Журнал «Здоровье ребенка» 1(4) 2007

Введение

Ядерный фактор транскрипции NF-κB (nuclear factor-κB, ядерный фактор-каппа-В) экспрессируется практически во всех клетках организма и участвует во многих физиологических и патологических процессах, регулируя транскрипцию более 150 генов [51, 65, 148]. Активация инфекционными агентами Toll-подобных рецепторов (TLR) эпителиоцитов, макрофагов, нейтрофилов респираторного тракта индуцирует фактор транскрипции NF-κB, который играет центральную роль в регуляции активности генов, участвующих в развитии процессов воспаления, иммунного ответа, апоптоза клеток, репарации тканей [21, 75, 103, 136].

Характеристика семейства фактора транскрипции NF-κB

Семейство NF-κB, которое впервые было идентифицировано в 1986 году R. Sen и D. Baltimore [113], представляет группу Rel-белков — c-Rel, RelA (p65), RelB, NF-κB₁ (p50 и его прекурсор p105) и NF-κB₂ (p52 и его прекурсор p100) [89]. Первоначально NF-κB был определен как фактор быстрой пролиферации и матурации В-лимфоцитов [88]. Молекулы Rel-протеинов характеризуются наличием в N-терминальном регионе консервативного гомологичного Rel-домена (RHD), образованного примерно 300 аминокислотными остатками и включающего в себя последовательности ядерной локализации (NLS), димеризации и ДНК-связывающий регион. RHD опосредует взаимодействие с ингибирующими белками I k B, димеризацию субъединиц NF-κB, их транслокацию в ядро клетки. При помощи RHD-региона Rel-белки фиксируются на ДНК, связываясь с консенсусной последовательностью GGGAATTCCC промотора различных генов-мишеней. Белки c-Rel, RelB и RelA в С-терминальном регионе имеют негомологичный трансактивирующий домен, который индуцирует транскрипцию генов-мишеней. Rel-белки, находясь в гетеродимерной форме, являются активаторами, а в гомодимерной (p50/p50 и p52/p52) — репрессорами генов [17]. Экспрессия различных Rel-белков имеет тканевые особенности, так p50, p65 представлены в клетках практически всех тканей организма, а NF-κB₂, Rel-B и c-Rel содержатся только в лимфоцитах и клетках лимфатической ткани [24].

Гены, кодирующие Rel-белки, расположены на различных хромосомах. Так, ген C-Rel расположен на хромосоме 2 (2p13-p12), ген RelA (p65) — на хромосоме 11 (11q13), ген RelB — на хромосоме 19 (19q13.32), ген NF-κB₁ (p50 и его прекурсор p105) — на хромосоме 4 (4q24) и ген NF-κB₂ (p52 и его прекурсор p100) — на хромосоме 10 (10q24).

Активация факторов транскрипции NF-κB

В неактивной форме B/Rel-димеры связаны с ингибирующими IκB-белками, которые представлены протеинами IκBα, IκBβ, IκBγ, IκBε, IκBζ, Bcl-3 и С-терминальными регионами прекурсоров p105, p100. Они, взаимодействуя с NF-κB через множественные повторы анкирина, ингибируют его ДНК-связывающую активность и маскируют NLS Rel-белков, подавляя ядерный импорт [13, 19, 17, 24, 51, 89, 144, 146, 147]. Кристаллографический анализ молекулярных структур IκBб, IκBв, p65/p50, p65/c-Rel показал, что белки IκB маскируют NLS только белка р65, оставляя NLS белка р50 открытыми [141].

Различают три варианта последовательных событий, приводящих к активации NF-κB: классический, альтернативный и р105 пути. Классический (канонический) путь активации NF-κB индуцируется патоген-ассоциированными молекулярными структурами (РАМР), фактором некроза опухоли (TNF), IL-1в, CD40; альтернативный — Lta1, Ltb, CD40L, BAFF, RANKL; нетипичный р105 — РАМР (LPS), TNF, IL-1, р105 [5, 7, 35, 42, 89, 97, 98, 135].

