сепсисом, вызванным антибиотикорезистентными микроорганизмами, и 9 здоровых детей [21]. В течение 42 месяцев наблюдения скорость роста достоверно не отличалась у 9 детей, получавших ципрофлоксацин в дозе 20 мг/кг/сут., 9, получавших цефотаксим, и у здоровых детей, не получавших никаких антибактериальных препаратов.

Результаты проспективного сравнительного исследования трех монофторхинолонов (ципрофлоксацина, офлоксацина и пефлоксацина) у 144 детей (0,5–16 лет) с муковисцидозом и 37 детей (1,75–15 лет) с апластической анемией свидетельствуют, что артропатии при применении фторхинолонов не сопровождаются морфологическими изменениями хряща и полностью саморазрешаются в течение 7–180 дней после прекращения лечения [22]. Риск развития артропатии не был связан с продолжительностью лечения фторхинолонами, но зависел от возраста детей, нозологии и применяемого препарата.

В открытом многоцентровом исследовании изучены эффективность и побочные реакции на фоне применения левофлоксацина у 205 детей в возрасте от 6 месяцев до 4 лет с острым средним отитом и высокой вероятностью рецидивов. Полная эрадикация возбудителя из жидкости среднего уха отмечалась у 88 % детей, у 4 % из них отмечалась рвота [23].

В целом в клинических испытаниях частота артралгии у детей при применении ципрофлоксацина не отличалась от таковой при применении контрольных нехинолоновых антибиотиков [24]. Такие же результаты получены и при анализе базы данных, содержащей сведения о пациентах младше 19 лет, получавших фторхинолоны или азитромицин [25]. Поражения сухожилий или суставов в течение 60 дней после назначения антибиотика наблюдались у 0,82 % пациентов, получавших офлоксацин (13 из 1593) и ципрофлоксацин (37 из 4531), и у 0,78 % (118 из 15073), получавших азитромицин. Относительный риск развития поражения сухожилий или суставов при лечении фторхинолонами составил по отношению к лечению азитромицином 1,04.

Таким образом, данные проспективных и ретроспективных исследований позволяют предположить, что фторхинолоны не приводят к существенному повышению частоты поражений опорно-двигательного аппарата у детей, причем эпизоды артралгий, наблюдающиеся при лечении антибиотиками этой группы, носят обратимый характер. Наиболее хорошо изученным из препаратов фторхинолонов в клинических исследованиях и при применении в широкой медицинской практике является ципрофлоксацин. В 2004 г. он был разрешен FDA для лечения осложненных инфекций мочевыводящих путей в педиатрии в случае, когда отсутствуют более безопасные альтернативы. До этого ципрофлоксацин был одобрен для профилактики сибирской язвы у детей, подвергшихся ингаляционному воздействию возбудителя. Ушные капли ципрофлоксацина разрешены для применения у детей начиная с одного года.

Риск применения фторхинолонов в педиатрии окончательно не определен, хотя на основании имеющихся данных он не представляется высоким. В то же время рост резистентности возбудителей различных инфекций все чаще не оставляет врачам другого выбора. Хотя использование фторхинолонов в педиатрии не рекомендовано, вместе с тем в некоторых случаях, при тяжелом течении инфекции, возможно их назначение, особенно когда неэффективны антибиотики других групп, а также у иммунокомпрометированных больных. Фторхинолоны III поколения («респираторные») могут быть потенциально полезны детям с инфекциями дыхательных путей и ЛОР-органов, вызванных резистентными штаммами S.pneumoniae. Ожидается, что в скором времени будет разрешено применение левофлоксацина для лечения внебольничной пневмонии у детей [26]. Длительные клинические наблюдения за результатами применения ципрофлоксацина и других фторхинолонов в России (офлоксацин, пефлоксацин, норфлоксацин, тровафлоксацин) у детей при тяжелых генерализованных формах бактериальных заболеваний выявили их высокую эффективность, и, что не менее важно, было засвидетельствовано отсутствие повреждающего действия препаратов на суставные хрящи, рост и развитие детей после проведенной терапии, включая и данные катамнеза при наблюдении за пациентами более 9 лет [27–29]. В 2005 году в России утверждена инструкция по применению препарата ципробай (ципрофлоксацин), в которой предусмотрено использование ципрофлоксацина при тяжелых инфекциях и у детей перорально и внутривенно (регистрационный номер П№13670/01 и П№13870/02). То есть появилась «юридическая» возможность использовать фторхинолоны в терапии опасных инфекций у детей на основе новых утвержденных инструкций по применению препарата ципробай перорально или внутривенно. С учетом накопленных с 1986 г. данных по применению фторхинолонов в педиатрии обоснована разработка специальных методических рекомендаций, определяющих показания, условия применения и дозы для детей и подростков в клинике. Кроме ципрофлоксацина, это касается офлоксацина, левофлоксацина и норфлоксацина; дополнительного изучения требуют новые фторхинолоны (гатифлоксацин, моксифлоксацин и др.).

На сегодняшний день ни при одной инфекции фторхинолоны не могут рассматриваться в педиатрии в качестве препаратов первого ряда. Вместе с тем высокая чувствительность к ним большинства грамотрицательных, грамположительных и атипичных микроорганизмов, низкий уровень их резистентности к данной группе антибиотиков, эффективность применения, особенно в случаях тяжелого течения инфекционного процесса, и отсутствие, как показывают многочисленные исследования, явных артрохондропатологических нарушений у детей на фоне их применения определяют необходимость определения показаний к их использованию.