Классический путь активации NF-κB (рис. 1) является основным сигнальным каскадом, участвующим в развитии процесса воспаления респираторного тракта, ключевая роль которого принадлежит активации IκB-киназного комплекса (IKK) [44, 94, 112]. Взаимодействие То11-подобных рецепторов (TLR2, TLR4, TLR5, TLR6, и TLR9) и/или TNF-рецепторов 1, 2 (TNFR-1, TNFR-2) эпителиоцитов, альвеолярных макрофагов, макрофагов, дендридных клеток респираторного тракта с лигандами приводит к возбуждению митоген-ассоциированных киназ (MEKK1, MEKK3 и TAK1), целью фосфорилирующей активности которых является киназа IKK. IκB-киназный комплекс состоит из 2 киназных каталитических субъединиц (IKKα, IKKβ) и неферментного регулирующего компонента IKK-γ/NEMO [8, 64, 66, 67, 103]. В результате фосфорилирования ингибирующей субъединицы IKK-γ/NEMO IκB-киназы появляется киназный димер IKKα/IKKβ с выраженной активностью к ингибирующим IκB-белкам [21, 44, 63, 68, 96, 117, 142].

Необходимо отметить, что трансдукция сигнала возбуждения рецепторов TNF (TNFR) сопровождается инициацией процесса апоптоза [7, 133]. Запуск механизмов апоптоза предопределен тем, что при возбуждении TNFR-1 активируется его цитоплазматический смертельный домен, содержащий адаптерный белок TRADD (TNFR-associated death domain) и RIP-1 (receptor intracting protein), которые (в зависимости от компонентов белково-белковых взаимодействий) могут сформировать два молекулярных комплекса. Взаимодействие протеинов TRADD, RIP-1 с фактором TRAF2 (фактором-2, ассоциированным с рецептором фактора некроза опухоли) ведет к образованию комплекса I, который активирует фактор транскрипции NF-κB. Взаимодействие с адаптерной молекулой FADD (Fas-associated death domain) приводит к формированию комплекса II, который активирует прокаспазу-8 и прокаспазу-10 [87, 115].

Возбуждение рецепторов Т- и В-лимфоцитов ведет к активации IKK, характерным для них Carma1/Bcl-10/MALT1 путем. Так, взаимодействие рецептора Т- и В-лимфоцитов с лигандом приводит к формированию высоко организованного мембраносвязанного комплекса — иммунологического синапса, центральная зона которого представляет супрамолекулярный кластер активации (SMAC) [16, 126]. SMAC обуславливает фосфорилирование множества промежуточных компонентов, в частности фосфатидилинозитол 3-киназы (PI3K), Act, фактора обмена гуанинового нуклеотида Vav-1 семейства Rho, киназ семейств Src (Lck), Syc (ZAP-70), Tec Т-лимфоцитов, которые активируют адаптерные молекулы (SLP-76, Lat и Grb2), играющие главную роль в организации супрамолекулярного сигнального комплекса [6, 81, 123]. В свою очередь Lck, ZAP-70, SLP-76, Akt, PI3K, Vav-1 и малые GTPазы Rac участвуют в активации киназы нового субсемейства серин/треониновых протеинкиназ С (PKC) — PKCθ[57, 82]. Активная протеинкиназа РКСθ при помощи Carma-1 (caspase-recruitment-domain-containing membrane-associated guanylate kinase 1) связывается с белком Bcl-10, подготавливая его к фосфорилированию RIP2. Фосфорилированный протеин Bcl-10 взаимодействует с каспазоподобной протеазой MALT-1, которая в последующем активирует IKK [22, 100, 108, 135].

Комплекс IKKα/IKKβ фосфорилирует серин (Ser³², Ser³⁶) протеинов IκB, освобождая NLS белков Rel от их маскирующего влияния. После IKK-зависимого фосфорилирования IκB (кроме Bcl-3) взаимодействует с убиквитин-лигазным комплексом SCFβ-TrCP, подвергается полиубиквитинированию и разрушается под воздействием 26S протеасомы. В результате классического пути активации NF-κB образуется активный фактор транскрипции гетеродимер p65/p50 [17, 24, 51]. Белок IκB Bcl-3 может не только ингибировать факторы транскрипции NF-κB, но и, связываясь с Rel-протеинами p50, p52, образовывать комплексы, обладающие трансактивностью. Показано, что при поражении респираторного тракта наблюдается значительное повышение содержания Bcl-3 в паренхиматозных клетках легкого [41]. Димеры фактора транскрипции NF-κB после демаскирования NLS приобретают способность перемещаться через поры кариолеммы (NPC) в ядро клетки. Относительно недавно было установлено, что протеины IκBα, IκBε могут маскировать в димере только одну NLS, а IκBβ — две NLS. В связи с чем комплексы NF-κB/IκBβ и NF-κB/IκBε могут совершать конститутивные перемещения в ядро клетки, а комплекс NF-κB/IκBβ не обладает конститутивной способностью к ядерному перемещению [84].

Димерная молекула NF-κB перемещается в ядро клетки и возбуждает транскрипцию генов-мишеней. Последние исследования показали, что неактивные факторы транскрипции NF-κB постоянно курсируют из цитоплазмы в ядро клетки и обратно. Молекулярным субстратом данного феномена, получившего название «шаттлинг», являются постоянно открытые последовательности NLS протеина p50 и последовательности ядерного экспорта (NES), присутствующие на IκBα и p65 [40, 54]. Однако поскольку мощность механизмов ядерного экспорта преобладает над потенцией импорта, ядерная локализация неактивного комплекса NF-κB может быть обнаружена только при супрессии ядерного экспорта, например, лептомицином B [72, 131].

Ингибирующие IκB-белки, подобно Rel-протеинам, курсируют между цитоплазмой и ядром клетки [72]. Деградация IκB-протеина индуцирует протеинкиназу. А (PKA), которая, фосфорилируя сериновый остаток (Ser²⁷⁶) белка p65, обусловливает его последующее взаимодействие с транскрипционными коактиваторами CBP, p300 и связывание с ДНК [127].

При возбуждении по крайне мере трех представителей суперсемейства TNFR-CD40, рецептора лимфотоксина Я(LT_ЯR), BAFF-R (B-cell-activating-factor receptor) активация NF-κB проходит по альтернативному пути, который характеризуется индукцией NF-κB-индуцируемой киназой (NIK) киназной субъединицы IKKб, которая после активации фосфорилирует димер RelB/p100 с образованием димера RelB/p52. Димер RelB/p52 перемещается в ядро клетки и взаимодействует с энхансерами промотора генов-мишеней (RelB/p100 => фосфорилирование IKKα => RelB/p52 => транслокация в ядро и взаимодействие с ДНК). Альтернативный путь активации NF-κB характерен для специфического иммунного ответа и приводит к индукции генов, ответственных за синтез цитокинов (BAFF/Blys), хемокинов (BLC, SLC, SDF-1, ELC) и генов, участвующих в лимфоидном органогенезе (PNAd, GlyCAM-1) [21, 55, 139, 142].

Путь р105 представляет следующую последовательность событий: р105/p105 => фосфорилирование IKK => p50/p50 => транслокация в ядро и взаимодействие с ДНК [89].

Установлено, что взаимодействие гетеродимера p65/p50 с коактиваторами сопровождается ацетилированием остатков лизина (Lys⁸, Lys¹²) гистонового белка H4 нуклеосом, приводящим к изменениям пространственной структуры промоторной области гена, в частности гена гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF) [58], и создающим благоприятные условия для функционирования РНК-полимеразы II [26–29, 46, 51, 102].

Коактиватор CBP может ацетилировать не только «хвосты» гистоновых белков, но и определенные остатки лизина на протеине p65. Гистоновые деацетилазы HDAC1 и HDAC2 в состоянии деацетилировать NF-κB, что способствует его ассоциации с ядерно-расположенными ингибирующими белками IκB и, как следствие, ядерному экспорту [29, 46].

Для возбуждения различных генов-мишеней необходимы определенные представители семейства фактора транскрипции NF-κB [52]. Активация фактора транскрипции NF-κB ведет к неоднозначным патофизиологическим конечным результатам. Показано, что различные стимулы активируют определенные комбинации димера фактора транскрипции NF-κB; один и тот же стимул из-за различной динамики деградации IκB-белков может привести к активации транскрипции совершенно разные совокупности генов [44, 53, 109].

Роль факторов транскрипции NF-κB при инфекционно-воспалительных заболеваниях респираторного тракта

При инфекционно-воспалительных заболеваниях респираторного тракта Rel-белки непосредственно участвуют в активации синтеза факторов, обладающих противоинфекционной активностью. Под влиянием факторов транскрипции NF-κB в эпителиальных и других клетках слизистой оболочки респираторного тракта усиливается синтез iNOS [107, 140] и таких антимикробных пептидов, как β-дефенсины [128], коллектины (SP-A, SP-D) [74].

NF-κB играет главную роль в регулировании транскрипции генов, участвующих в реализации процессов воспаления, иммунного ответа, апоптоза клеток, контроля пролиферации и дифференцировки лимфоцитов, репарации тканей в респираторном тракте, так же и в других органах [15, 21, 24, 64, 71, 75, 79, 80, 111, 136, 138]. Экспериментально было показано: мыши с нокаутными генами компонентов NF-κB имеют выраженные нарушения иммунной системы (табл. 1).

Считают, что факторы транскрипции NF-κB занимают центральное место в патогенезе воспалительного процесса органов дыхания. Установлено, что уровень трансактивности NF-κB эпителиоцитов, макрофагов и нейтрофилов определяет характер и выраженность процесса воспаления в респираторном тракте [31, 41, 99].

В основе регуляции активности воспалительного процесса респираторного тракта лежит сложный баланс провоспалительных и противовоспалительных медиаторов [10].

Факторы транскрипции NF-κB NF-κB индуцируют достаточно большое количество генов, ответственных за синтез молекулярных структур, которые участвуют в развитии воспалительного процесса. Так, под влиянием NF-κB усиливается продукция:

1) цитокинов — IL-1β, IL-2, IL-6, IL-12, IL-18, TNF-α, TNF-β, LTα, LTβ, гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF), гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF), интерферона-β, интерферона-γ;

2) хемокинов — GROα, GROβ, GROγ, IL-8, интерферон-γ-индуцируемого протеина 10 kDa (IP-10, CXCL10), макрофагального воспалительного протеина-1α(MIP-1α, CCL3), макрофагального воспалительного протеина-1β(MIP-1β), регулятора активации нормальной Т-клеточной экспрессии и секреции (RANTES, CCL5);

3) адгезинов — Е-селектина, межклеточной адгезионной молекулы-1 (ICAM-1, CD54), межклеточной адгезионной молекулы-2 (ICAM-2, CD102), адгезионной молекулы I сосудистого эндотелия (VCAM-1), эндотелиальной молекулы адгезии лейкоцитов (ELAM), адгезионной молекулы I клеток слизистых оболочек (MACAM-1);

4) острофазовых белков — С-реактивного протеина, сывороточного амилоид А протеина; В, С3, С4 факторов комплемента, липополисахарид-связывающего белка (LBP), кислого α1-гликопротеина;

5) иммунорегуляторных молекул — κ легких цепей иммуноглобулинов, инвариантных цепей;

6) костимулирующих молекул CD80, CD86 на антигенпрезентирующих клетках;

7) антигенов I и II класса HLA системы;

8) β2-микроглобулина;

9) α- и β-рецепторов T-клеток;

10) транспортера, ассоциированного с процессингом антигена;

11) индуцибельных ферментов — нитрооксидсинтетазы, циклооксигеназы-2, фосфолипазы А₂;

12) металлопротеиназ экстрацеллюлярного матрикса (ММР) и др. [17, 26, 37–39, 43, 48, 60, 67, 75, 76, 92–94].

Гиперактивация фактора транскрипции NF-κB ведет к неуправляемому с резко выраженной активностью процессу воспаления [20, 101].

Показано, что фармакологическая супрессия NF-κB во время острого поражения легкого подавляет экспрессию iNOS, циклооксигеназы II, H1 гистаминового рецептора, рецептора тромбоцит-активирующего фактора, рецепторов брадикинина В1 и B2, блокируя развитие воспаления в легочной ткани [12, 86, 99]. Большинство современных ингибиторов воспалительного процесса (IL-10, глюкокортикостероиды, нестероидные противовоспалительные средства) подавляют активность NF-κB. В настоящее время разрабатываются новые противовоспалительные лекарственные средства, основными механизмами действия которых являются: ингибиция IKK, непосредственное воздействие на NF-κB, супрессия импорта димеров NF-κB в ядро клетки и модуляция посттранскрипционных процессов [47, 63, 68, 99, 129, 131, 145].

Регуляция продукции противовоспалительных медиаторов до настоящего времени остается малоизученной. Клетками тканей респираторного тракта продуцируются медиаторы IL-4, IL-10, IL-11, IL-13, трансформирующий фактор роста β (TGF-β) и секретируемые рецепторы (рецепторы TNF p55, p75, IL-1RA; IL-18-связывающий протеин), обладающие противовоспалительной активностью. Из данной группы основными регуляторами воспалительного процесса в легких, ингибирующими активность NF-κB, являются IL-10, IL-13 и IL-1RA [41]. Показано, что IL-10, IL-13 подавляют перемещение NF-κB в ядро клетки, предотвращая деградацию ингибирующих белков IκB [73], IL-10 ингибирует активность IKK, ДНК-связывающую активность NF-κB [110]. Относительно недавно было показано, что экспрессия NF-κB1 в дендритных клетках инициирует продукцию IL-4, IL-5 и IL-13 [36].

Факторы транскрипции NF-κB участвуют в процессах созревания и активации Т- и В-лимфоцитов, предопределяя развитие специфического иммунного ответа [62, 77].

Факторы NF-κB активируют гены, определяющие состояние антиоксидантной системы, которая играет важную роль при заболеваниях органов дыхания. Так, при активации NF-κB происходит усиление синтеза антиоксидантных ферментов — γ-глутамилцистеинсинтетазы (γ-GCS), тиоредоксина, митохондриальной супероксиддисмутазы марганца (MnSOD), которая защищает клетки от TNF-индуцированной цитотоксичности, тяжелой цепи ферритина (FHC), глутатионтрасферазы и металлотионина [2, 33, 34, 85, 102]. В то же время активные радикалы кислорода увеличивают ассоциацию между протеином p65 и коактиватором CBP, а тиоловые антиоксиданты N-ацетилцистеин и глутатион подавляют активность NF-κB. Исключение составляет тиоредоксин, который оказывает дуальное действие на активность NF-κB. В цитоплазме эпителиоцитов респираторного тракта он ингибирует NF-κB, перемещаясь же в ядро клетки, усиливает его транскрипционную активность, в частности, по отношению к гену, ответственному за синтез IL-8 [3, 49, 50, 61, 83, 95, 104, 125].

Фактор транскрипции NF-κB регулирует продукцию транспортного белка аквапорина V (AQPV) [136]. Особый интерес вызывают данные, свидетельствующие о том, что повышение активности синтеза AQPV предупреждает развитие бронхоконстрикции. Известно, что аквапорины представляют специализированные трансмембранные протеиновые каналы для транспорта молекул воды В респираторном тракте экспрессируются четыре (AQP1, AQP3, AQP4, и AQP5) из 11 известных аквапоринов. AQP5 локализуется на апикальной поверхности мембраны альвеолоцитов I типа, секреторных клеток подслизистых желез слизистой оболочки носоглотки и проксимальных отделов бронхиального дерева. Дефицит AQP5 сопровождается гиперчувствительностью респираторного тракта к действию ацетилхолина [70].

NF-κB активно участвует в регуляции процесса апоптоза, который при заболеваниях органов дыхания выполняет три основных саногенетических функции: 1) элиминирует пораженные клетки; 2) ликвидирует последствия пролиферативных процессов; 3) подавляет активность воспалительного процесса [122]. Однако неуправляемый апоптоз может привести к невосполнимым клеточным потерям и нарушениям функции органов и систем организма (вплоть до несовместимых с жизнью). При активации NF-κB классическим путем индуцируются противоапоптотические механизмы практически во всех клетках, а при активации NF-κB альтернативным путем — пре-В-клеток [45, 66, 71, 114, 130]. Влияние NF-κB на процесс апоптоза клеток реализуется через регуляцию активности генов, ответственных за синтез c-IAP-1, c-IAP-2, Fas лигандов, c-Myc, p53, циклина D1 [14, 119, 134]. Индукция NF-κB подавляет DR (death receptor)-ассоциированный и митохондриальный пути активации апоптоза [83, 121]. Фактор NF-κB индуцирует синтез противоапоптотических протеинов — FLIP (FLICE (FADD-like IL-1β-converting enzyme) — ингибирующего протеина); факторов семейства Bcl-2 (Bcl-XL, A1/Bfl-1); циклина D1; IEX-IL; ингибиторов апоптоза клеток семейства IAP (ингибиторов апоптоза 1, 2-c-IAP-1, c-IAP-2), ингибитора апоптоза, связанного с Х-хромосомой (XIAP), сурвивина; NF-κB-индуцированных киназ (NIK); c-Myc; TNF-рецептор-ассоциированных факторов 1, 2 (TRAF1, TRAF2); циклооксигеназы II; супероксиддисмутазы, γGCS; MnSOD [14, 30, 71, 87, 116, 124]. FLIP предупреждает апоптоз, ингибируя активацию каспазы-8; Bcl-XL, A1/Bfl-1 предотващают развитие апоптоза по митохондриальному пути; c-IAP и XIAP непосредственно связывают и инактивируют каспазу-3, каспазу-7, каспазу-9 [67, 71, 87]. Сурвивин является бифункциональным протеином, который подавляет процесс апоптоза и деление клеток. Сурвивин снижает активность каспазы 9 и ингибирует SMAC, который в свою очередь подавляет IAP [105, 106]. NF-κB также индуцирует синтез протеина Gadd45β семейства Gadd45Я/Myd118. Протеин Gadd45β ассоциируется с киназой Janus N-терминальной киназой — JNKK (MKK7/JNKK2) — и подавляет ее каталитическую активность, ингибируя JNK-связанные механизмы апоптоза [78].

Учитывая, что апоптоз является одним из механизмов элиминации вирусных агентов, противоапоптотическая активность NF-κB играет негативную роль в саногенезе острых респираторных вирусных инфекций. Необходимо отметить, что в процессе эволюции у некоторых вирусов появились приспособительные способности, позволяющие им использовать противоапоптотические эффекты NF-κB. Генные структуры некоторых вирусов вызывают продукцию веществ, которые непосредственно активируют или мимикрируют деятельность NF-κB. В настоящее время из этих веществ известны: v-Rel птичьего ретровируса REV-T; v-FLIP человеческого герпесвируса 8 (HHV-8) [18, 71].

В определенных условиях (при воздействии ультрафиолетового света на клетки меланомы, ацетилсалициловой кислоты на раковые клетки толстого кишечника, аденовируса на гепатоциты, Helicobacter pylori на эпителий слизистой оболочки желудка) фактор транскрипции NF-κB активирует транскрипцию проапоптотических генов — Fas/CD95, p53, каспазы-1, TRAIL (TNF-related apoptosis-inducing ligand), DR4 и DR5 [4, 25, 59, 69, 83, 90, 116, 118].

Фактор транскрипции NF-κB принимает активное участие в регуляции механизмов эмбрионального морфогенеза легких и репарации пораженных тканей легкого во время инфекционного процесса [9]. Повышенная активность NF-κB в клетках мезенхимы эмбрионального легкого ингибирует рост эпителия, в то время как подавление активности NF-κB приводит к пролиферации эпителиоцитов респираторного тракта [136]. Индукция рецептора FGF (FGFR), одного из ключевых участников репарации тканей, сопровождается перемещением димера p65 (RelA)/p50 в ядро клетки и инициацией транскрипции генов-мишеней фактора транскрипции NF-κB [23, 91]. Установлено, что NF-κB увеличивает экспрессию VEGF и iNOS. Оксид азота, в свою очередь, играет важную роль в формировании коллагена, репарации тканей [137] и влияет на транскрипцию генов ММР-9 (желатиназы B, 92-κD коллагеназы IV типа) [11, 56]. Установлено, что в процессе реэпителизации пораженной слизистой оболочки респираторного тракта ММР-9 высоко экспрессирована только в мигрирующих клетках. Ингибиция синтеза ММР-9 тормозит миграцию клеток. ММР-9 регулирует дифференцировку эпителиоцитов [32].

Дисрегуляция фактора транскрипции NF-κB может привести к хроническим воспалительным и аутоиммунным заболеваниям [143].

Таким образом, возбуждение инфекционными или неинфекционными агентами эпителиоцитов, дендридных клеток, альвеолярных макрофагов, макрофагов и нейтрофилов респираторного тракта сопровождается активацией фактора транскрипции NF-κB. Протеины семейства NF-κB являются важнейшими факторами транскрипции. Они, регулируя уровень продукции протеинов, обладающих противоинфекционной активностью (дефенсинов, протеинов сурфактанта -SP-A, SP-D), медиаторов воспаления (острофазовых белков, цитокинов, хемокинов, молекул адгезии), противоапоптотических белков, костимулирующих молекул, продуктов HLA-системы и др., предопределяют уровень неспецифической защиты, активность и характер процесса воспаления, специфического иммунного ответа при заболеваниях органов дыхания. Дефицит трансактивности NF-κB приводит к непосредственному снижению функциональной активности натуральных киллеров, T- и B-лимфоцитов, обусловливая быструю генерализацию патофизиологического процесса, а гиперактивность NF-κB провоцирует развитие неуправляемого прогрессирующего воспаления.

Продолжение в номере 3(6) 2007